抗菌药物临床应用的相关问题分析

1、抗菌药物临床应用的相关问题分析社区获得性肺炎的治疗一、社区获得性肺炎的病原学特征我国CAP致病原的构成情况：北京地区成人CAP致病原多中心抽样调查，103例中细菌占27.2%（肺链11.7%，流感8.7%），非典型病原体26.2%（主要为肺炎支原体22.3%） 细菌与非典型致病原的混合感染在CAP中占相当大比例，与单纯任何病原感染相比，治疗难度更大，CAP患者中34%38.4%存在一种以上的病原体。 流行病学资料表明：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所引起的呼吸道感染已成为社区获得性细菌性呼吸道感染的病原学特征。二、关于经验治疗 经验治疗是临床上应用得最多、最普遍、也是问题最多的一种方法。

2、社区获得性呼吸道感染主要为经验治疗。概念： 经验治疗不是仅凭个人以往的经验使用药物，而是需要建立在流行病学资料和依据循证医学原则，加上详细的搜集临床资料和周密的病情分析判断的基础上，是相对于针对致病微生物和根据药敏结果选用抗菌药物的治疗而言的。在北京、上海2个调查中均有超过50%的CAP病例既未检出致病细菌，也无肺炎支原体、衣原体或者肺军团菌等非典型致病原的感染的证据。国外也有类似报道，尽管通过各种努力，相当部分的CAP病例最终也可能无法获得病原学资料。因此，经验性治疗在CAP中占有非常重要的地位，其中临床医生把本地区CAP致病原的流行特征并与患者的具体情况结合起来是经验性治疗的成功的关键。1

3、、判断可能的病原菌，依据有：（1）病史（2）感染部位（3）实验室检查2、参考用药史，从而评估可能的耐药情况；3、采用的抗生素应覆盖所有可能的病原体，G+菌感染应包括对MRSA有效的抗生素，G-菌感染，应包括对ESBLs和AmpC酶有效的抗生素；4、剂量要足够，用药间隔应合理；5、一旦获得细菌学诊断后即改用针对性更强的抗生素。大环内酯类抗生素在CAP经验治疗中的应用价值CAP中非典型致病原感染有逐年增多趋势，某些重症或老年CAP患者，联合使用大环内酯类和 -内酰胺类抗生素可同时覆盖细菌与非典型致病原，有利于迅速控制感染。关于呼吸喹诺酮上世纪90年代上市10余种药物中有若干品种抗肺炎链球菌和厌氧菌

4、活性显著提高，并基本上保留了环丙沙星等第III代喹诺酮类的抗G杆菌活性，而且对呼吸道非典型病原体亦具良好活性，因而被称为呼吸喹诺酮类。其主要药物有司帕沙星（Sparfloxacin）、格帕沙星（grepafloxacin）、加替沙星（gafifloxacin）、莫西沙星（moxifloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）,多数文献将左氧氟沙星（levofloxacin）亦包括在内。但是司帕沙星因光毒性及与茶碱的药物相互作用相当突出、格帕沙星心脏不良反应（QT间期延长和心律紊乱）发生率高而被限制应用指征或撤回批文，吉美沙星完成II、III期临床试验，仍有待批准。因此呼吸喹诺酮目前主

5、要指加替沙星和莫西沙星和左氧氟沙星。 新喹诺酮类药应用在疗效理论上可达到 内酰胺类抗生素与大环内酯类抗生素联合应用的效果，但是患者依从性更好。三、关于口服II、III代头孢菌素口服II代和III代头孢菌素的PK/PD 1、口服二代头孢 以上三种二代头孢菌素对常见的社区获得性呼吸道感染的常见病原菌均具有较好的抗菌活性.头孢克罗与头孢丙烯相比两者均具有较高的生物利用度，大于90%；头孢克罗对社区获得性呼吸道感染常见革兰阴性致病菌流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌具有很强的活性；头孢丙烯对社区呼吸道感染常见革兰阳性致病菌如肺炎链球菌、化脓性链球菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌的抗菌活性显著强于头孢克罗； 2口

6、服三代头孢不同品种三代头孢菌素的抗菌谱肺炎链球菌金葡菌流血嗜血杆菌卡他莫拉菌肠杆菌厌氧菌PSSPPISPPRSP头孢克肟+/+头孢布烯+/+头孢泊肟酯+头孢地尼+/头孢他美酯+头孢特仑酯+头孢妥仑匹酯+124222016321头孢克洛10232373 500mg,BID40.50.060.5头孢克肟032214820.06118头孢布烯241360.5950.015830.03头孢妥仑酯500.25500.25440.5650.12头孢地尼TMIC(%)MIC90(mg/L)TMIC(%)MIC90(mg/L)TMIC(%)MIC90(mg/L)TMIC(%)MIC90(mg/L)S. aur

7、eusM. catarrhalisH. influenzaeS. pneumoniae抗生素头孢丙烯0.2582463346 口服头孢菌素对常见病原菌TMIC的比较 四、关于耐药肺炎球菌的用药选择PSSP：青霉素、氨苄青霉素。PISP：仍可用青霉素、氨苄青霉素加大剂量或用头孢噻肟、头孢曲松。PRSP：头孢噻肟、头孢曲松、呼吸喹诺酮（莫西沙星、左氧沙星）、万古霉素。医院获得性肺炎的治疗一、概念医院内获得性肺炎（Hospital-acquired Pneumonia, HAP）或：医院内肺炎(nosocomical pneumonia, NP) 指病人入院时不存在、也不处于感染潜伏期，于入院 48

8、 小时后在医院内发生的肺炎。故诊断HAP要排除在潜伏期的其它肺部感染性疾病。二、院内获得性肺炎患者分类按初始抗菌药物经验治疗分类：早发肺炎（入院MIC)大于 MIC : 杀菌率接近恒定，与药物浓度无关达到MIC值后开始呈杀菌作用低于 MIC : 药物浓度低于MIC时细菌重新开始生长抗生素浓度时间MICT MIC = 血药浓度超过MIC值时间，以给药间隔时间的百分比表达T MIC 血清 PK/PD 与MIC (敏感性)的相关性药物 A MIC为 2 g/ml ，TMIC为给药间隔时间的50%药物 B MIC为 2 g/ml ， TMIC为给药间隔时间的30%T MIC时间抗生素浓度 (g/ml)

9、2药物 A药物 BAB4680青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类单环类大环内酯类 假如血药浓度超过MIC的时间维持了4小时，按给药方案两次给药间隔时间应为8小时，那么，该抗菌药对某一病原菌的TMIC为4/8*100%=50% .研究表明-内酰胺类抗生素血清中高于MIC浓度持续时间超过5060% 用药间隔时间才能获得最佳疗效。如果一种抗菌药对某种细菌的TMIC值达到了4050%，可以认为其临床疗效是满意的；如果达到6070% ，则认为其疗效是很满意的。抗菌药物防突变浓度 抗菌药物的防突变浓度和突变选择窗防突变浓度（mutant prevention concentration MPC）是指防止耐药突变

10、菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度；突变选择窗（mutant selection window MSW）最低抑菌浓度与防突变浓度之间的浓度范围即为突变选择窗； 抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变，。MPC的理论依据细菌产生耐药必须满足两个条件：（1）耐药突变株的产生（2）在菌群中得到选择性优势增菌 自发的遗传变异发生在应用抗菌药物治疗之前，其发生频率很低，如果没有得到选择性增菌很容易被宿主的防御系统清除

11、。 目前的治疗策略，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长群而富集扩增；如果抗菌药物达到较高的临界浓度MPC时，病原菌生长必须同时发生两次或更多次耐药突变，而同时发生两次或以上的耐药突变的频率极低，耐药突变株 出现的可能性极小。 MPC正是基于这一思想，提高药物浓度，抑制第一步耐药突变株生长，使细菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，从而解决耐药问题。传统理论：在抗菌药物浓度低于MIC 时,耐药突变菌株易被诱导产生,从而导致细菌耐药;MSW理论：只有药物浓度高于MIC 并低于MPC时,才导致耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药。这种区别是非常重要的,因为传统的超过MIC 的药物推荐治

12、疗剂量,很可能使药物浓度落在MSW 内,从而导致耐药突变菌株的选择性富集。低于MIC 的治疗浓度不会导致耐药突变菌株的选择性富集,因它可使整个病原菌群增强,同时相对地增加了耐药突变菌株数量,而这些耐药突变菌株在以后的抗菌药物治疗中将被选择性富集扩增。MSW理论与传统的药效理论 MPC和MSW概念提供了一个限制耐药突变菌株选择性扩张的方法。它着眼于“限制耐药突变菌株富集扩增“，阻断第一步耐药突变。通过选择更理想的药物（低MPC、窄MSW）、调整剂量方案、联合用药以关闭或尽量缩小MSW，从而减少耐药突变株富集扩增的机率，减少耐药。 基于MSW的治疗策略缩小MSW缩短血浆(或组织、器官) 药物浓度在

13、MSW中的时间。减少MPC 和MIC 的差距抗菌药物对细菌具有两个细胞内作用靶位时药物联合应用关闭MSW 当两种不同作用机制抗菌药物联合应用并同时处于各自的MIC之上时，细菌需要同时发生两种耐药突变才能生长。因此不同作用机制的药物联合应用提供了一种关闭MSW的途径，即使这些药物各自都有非常高的MPC 。 CIP=ciprofloxacin; LEV=levofloxacin; MOX=moxafloxacin; GAT=gatifloxacin; Adapted from Kelly et al. ICAAC 1998; abstract F-87. Turrnidge. Drugs 1999

14、;38(supp 2):29.新氟喹诺酮类药物与MPC和MSW 譬如：莫西沙星优良的药代动力学特点可使MSW明显缩小，减少耐药突变株的产生：（1）有较强的杀灭突变菌株的活性，具有较低的MPC；（2）对于某些致病菌如大肠埃希氏菌可提高对野生敏感菌的MIC，缩小选择窗；（3）同时对拓扑异构酶II、IV 产生抑制 作用，所以其耐药性的发展缓慢。 常见侵袭性真菌感染 的抗菌治疗临床处理程序与策略IPFI的诊断宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。诊断IPFI的三个级别 临床诊断IPFI确诊IPFI拟诊IPFI确诊IPFI

15、至少符合1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及下列1项微生物学或组织病理学依据宿主因素外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数0.5109/L,且持续 10 d；体温38或36，并伴有以下情况之一：之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）；之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；有侵袭性真菌感染病史；患有艾滋病；存在移植物抗宿主病的症状和体征；持续应用类固醇激素3周以上；有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。确诊IPFI的微生物学或组织病理学依据霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球

16、形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。酵母菌:肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。肺孢子菌:肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。临床诊断IPFI至少符合1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征1项微生物学检查依据拟诊IPFI至少符合1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征诊断IPFI的三个级别 宿主因素 临床特征 微

17、生物学 组织病理学 确诊 临床诊断 拟诊 注：原发性者可无宿主因素，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）IPFI的临床处理程序原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见图1。 IPFI的临床处理程序临床和胸部影像学征象 疑似IPFI 高危险因素 低（或无）危险因素 急性、重症 亚急性或慢

18、性、轻中症 抗原、 DNA 检测 按拟诊治疗或 有创性诊断技术 按临床诊断治 疗效评价 组织学+微生物学诊断 有效 无效 按确诊治疗 继续治疗 调整治疗 图1 IPFI临床处理程序临床诊断治疗拟诊治疗靶向预防一般预防确诊治疗IPFI防治策略一般预防有宿主因素特别是HSCT者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节无发病时应注意保护环境一旦有IPFI发病时应加强监测，评价和改进保护性环境，消毒污染物包括房间墙壁，清除感染源。除非出现医院感染暴发流行病例，不主张使用抗真菌药物预防。 靶向预防当艾滋病患者外周血CD4200/l后3个月。当外周血CD470mm Hg）：SMZ-TMP 2片，每8h 口服1次，连用21d；或氨苯砜100mg每天一次顿服 + TMP 15 mg/kg 分3次口服，连用21d。另选方案为：克林霉素300450mg、每6h 口服1次伯氨喹（含基质）15mg/d口服，连用21d。 病例举例 男性，75岁 因发现昏迷20分钟，被家人送来医院；有高血压病史30余年；COPD、糖尿病、肺结核病史20余