第十四章调血脂药

1、第十四章调血脂药第十四章 调血脂药学习目标1、掌握他汀类药物药理作用、作用特点、临床应用及不良反应2、理解贝特类药物的作用及机制、临床应用及药物相互作用3、了解胆汁酸结合树脂、烟酸类药物的作用、机制、调脂特点；其他抗动脉粥样硬化药物的作用及应用一、概述 动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是心脑血管病的主要病理基础。AS主要发生在大及中动脉，特别是冠状A、脑A和主A。此时，动脉壁硬化，内膜增厚，脂质沉着、纤维组织增生、可形成脂肪条纹及斑块、使管腔狭窄、阻塞甚至形成栓塞。 动脉弹性减弱易于破裂而造成出血,可能发展为急性心脑血管事件。防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管疾病的重要措施，

2、纠正病人脂代谢异常具有重要意义。 AS危险因素传统危险因素血脂代谢障碍高血压糖尿病肥胖非传统的危险因素高同型半胱氨酸血症雌激素减少慢性感染内分泌平衡失调（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能 1.胆固醇（Ch）：占大约体重的2%，主要在肝脏和肠粘膜合成，有近30步酶促反应，其中HMG-CoA还原酶为合成的限速酶。 胆固醇的生理功能：转变为胆汁酸，转变为7-脱氢胆固醇，继而可转变为维生素D3；转变为类固醇激素，构成细胞膜并维持其生理功能。（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能 2.甘油三酯（TG)：内源性TG可由肝脏和肠粘膜合成，其主要生理作用是在线粒体里被氧化分解，供给机体能量。TG还是机体储存能量的方式

3、，有助于脂溶性维生素A、D、E、K的吸收利用，TG还可以保持机体体温，对重要器官起支持和固定作用。（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能 3.磷脂（PHL）：为人体所有细胞膜和血液的重要组成物质，对保证生物膜良好的流动性和特殊通透性，维持神经组织正常兴奋性，乳化脂肪,促进脂肪吸收发挥重要作用。还是血浆脂蛋白的重要成分，对胆固醇和甘油三酯在血液中运输是必不可少的物质。 4.脂肪酸(FA)：可由体内合成和从食物中供给。按其是否含有双键结构分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸，因双键数目的不同还可分为单不饱和和多不饱和脂肪酸（多烯脂肪酸）。甘油三酯（triglyceride ,TG）胆固醇（cholesterol

4、 ,Ch）磷脂（phosphatide,PHL）游离脂肪酸(free fatty acid,FAA)特点：不溶于水 (二)血脂和脂蛋白成份及其生理功能载脂蛋白（apolipoprotein,Apo)+（溶于血浆，并能运输和代谢）胆固醇酯（ CE）游离胆固醇（FC）TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高低 脂蛋白 血浆主要脂蛋白特征 类型 电泳 比重 主要载脂蛋白 CM 原点 1.006 B-48, E, A-I VLDL 前- 1.006 B-100, E, C IDL 1.0061.02 B-100, C LDL 1.021.063 B-100 HDL 10631.21 A-,A- C,

5、 E脂蛋白的运输功能及其异同点 分类 生成部位 运输功能CM 肠壁 脂质/肠内外周组织、肝脏组织 VLDL 肝脏 内源性脂质/肝脏 肝外组织LDL 肝脏 内源性脂质/肝脏 肝外组织 HDL 肝脏、肠壁 胆固醇/外周组织 肝脏组织 （胆固醇逆转运）（三）脂蛋白代谢脂蛋白的正常代谢脂蛋白的代谢异常与心脑血管疾病 高脂蛋白血症 AS 心血管疾病 (冠心病) （2）脂蛋白代谢异常和心血管疾病 高脂血症血浆胆固醇水平增高，是冠心病发病的重要原因:正常人血总胆固醇 200mg/dl(5.2mmol/L)临界高胆固醇血症 200219mg/dl(5.25.69mmol/L)高胆固醇水平 220mg/dlmm

6、ol/L ) 低HDL水平: HDLC若35mg/dl(0.91mmol/L ) HDLC应40) （2）脂蛋白代谢异常和心血管疾病正常人血LDL-C 120mg/dl(3.12mmol/L)临界LDL-C 121139mg/dl(3.153.61mmol/L)增高LDL-C 140mg/dlmmol/L )正常人血TG 150mg/dl (1.70mmol /L ）血TG增高 150mg/dlmmol/L )分型血脂蛋白变化血脂变化TGTCCM aLDL bVLDL及LDL IDL VLDL CM及VLDL 高脂蛋白血症的分型二、调血脂药物的分类调血脂药抗氧化剂多烯脂肪酸类血管内皮保护药主要

7、降低总胆固醇和LDL的药物主要降低TG和VLDL的药物其他调血脂药物 他汀类 : 洛伐他汀(Lovastatin) 辛伐他汀(simvastatin) 普伐他汀(pravastatin) 氟伐他汀(fluvastatin) 阿伐他汀(atorvastatin) 第1节 主要降低TC和LDL的药物 1.HMG-CoA还原酶抑制剂 他汀类的体内过程 口服吸收迅速，除氟伐他汀生物利用度稍高外，多数药物首关消除作用明显。洛伐他汀和辛伐他汀均为前体药物，需在肝脏内将内酯打开才转化成活性物质。除普伐他汀外，大多数他汀类与血浆蛋白结合率较高。药物大多经肝脏肝药酶代谢转化，主要经胆汁从粪便排泄，少量经肾脏排泄

8、。 【治疗AS的机制】 他汀类调节血脂和非调脂机制 LDL、Ch 促进LDL受体的转录 肝cell表面LDL- R LDL向肝内转移他汀类 竞争性（）HMG-CoA还原酶Ch合成VLDL代谢加速 VLDL 肝内ApoB-100合成()VLDL合成 TG IDL LDL抑制血小板聚集和提高纤溶活性防止血栓形成稳定或缩小AS斑块减轻AS过程的炎性反应减轻或逆转增厚的血管壁改善血管内皮ApoB-100代谢加速HDL【临床应用】a、b高Ch血症、型糖尿病及肾病综合症所致高Ch血症型高脂蛋白血症有剂量依赖性【降脂作用特点】LDL-RLDLTC 强LDL VLDL TG TC LDLIDL TG TCHD

9、L （VLDL代谢） TC弱 【不良反应】 副作用很少，偶见胃肠道反应。 大剂量可出现皮肤潮红、头痛。 偶有无症状性转氨酶，约1%致肌酸磷酸激酶 （CPK）, 停药 23个月可恢复。 1%发生横纹肌溶解症 以辛伐他汀、西立伐他汀（拜斯亭）多见。 表现为肌痛、肌酸激酶(CPK,CPK升高是RL的标志) 严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。注意 定期血清和尿中肌红蛋白，有助于RL的早期诊断 肌痛应查CPK 与贝特类、烟酸、环孢素、红霉素等慎合用。 2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例，其他国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。 横纹

10、肌溶解症(rhahdomyolysis，RL)是指横纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，尿色异常(黑红或可乐色)，血清肌酸激酶(CK)显著增高，超过正常10倍以上，血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。拜斯亭事件 对他汀类药物的评价 许多大规模临床试验证实，他汀类药物能显著降低TC、LDL-C、TG水平，升高HDL-C，能显著降低冠心病病人的心脏病事件发生率和总死亡率，在冠心病一级、二级预防中发挥重要作用。大量的循证医学证据表明这类药物的安全性、有效性，目前辛伐他汀和阿托伐他汀的处方量最大，

11、相关的临床试验依据也最多。考来烯胺+胆汁酸胆汁酸重吸收肝内Ch转化 肝内Ch LDL-R活性LDL-Ch经受体 进入肝细胞 血浆 TC和 LDL Ch2. 胆汁酸结合树脂考来烯胺(cholestyramine，消胆胺） 考来替泊（ colestipol，降胆宁）【治疗AS的机制】（见图）Ac-CoAHMG-CoAMVAHMG-CoA还原酶胆固醇7羟化酶胆汁酸门静脉经胆道胆汁酸树脂类螯合剂活性分解胆汁酸结合树脂作用示意图【作用特点】LDL-R LDL(25%) TC(20%) 对VLDL 和TG影响小对HDL无影响，还能有所提高。【临床应用】 （1）主要治疗a型高脂蛋白血症，与他汀类药物合用，作

12、用显著增强。（2）考来烯胺与普罗布考合用：协同降低TC和LDL-C，还可互相减轻不良反应。（3）b型高脂蛋白血症者，应与贝特类药物联合应用。【不良反应】胃肠道反应 应用剂量较大，有特殊的臭味和一定的刺激性，少数患者可出现胃肠道反应如恶心、腹胀、消化不良、便秘等（一般2w内可消失）。大剂量可致脂肪痢（影响脂肪吸收所致），减少脂溶性维生素、铁、镁、锌及叶酸的吸收。药物相互作用：易影响多种药物尤其是弱酸性药物吸收。第2节 主要降低三酰甘油和极低密度脂蛋白的药物 【药物品种】 氯贝丁酯（clofibrate，安妥明）易出现肝胆系统并发症，且不降低冠心病死亡率，少用。 新型的贝特类： 非诺贝特（feno

13、fibrate，立平脂） 苯扎贝特（bezafibrate，必降脂，必苯扎贝特脂） 吉非贝齐（gemfibrozil，诺衡、吉非罗齐） 环丙贝特（ciprofibrate，环丙降脂酸）1. 贝特类（苯氧芳酸类）（1）抑制Ac-CoA羧化酶FAA从脂肪组织进入肝合成 TG、VLDL（2）增强LPL活性加速CM、VLDL的分解，增加HDL的合成，促进Ch逆转运和粪便Ch的排泄。（3）促进LDL颗粒的清除【机制】调脂机制和非调脂机制（一）调脂机制（二）非调脂机制降低某些凝血因子的活性 减少纤溶酶原激活物抑制 剂的产生。降低血小板的反应性和聚 集性 【作用特点】VLDL分解合成 VLDL TG 、 T

14、CVLDLIDL LDLLDL-R表达 LDL TCHDL TC血栓溶解治疗AS【临床应用】 b、型和混合型高脂蛋白血症， 尤其是VLDLTG，同时HDL的脂蛋白异常。 苯扎贝特：能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高TG者。吉非贝齐：主要用于型高脂蛋白血症非诺贝特：为血清高TG血症的首选药，可降低血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血症的患者。 环丙贝特：b、IV型和混合型高脂蛋白血症 【不良反应】 胃肠道反应（5%）：最常见，但患者可以耐受。 乏力、头痛、失眠、皮疹、视物模糊等。 偶有肌痛、尿素氮、转氨酶，停药可恢复。 氯贝丁酯不良反应多且严重，如胆襄炎、胆石症、 心律失常、增加胃肠肿瘤的发生率。注意：肝

15、肾功能障碍、妊娠、哺乳妇女、儿童禁用。 避免与他汀类合用（增加横纹溶解症的发生率）避免与口服抗凝药合用（增强抗凝活性出血倾向） 【机制】减少游离脂肪酸向肝内转移，降低VLDL的产生和 分泌，进而降低血浆内IDL、LDL水平。激活LPL,增加VLDL的清除率，引起TG引起HDL分解减少HDL抑制TXA2和增加PGI2的生成,抑制血小板的聚集 并扩张血管。2、烟酸（ nicotinic acid，VitB3）食物脂肪小肠脂肪CM合成脂肪 脂肪细胞合成、储存、动员脂肪心、肌、肾VLDLCM烟酸（）脂肪酶FAAIDLLDL 肝糖脂肪VLDL产生和分泌 烟酸作用机制VLDLTG、Ch IDL TG、Ch

16、 LDL Ch慢而弱【临床应用】 广谱调血脂药，对、型高脂血症均有效。与他汀类、贝特类或胆汁酸结合树脂合用作用更好。 HDL Ch【降脂特点】 【不良反应】治疗量有明显副作用 血管扩张 (PGI2)胃肠反应甚至胃溃疡。肝功能障碍、血尿酸升高、葡萄糖耐受，不宜在糖尿病患者中使用烟酸。皮肤潮红和瘙痒 低血压（与降压药合用症状加重） 烟酸+阿司匹林缓解烟酸所致血管扩张延长烟酸t 防止烟酸所致高尿酸血症 阿昔莫司（acipimox，氧甲吡嗪) 为烟酸衍生物，能强而持久地抑制脂肪组织的分解，减少游离脂肪酸自脂肪组织释放，抑制VLDL及LDL的合成，明显降低TG在血浆中的浓度。可改善糖尿病病人空腹血糖和糖

17、耐量，且不引起血尿酸水平的升高。适用于型高脂蛋白血症，及伴有2型糖尿病的高脂血症病人。不良反应较少较轻。 第3节 其他调血脂药 (一)抗氧化剂血管平滑肌C增殖迁移 促进内皮cell释放PL衍化生长因子（PDGF）OFR 损伤血管内皮 氧化LDL产生ox-LDL AS 促进MC向 内皮粘附移向内皮下（形成 M）泡沫细胞 PL聚集和血栓形成LP（a） VLDL HDL氧化 普罗布考（probucol,丙丁酚） 【治疗AS的机制】 1抗氧化： 抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止OX-LDL形成。 2调血脂： TC10%20%，LDL-C 10% 15% HDL及apoAI，不影响TG、VLDL 3. 抗AS

18、病变: 阻止AS发展和促消退,缩小或消 除黄色瘤。 【临床应用】可用于各型高Ch血症，但主要用于型特别是a型高脂蛋白血症的治疗。继发于肾病综合征或糖尿病的型高脂蛋白血症。因HDL下降，只作为第二线或第三线治疗药在杂合子高Ch血症中，普罗布考是唯一降Ch和使 黄色瘤消退的降血脂药。【不良反应 】少而轻胃肠反应偶有肝功能异常、高尿酸血症、高血糖、PL减少、 肌痛、感觉异常可能导致QT间期延长，近期有心肌损害者禁用。注意事项:因可降低HDL，长期治疗过程中应密切观察HDL的 变化。经治疗3个月后仍无Ch降低者，应停药。为了避免心脏毒性，治疗前后应仔细检查ECG，若 有QT间期延长应慎用。 （二）多烯脂肪酸类主要包括二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸（DHA），主要含于海洋生物藻类、鱼及贝壳类中。 常用制剂有含n-3型PUFAs的浓缩鱼油多烯康胶丸、脉乐康、鱼油烯康等。适用于高TG血症，对心肌梗死的患者的预后有改善作用。亦可用于糖尿病并发高脂蛋白血症等。 （三）