第十三章-抗癫痫药和抗惊厥药

1、第十三章-抗癫痫药和抗惊厥药第一节 抗癫痫药概述癫痫是由多种原因引起的脑神经元异常高频放电并向周围扩散而出现的大脑功能失调综合征。其具有突发、短暂、反复发作的特点。由于异常放电神经元所在部位（病灶）和扩散范围不同，临床就表现为不同的运动、感觉、意识和植物神经功能紊乱的症状。由此可将癫痫分为以下几型：1强直-阵挛性发作（大发作） 病人突然意识丧失，跌倒在地，全身抽搐。持续数分钟/次。一次癫痫发作持续30min以上或大发作频繁，间歇期短，患者持续昏迷，则称为癫痫持续状态。2失神性发作（小发作） 突然神志丧失，动作中断，但不跌倒在地，也无抽搐。持续530秒钟/次。3复杂部分性发作（精神运动性发作）

2、主要表现为阵发性精神失常，伴有无意识的动作。数分数日/次。4单纯部分性发作（局部性发作） 表现为一侧面部或肢体感觉异常或肌肉抽搐。5肌阵挛性发作 突然、短暂、快速的肌肉收缩，可遍及全身，也可局限于面部、躯干或四肢。对癫痫患者的主要治疗方法是长期服用抗癫痫药物以控制症状；若治疗得当，可使60%患者的发作完全控制，25%患者可得到明显改善。目前认为多数癫痫患者脑部存在局部病灶，其中大量N元突然同时去极化，产生高频率、同步化、爆发式的放电，扩散至病灶周围正常脑组织，使其广泛兴奋，导致脑功能突然短暂失常，因而出现癫痫发作。 正常脑细胞异常高频放电病灶正常脑细胞异常高频放电病灶药物制止或减轻癫痫发作的方

3、式有两种：一是作用于病灶N元，减少其过度放电；二是作用于病灶周围正常脑组织，防止异常放电的扩散。上述效应的基础可能与增强脑内GABA介导的抑制作用有关；也可能与干扰Na+、Ca2+、K+等通道有关，如苯妥英钠。目前常用的抗癫痫药，大多数是通过后一种方式而发挥作用的。常用抗癫痫药一、苯妥英钠（phenytoin sodium，大仑丁）药动学吸收 慢且不规则，不同制剂的生物利用度显著不同，且有明显的个体差异。分布 脂溶性高，易透过血脑屏障，脑中浓度高。可在脂肪、肌肉、肝等组织中储存，血浆蛋白结合率90%。代谢 主要经肝药酶羟化代谢。常用剂量时个体差异较大，应进行血药浓度监测。由于本药呈强碱性（pH

4、为），刺激性大，故不宜肌内注射。癫痫持续状态时可作静脉注射。作用和用途 1抗癫痫 强而慢，除失神性发作（小发作）外，对其他类型均有效强直-阵挛性发作为首选药。复杂部分性发作及单纯部分性发作有效，失神性发作无效（由于兴奋小脑，可诱发）作用机制：作用机制:苯妥英钠可降低细胞膜对Na+、Ca2+的通透性，抑制Na+、Ca2+内流，从而稳定膜电位，阻止癫痫病灶异常放电的扩散而达到治疗。这种作用除与其抗癫痫作用有关外，也是其治疗三叉神经痛等中枢疼痛综合征和抗心律失常的药理作用基础。产生膜稳定作用的机制可以概括为以下三点：1）阻滞电压依赖性钠通道 使钠依赖性动作电位不能形成。这也是本品抗惊厥的主要机制。2

5、）阻滞电压依赖性钙通道 治疗浓度的苯妥英钠能选择性阻断L（longlasting）型和N（neuronal）型Ca2+通道，但对哺乳动物丘脑神经元的T（transient）型Ca2+通道无阻断作用，这可能是其治疗失神性发作无效的原因。3）对钙调素激酶系统的影响 Ca2+的第二信使作用是通过Ca2+-受体蛋白-钙调素及其耦联的激酶系统介导的。本品通过抑制钙调素激酶的活性，影响突触传递功能；通过抑制突触前膜的磷酸化过程，使Ca2+依赖性释放过程减弱，减少谷氨酸等兴奋性神经递质的释放；抑制突触后膜的磷酸化，可减弱递质与受体结合后引起的去极化反应，加上对Ca2+通道的阻断作用，共同产生稳定细胞膜作用。

6、高浓度还能抑制神经末梢对GABA的摄取，诱导GABAA受体增生，因此间接增强GABA的作用，使Cl-内流而致超极化，抑制高频放电。2治疗中枢疼痛综合征（抗外周神经痛） 使疼痛减轻、发作次数减少甚至消失。（机理：膜稳定作用）3抗心律失常 室性，特别是强心苷中毒所致室性心律失常（首选）。不良反应 1胃肠反应 食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等，饭后服可减轻（强碱性（），局部刺激大）2牙龈增生 多见于青少年和儿童，发生率20%。注意口腔卫生，经常按摩牙龈可以减轻 3神经系统反应 急性中毒主要影响小脑-前庭功能：血药浓度20g/ml时可出现眩晕、共济失调、眼球震颤、复视等。50g/ml以上出现严重昏睡甚至昏

7、迷4造血系统 长期服用可致叶酸吸收及代谢障碍，发生巨幼红细胞性贫血 甲酰四氢叶酸治疗5过敏反应 2%5% 皮疹、药热、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血，偶见肝坏死。长期用药时，应定期作血常规及肝功能检查，发现异常，即应停药6其他诱导肝药酶，加速VD代谢 低血钙 偶见女性多毛，男性乳房增大致畸（如腭裂）久用骤停可致癫痫发作加剧，甚至诱发癫痫持续状态.过快房室传导阻滞、BP、心肌抑制 . 久用二、其他抗癫痫药苯巴比妥（phenobital，鲁米那）药理作用抗癫痫 抑制病灶的异常高频放电并阻止病灶异常放电向周围组织的扩散。 作用于GABAA受体，增加GABA介导的Cl-内流，导致膜超极化，降低

8、膜的兴奋性，增强GABA功能；阻断突触前膜Ca2+的摄取，减少Ca2+依赖性的神经递质（NA，ACh和谷氨酸等）的释放；此外在较高浓度时也阻断Na+和Ca2+（L和N）通道。具起效快、疗效好、毒性小、价廉等优点临床应用强直-阵挛性发作及癫痫持续状态 效佳复杂部分性发作也有效失神性发作无效因其中枢抑制作用明显，均不作为首选药，在控制癫痫持续状态时，临床更倾向于用戊巴比妥钠静脉注射。扑米酮（primidone，扑痫酮，去氧苯比妥）化学结构和苯巴比妥相似。其活性代谢产物为苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。与苯妥英钠和卡马西平合用有协同作用，与苯巴比妥合用无意义。本品与苯巴比妥相比无特殊优点，且价格较贵，只用

9、于其他药物不能控制的患者。对单纯部分性发作和强直-阵挛性发作的疗效优于苯巴比妥；但对复杂部分性发作的疗效不及卡马西平和苯妥英钠。乙琥胺（ethisuximide） 口服吸收迅速。仅对失神性发作（小发作）有效，其疗效虽稍逊于氯硝西泮，但副作用及耐受性的产生较少，故为防治失神性发作的首选药。 作用与选择性阻断丘脑神经元T型Ca2+通道有关。常见副作用为胃肠反应（食欲不振、恶心、呕吐等），其次为中枢神经系统症状（嗜睡、眩晕等），偶见嗜酸性粒细胞减少和粒细胞缺乏症。苯二氮卓类地西泮 癫痫持续状态首选（iv）。静脉注射见效快，安全性较大。但偶可引起呼吸抑制，宜缓慢注射（1mg/min）。硝西泮 主要用于

10、失神性发作，特别是肌阵挛性发作及婴儿痉挛有较好疗效。氯硝西泮 各型癫痫都有效，尤以对失神性发作、肌阵挛性发作、幼儿痉挛尤佳。氯硝西泮丙戊酸钠 诱发失神发作持续状态氯巴占（氧异西泮） 可用于治疗对其他抗癫痫药无效的各种癫痫发作，尤其对失神性发作和肌阵挛性发作疗效突出。不良反应少。丙戊酸钠（sodium valproate） 药理作用广谱抗癫痫抑制Na+通道，减弱T型Ca2+电流增加GABA含量 增强脑内谷氨酸脱羧酶活性，抑制GABA转氨酶，从而使GABA合成增加，降解减少，并能提高突触后膜对GABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制作用，阻止异常放电的扩散。临床应用各种类型癫痫失神性发作

11、 优于乙琥胺，但肝毒性，仍首选乙琥胺。强直-阵挛性发作（大发作） 不及苯妥英钠和苯巴比妥强直-阵挛性发作+失神性发作 首选药复杂部分性发作（精神运动性发作） 疗效近似卡马西平难治性癫痫 也有一定疗效。不良反应 轻微而短暂治疗早期多见恶心、呕吐、嗜睡、震颤和脱发等，严重毒性为肝脏损害，用药期间定期检查肝功能。卡马西平 （carbamazepine，酰胺咪嗪）作用及应用1抗癫痫 安全、有效、广谱 阻滞神经细胞膜钠通道和钙通道，Na+、Ca2+内流，稳定细胞膜，抑制病灶高频放电并阻止放电的扩散复杂部分性发作首选，强直-阵挛性发作和单纯部分性发作也有效（首选药物之一）。2抗外周神经痛 对三叉神经痛和舌

12、咽神经痛疗效优于苯妥英钠3抗躁狂、抑郁 可用于治疗锂盐无效者，或与锂盐合用治疗躁狂症。不良反应1用药早期可出现头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等。也可有皮疹和心血管反应。一般不需停药，一周左右逐渐消退。2少见而严重的不良反应：骨髓抑制（再障、粒细胞减少、血小板减少），肝损害。奥卡西平（oxcarbazepine）2000年获FDA批准。其作用与阻断电压依赖性Na+通道有关，稳定细胞膜抑制放电，降低突触传递的兴奋性，还可使K+内流增加，疗效与卡马西平类似，不良反应较少。氟桂利嗪（flunarizine）为双氟化哌叮衍生物，是强效钙拮抗药，近年来发现它具有较强的抗惊厥作用，对多种动物癫痫模型均有不

13、同程度的治疗作用。临床适用于各型癫痫，尤其对单纯部分性发作、强直-阵挛性发作效果好。本品的抗惊厥作用机制除与阻断T型和L型Ca2+通道有关外，还能选择性阻断电压依赖性Na+通道。本药是一种安全有效的抗癫痫药，常见不良反应为困倦和体重增加。抗痫灵（antiepilepsirin）为桂皮酰胺类，是我国合成的抗癫痫药，治疗癫痫已有近20年历史。本品为广谱抗癫痫药，对各型癫痫均有不同程度的疗效，对强直-阵挛性发作效果明显。其作用机制可能与升高脑内5-HT含量有关。长期服用未见肝、肾和造血系统毒性作用。拉莫三嗪（lamotrigine）本品口服吸收完全，生物利用度为100%。达血药浓度高峰，肝代谢，肾排

14、泄，t1/2约24h。该药可阻断电压-使用-依赖性Na+通道，并减少谷氨酸的释放，从而阻止病灶异常放电。主要用于癫痫单纯部分性、复杂部分性及失神性发作。常见不良反应为恶心、头痛、视物模糊、眩晕和共济失调等。卡马西平、苯妥英钠和扑米酮可加速拉莫三嗪的消除。丙戊酸钠可减慢本品代谢。托吡酯（topiramate）为磺酸基取代的单糖衍生物，是1995年上市的新型广谱抗癫痫药。本品可抑制电压依赖性Na+通道；提高GABA激活GABAA受体的频率，增加GABA诱导的Cl-内流；通过兴奋性氨基酸的AMPA亚型受体抑制谷氨酸介导的兴奋作用。主要用于单纯部分性发作和强直-阵挛性发作，尤其可作为辅助药物治疗难治性

15、癫痫。口服易吸收，主要原形由肾排出。常见的不良反应为中枢神经系统症状，动物实验有致畸报道，孕妇慎用。抗癫痫药的临床用药原则1根据癫痫类型选药 1）强直-阵挛性发作（大发作）首选苯妥英钠或卡马西平2）失神性发作（小发作）首选乙琥胺3）单纯部分性发作（局部性发作）首选卡马西平4）复杂部分性发作（精神运动性发作）首选卡马西平或苯妥英钠5）肌阵挛发作首选丙戊酸钠6）癫痫持续状态首选地西泮.7）婴儿痉挛氯硝西泮8）混合型联合用药2用量因人而异 从小量开始，直至能控制发作而不出现严重不良反应为度3治疗过程中，一般切勿突然停药或随意换药，必须换用他药时，应在原药的基础上加用新药，待发挥疗效后，渐撤原药。4坚

16、持长期用药 一般应持续至完全无发作达34年之久，然后逐渐减量停药（强直-阵挛性发作减药过程至少1年，失神性发作6个月）5用药期间应注意药物的毒副反应并定期进行必要的检查表9-2 抗癫痫药总结表 药 物作 用 用 途主要不良反应苯妥英钠阻滞Na+通道和Ca2+通道，增强GABA抑制效应。除失神发作外的各型癫痫，尤适用于大发作和部分性发作。外周N痛。心律失常。胃肠道反应，牙龈增生，粒细胞缺乏，再障，致畸。卡马西平与苯妥英钠相似。同上。对外周N痛的疗效优于苯妥英钠。头昏共济失调，剥脱性皮炎，再障，多动。苯巴比妥与苯妥英钠相似。除失神发作以外的所有各型癫痫。中枢抑制，眩晕，共济失调，造血障碍。扑米酮乙

17、琥胺机制未明小发作常用药。对其他类型发作无效。眩晕,嗜睡,胃肠道反应,粒细胞缺乏,再障。丙戊酸钠阻滞Na+通道，抑制GABA代谢酶各型癫痫胃肠道反应，肝脏损害，共济失调，致畸。苯二氮卓类地西泮增强GABA抑制作用，使神经元超极化癫痫持续状态首选药。静脉注射偶可致呼吸抑制。硝西泮肌阵挛性癫痫，不典型小发作，婴儿痉挛。嗜睡，头昏，共济失调。氯硝西泮氯巴占各型癫痫，尤其用于不典型小发作，失神小发作，肌阵挛发作。啫睡，共济失调，白细胞减少，行为障碍。 艹第二节 抗惊厥药惊厥是由高热、子痫、破伤风、癫痫大发作和中枢兴奋药中毒引起的中枢神经系统过度兴奋，全身骨骼肌不自主地强烈收缩综合征。常用抗惊厥药有巴比

18、妥类、苯二氮 类和水合氯醛等药物；硫酸镁注射给药也有抗惊厥作用。 艹 卓 硫酸镁（magnesium sulfate）镁是细胞内重要的阳离子，在神经冲动的传递和神经肌肉应激性的维持方面基本上是一抑制性离子。血浆中Mg2+低于正常值（）时，出现神经及肌肉组织的兴奋性升高，而Mg2+浓度升高时，可致中枢抑制和肌肉松弛。 Mg2+的这种作用可被Ca2+所对抗。作用、用途 导泻 用于排除肠内毒物及驱虫导泻 利胆 用于慢性胆囊炎，胆石症等 抗惊厥 Mg2+ 中枢（-） 阻断N-M 传导（Ca2+- Mg2+拮抗）注射 用于各种惊厥，尤其是子痫 中枢（-） Mg2+ 降压 心（-） 快、强、短、可靠 血管直接扩张 安全范围小 用于高血压危症、妊娠中毒症局部外用 50%高渗溶液湿敷 消炎消肿 口服中毒与解救静注过量过快 中枢（-） BP剧、肢体 N-M阻断 瘫痪、各种反射 心（-） 消失、呼吸（-） 人工呼吸 并缓慢静注钙剂（氯化钙或葡萄糖酸钙）腱反射消失是呼吸抑制的先兆，连续注射过程中应经常检查腱反射。 教学病例110岁男童，因癫痫大发作服用苯巴比妥治疗一年。为提高疗效，3天前停用苯巴比妥，而改用苯妥英钠日，结果出现癫痫发作加重。产生此现象的原因可能是什么？2患儿，女，3岁