幽门螺杆菌感染研究进展

1、幽门(yumn)螺杆菌(HP) 的发现及临床意义山西医科大学第一(dy)医院消化科共一百零三页95届（19012005）诺贝尔奖中仅有的三项与消化系统(xiohu xtng)密切相关的奖1904俄国科学家巴浦洛夫(lu f)因消化生理学研究1988美国科学家James W.Black因发现了H2受体2005澳大利亚学者因发现幽门螺杆菌获奖共一百零三页2005年诺贝尔奖得主(d zh)Barry J.Marshall and Robin Warren共一百零三页 HP的发现(fxin)1893年Bizzozero首次在狗胃内发现螺旋状微生物。1906年Kreintz观察到胃癌病人胃内的螺旋状微生

2、物。1915年Rosenow发现消化性溃疡病人胃内的螺旋状微生物。1940年Freedburg经过(jnggu)研究发现胃内的螺旋状微生物主要寄生于良、恶性溃疡的边缘，因此认为它们是“非致病性机会菌”。共一百零三页1954年Palmer用HE染色胃活检标本未发现螺旋状微生物及1975年Steer等虽然在胃溃疡病人胃上皮表面或粘液底层发现细菌，但培养却生长出绿脓杆菌。当时的医学界普遍认为，健康的胃是无菌的，因为胃酸会将人吞入的细菌迅速杀灭。基于上述发现和一般性的研究，人们一直(yzh)否定这种微生物为致病菌。共一百零三页国内在上个世纪7080年代曾经广泛用痢特灵治疗胃病，取得较好疗效，部分(b

3、fen)研究认为与该药的非抗菌作用有关。至今仍然有人一直沿用此方法治疗慢性胃病。共一百零三页为什么我们没有更早的发现(fxin)幽门螺杆菌？1、真的会有微生物可以在pH如此低的环境中生长、繁殖吗？2、一个世纪(shj)之前发现的螺旋状微生物为什么长期不能分离出来？3、国内使用的类似“痢特灵”的抗生素是不是通过抑制或杀灭细菌而产生作用的？(呋喃唑酮 )共一百零三页1979年4月，澳大利亚珀斯皇家医院42岁的研究人员沃伦“意外地”发现一种“未鉴定的弯曲状杆菌”，用高倍显微镜观察，发现他们紧粘着胃上皮。接下来，沃伦又在其他活体标本中找到这种细菌。由于(yuy)这种细菌总是出现在慢性胃炎标本中，沃伦“

4、推断”这种细菌和慢性胃炎等疾病可能有密切关系。共一百零三页1981年，一位名叫巴里马歇尔的珀斯皇家医院消化科医生加入该研究，结果惊讶地发现，沃伦的推断(tudun)是正确的。共一百零三页由于这种细菌与空肠弯曲菌相似，用HE染色难以看清，而用WarthinStarry银染则易辨认。之后的研究他们采用空肠弯曲菌的分离技术，在微氧37条件下，在巧克力琼脂培养基上经34天的培养(piyng)，成功地分离出了这种细菌。共一百零三页1983年两位学者在著名杂志(zzh)“Lancet”上发表了“活动性慢性胃炎患者胃上皮存在未定名的弯曲菌”一文。1989年Goodwin等将该菌命名为一个新菌属，并且将该菌正

5、式命名为“Helicobacter pylori”，1991年国内名为“幽门螺杆菌”。目前，国内统一的英文缩写为“HP”共一百零三页HP的基本(jbn)生物学特征HP是一种弧形完全的专性微需氧G杆菌，菌体长2.54.0m，宽0.51.0 m，菌体一端可伸出26条鞭毛。借助鞭毛细菌可在粘稠液体中游动。在4的河水中10天后，仍能存活。HP含有(hn yu)活性很高的尿素酶。这是其致病性的重要成分，同时通过尿素酶分解尿素的原理，临床上可进行该菌感染的诊断。共一百零三页共一百零三页正常情况下，HP表现为螺杆状，具有(jyu)鞭毛及微绒毛，菌体借助它们可游动。球形HP是细菌在不适宜环境中或药物治疗后形成

6、的变异体，在幽门螺杆菌传播和根除治疗中具重要意义. 球形HP尿素酶的含量几乎没有变化，但其活性大约降低了40%而且球形HP还保存了大部分其他抗原，其中包括细胞表面凝集素、类肝素硫酸盐一结合蛋白，使得球形菌与螺旋状HP作用相似，可选择性黏附于胃型黏膜上皮表面，因而有致病性.共一百零三页HP的流行病学(li xn bn xu)特点【1】世界各地HP 的感染率有一定差异，经济条件较差者高于发达国家，但都较高，并随年龄增大而增长。中华医学会消化病学分会HP学组于2001至2004年完成了一项涉及全国19个省市的历时3年的“全国性大规模自然人群HP感染流行病学调查”，其研究结果显示：我国的HP感染率为4

7、0 一90 ，平均为59HP可在人与人之间传播，HP感染易发生于人群聚集的学校和家庭. 夫妻双方互相传染(chunrn)，且易传染(chunrn)给儿童。HP的感染与食品种类、民族及种族、性别、烟、酒、NASID等因素无关。共一百零三页共一百零三页共一百零三页HP在世界(shji)范围内的感染状况共一百零三页免疫型流行病学调查发现HP 的免疫型存在明显的家庭内聚集现象。HP感染与慢性活动性胃炎、十二指肠球部溃疡和低度恶性MALT淋巴瘤的关系已得到公认。HP与胃癌HP被认为是I类致癌因子。胃癌发生的部分主要位于胃窦、胃角、胃体小弯侧和贲门，与HP 所定植的部位相当一致。Watanabe等给蒙古沙

8、土鼠单纯接种(jizhng)HP已诱发出胃癌的病变。HP的流行病学(li xn bn xu)特点【2】共一百零三页Watanabe等于1998年用HP给蒙古沙土(sht)鼠灌胃。第26周出现急性活动性胃炎、溃疡和肠化生。第62周，37的动物出现伴高分化肠型化生的腺癌。共一百零三页H.pylori的传播途径仍未确定。多项研究进一步肯定了家庭内母亲向儿童传播的重要性提示个人(grn)卫生习惯对H.pylori的传播具有重要影响。已明确HP的流行情况与社会经济状况密切相关。H.pylori的传播(chunb)途径共一百零三页多数研究认为，在自然环境中，人是惟一传染源，人一人间传播是惟一传播途径，究竟

9、通过粪一口(yku)、口一口(yku)、胃一口(yku)传播，还是其他途径传播目前尚有争议。胃镜检查(jinch)引起的HP医源性传播是重要途径共一百零三页最近(zujn)研究发现，幽门螺杆菌(Helicobaeter Pylori，HP)感染几乎全完成于小儿期。以家庭成员间传播感染最为重要，约占80 ，尤以母婴传播为多(约占70)。家庭外感染可能系幼儿保育机构和智障小儿养育单位内的水平传播。共一百零三页 经济状况差 文化程度低 居住拥挤 卫生条件差- 污染水源或食物 暴露(bol)于HP感染者胃肠镜医师护士共同居住的家人有HP感染HP感染危险(wixin)因素共一百零三页HP既能逃逸人体的免

10、疫保护机制(jzh)而持续感染又能激发人体的免疫反应而产生对靶器官的损害，是一种独特的慢性细菌感染性疾病模型。其中T细胞的调节功能可能起关键作用 。近年研究报道了多种炎症因子的基因多态性与HP感染和胃癌发生危险性的关系，其中白细胞介素(IL)一1B基因多态性与胃癌的关系最为恒定共一百零三页共一百零三页共一百零三页HP感染可以引起3种不同类型胃炎 浅表性胃炎； 弥漫性胃窦炎； 多灶性萎缩性胃炎。HP相关胃炎的病理特点是： 黏膜上皮变性； 中性粒细胞和慢性炎性细胞浸润； 肠上皮化生； 非典型增生(zngshng)； 腺体萎缩。上皮退行性改变如黏液耗损、上皮细胞变性、渗出及脱落，均是慢性胃炎的显著特

11、征共一百零三页HP感染引起的肠上皮化生是胃肠道黏膜对慢行持续性感染的一种适应现象。根据黏液含量和细胞(xbo)形态可将肠上皮化生分为3种主要类型： I型(完全型)：化生上皮与正常的小肠型上皮相似； II a型(不完全型)； b型或型(不完全型)：其柱状上皮与分泌硫酸黏液的结肠上皮相似.型肠化是发展为胃腺癌的高危因素，随着肠化生的加重，不适合HP的定居，因而细菌逐渐消失，HP的消失则伴随着慢性胃炎的后期HP检出率降低或消失，伴随着慢性炎性细胞的减少或消失。共一百零三页在慢性胃炎一萎缩性胃炎一肠上皮化生一异型增生一胃癌这样一个漫长的过程中，各种致病因子可能单独或协同作用于不同的阶段。目前多数学者认

12、为：HP感染主要作用于癌变的起始阶段，即在活动性胃炎、萎缩性胃炎和肠化生的发展中起主要作用，也就是说HP感染为胃癌发生的启动(qdng)因素。共一百零三页目前认为HP的致病机制包括：HP的定植、毒素引起的胃黏膜损害、宿主(szh)的免疫应答介导的胃黏膜损伤以及HP感染后胃泌素和生长抑素调节失衡所致的胃酸分泌异常等。参与HP致病的因子分为定植因子和毒力 子等。其中定植因子是HP感染的首要条件。HP本身的动力装置、粘附特性、有毒性作用的酶以及多种毒素既有利于其定植也有助于HP在高酸环境下存活，最终是否致病，有赖于HP菌株的不同及宿主的差异.共一百零三页HP借助于黏附素黏附于胃上皮细胞并维持其长期定

13、植，而后通过产生多种酶(如脂酶和磷脂酶A等)及毒素(如Vac A、Cag A等)损害胃上皮细胞；反流的胆汁可脂解上皮细胞膜，破坏胃黏膜屏障功能，诱发一系列病理(bngl)生理改变，最终致消化性疡。近年研究发现HP直接损伤胃黏膜上皮细胞的毒力因子还有60 KD热休克蛋白及生物胺等。共一百零三页HP在局部受损血管内皮细胞内诱导组织胺、白三烯等炎性递质释放(shfng)，使局部发生充血、水肿、渗出等炎性反应及微循环障碍。共一百零三页前列腺素的细胞保护作用主要有： 胃黏膜屏障作用；促进黏液分泌(fnm)；促进碱分泌(fnm)；调节胃黏膜局部微循环；增加细胞膜的稳定性；刺激表面活性磷脂：维持钠泵等。共一

14、百零三页确定某种细菌是某种疾病(jbng)的病因，必须满足柯霍(Koch)四原则，即在患者体内或病灶处发现该细菌； 可分离培养出该细菌；将细菌接种到其他个体，可以引起类似症状； 被接种的个体可分离培养出同种细菌共一百零三页HP的致病机制【与HP定植有关(yugun)的致病因子 】鞭毛 使HP能快速穿过胃腔的酸性环境，并穿过厚厚的黏液层而定居于胃黏膜表面。尿素酶 位于HP的表面和胞质内，其活力是目前所知的产尿素酶的细菌中是最大的. HP的尿素酶产生的“氨云”围绕在HP的周围，使细菌周围呈中性环境，保护HP免遭破坏。黏附特性 不仅有助于其定植在胃黏膜表面，而且黏附本身即能通过改变上皮细胞的骨架直接

15、损伤(snshng)胃黏膜，可能与HP黏附后形成的黏附基垫(adherence pedestals)有关，使微绒毛减少或消失。共一百零三页HP的致病机制【与黏膜(ninm)损伤有关的致病因子】 （一）VacA vacA 基因在所有HP 菌株中均存在，但仅有50 %左右菌株有VacA表达.能使胞质内形成空泡。CagA 60-70 % HP菌株有cagA基因， CagA+的HP可对胃黏膜造成损伤。 LPS尿素酶 溶血素 能抑制吞噬细胞的功能，对HP有一定的保护作用，同时能介导炎症反应，造成胃黏膜屏障的损害. 脂酶和蛋白酶 能降解(jin ji)胃上皮的黏液层，使其失去保护特性. 共一百零三页HP的

16、致病机制【与损伤(snshng)胃黏膜有关的致病因子】（二）热休克蛋白(Hsp) 趋化因子 能分泌中性粒细胞和单核细胞的趋化因子. 从而诱发趋化反应、氧化反应、中性粒细胞脱颗粒等免疫病理反应，引起胃黏膜损伤.过氧化氢酶(触酶)和过氧化物(u yn hu w)歧化酶(SOD) 离子结合蛋白 HP能合成一种细菌铁蛋白(Pfr)，调节螯合铁离子摄入细菌体内，提供细菌正常生活所需的铁离子. 共一百零三页HP是通过它的多种致病因子，如HP鞭毛的动力、尿素酶、空泡毒素(vaculating cytotoxin A，vacA)、毒素相关蛋白(cytotoxinassociated gene A，cag A)

17、、脂多糖、蛋白酶、脂酶、磷脂酶等对胃黏膜造成损害。HP感染导致的黏膜炎症，大量中性粒细胞浸润，炎性细胞因子表达的增加(zngji)，氧自由基的释放，更使胃黏膜遭受炎症和免疫的双重损害。与服用NSAIDs相反，HP感染增加(zngji)胃黏膜COX一2 mRNA的表达，从而增加(zngji)胃黏膜内源性前列腺素的合成。而HP感染导致的胃黏膜长期慢性炎症，将导致胃黏膜向胃癌方向演化.共一百零三页目前关于HP致癌机制的研究(ynji)主要包括HP毒力因子的作用、HP对细胞因子表达、细胞增殖与调亡、细胞周期调控、癌基因与抑癌基因异常表达等各方面。共一百零三页HP产生(chnshng)黏液酶，溶解黏液，

18、反流的胆汁可洗涤黏液，使胃黏液的黏性及弹性丧失，损害胃黏液屏障促进胃黏液的降解和胃蛋白酶的反渗导致胃黏 膜的损害：同时黏液的稠度降低也有利于HP的运动，因此HP在破坏胃黏液屏障中起了重要作用，是消化性溃疡的主要病因。共一百零三页HP借助于黏附(ninf)素黏附(ninf)于胃上皮细胞并维持其长期定植，而后通过产生多种酶(如脂酶和磷脂酶A等)及毒素(如Vac A、Cag A等)损害胃上皮细胞；反流的胆汁可脂解上皮细胞膜，破坏胃黏膜屏障功能，诱发一系列病理生理改变，最终致消化性疡。近年研究发现HP直接损伤胃黏膜上皮细胞的毒力因子还有60 KD热休克蛋白及生物胺等。共一百零三页HP在局部受损血管内皮

19、细胞内诱导组织胺、白三烯等炎性递质释放，使局部发生充血、水肿(shuzhng)、渗出等炎性反应及微循环障碍。共一百零三页并非所有的感染者都会发生溃疡，这可能是 不同细菌(xjn)的病原性差异(cag pathogenicity island，vacA，oipA 等)；宿主方面的因素(白介素1基因多态性等)；环境因素等多方面因素的结果。共一百零三页HP的致病机制(jzh)【与损伤胃黏膜有关的致病因子】（三）ice A基因 新近研究发现(fxin)，HP接触上皮后可诱生一种潜在的毒力因子，由ice A基因编码，ice A基因功能尚不清楚，但与II型限制性核酸内切酶有显著同源性。 醇脱氢酶 HP的醇

20、脱氢酶氧化乙醇为乙醛，后者对胃黏膜有损害作用. 生长抑制因子(GIF) 研究发现，HP 菌体中含有一种能够抑制胃上皮细胞增生的生长抑制因子 。共一百零三页HP感染(gnrn)与消化系统疾病【1】慢性胃炎 6090患者可检出HP，感染程度与炎症程度呈正相关。HP数量(shling)与中性粒细胞浸润呈正相关。消化性溃疡 DU患者85100可检出HP， GU患者7090。根除HP后年复发率由5060降低至13。胃癌 现已肯定HP是明确的致癌因素。HP（+）者胃癌的危险性是HP（-）者的6倍。共一百零三页HP感染(gnrn)与消化系统疾病【2】MALT HP（+）者胃MALT的危险性是HP（-）者的3

21、6倍。根除HP后，75的恶性( xng)病变可消退。GERD 有报道根除HP后，可表现为GERD的发病率增加。FD 目前无明确定论。共一百零三页Wallancem将参与胃黏膜防御的各种因素 分为五级：第一级是分泌到胃腔内的胃酸、黏液、碳酸氢盐、免疫球蛋白、表面活性磷酸脂等具有防御功能的各种物质。第二级是黏膜上皮细胞之间形成的紧密连接，可以显著抵御胃酸引起的损伤，形成对于被动弥散相对(xingdu)紧密的屏障。第三级是黏膜微循环，包括体液、血液、神经介质及其调节等。第四级是黏膜免疫系统，如肥大细胞和巨噬细胞可感知外来物质进入黏膜并引起炎症反应。第五级是黏膜损伤时，上皮、腺体的再生和修复功能。共一

22、百零三页胃黏膜保护作用的机制不外乎以下几个方面：增加胃黏膜血流；增加胃黏膜细胞粘液分泌； 增加碳酸氢盐的分泌； 增加胃黏膜细胞前列腺素的合成： 增加胃黏膜和粘液中糖蛋白的含量； 增加胃黏膜和粘液中磷脂的含量，从而(cng r)增加粘液层的疏水性； 隔离胃酸、吸附毒素等。共一百零三页胃粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤系边缘区(mantle区外层)来源的成熟B细胞受到抗原(主要为HP)刺激的反应性淋巴细胞增殖与癌变所致。胃MALT淋巴瘤的6090 为HP阳性，其中6090 确可通过除菌疗法而获治愈。鉴于(jiny)又有对HP阴性病例也有奏效者，不妨均采用除菌治疗。共一百零三页HP感染人群中（HP

23、在人群中的感染率为5080感染者可持续带菌数十年甚至终生）有1020患消化性溃疡，危险率是不感染人群的3 4倍。十二指肠(sh rzhchng)溃疡病人的感染率达90100，胃溃疡患者HP感染率较十二指肠溃疡低，约为60100。共一百零三页HP菌属可以划分为两类：包含cag致病岛的毒性型以及没有cag致病岛的毒力较轻型。cag致病岛是大约40kb的DNA片段，cagPAI能通过一个RasRafMekErkNFB的信号通路刺激IL一8的表达，从而促进中性粒细胞的趋化和活化。cagPAI能重塑细胞表面和基架的形成，促使宿主大小为145kD的蛋白发生(fshng)酪氨酸磷酸化活化转录因子AP一1，以

24、及通过ERKMAPK级联来促进原癌基因Cfos和ciuI1的表达共一百零三页萎缩性胃炎(wi yn)共一百零三页胃 癌共一百零三页胃角溃疡(kuyng)共一百零三页十二指肠(sh rzhchng)球部溃疡共一百零三页胃角溃疡(kuyng)共一百零三页HP感染(gnrn)与胃肠外疾病【1】心血管疾病 研究发现冠状动脉疾病患者HP感染率显著高于健康人，但HP感染是否为冠心病的独立危险因素，目前尚有较大争议。脑血管疾病 慢性感染可增加缺血性脑中风的可能性。偏头痛可能与HP感染导致炎症递质的释放而引起血管扩张有关. HP感染可降低多巴胺能的反应性.从而出现HP感染可加重帕金森病症状HP感染与自身免疫性

25、疾病 HP热休克蛋白（HSP）与人类热休克蛋白高度同源性常是发生(fshng)自身免疫性紊乱的机制。共一百零三页HP感染(gnrn)与胃肠外疾病【2】HP感染与呼吸系统疾病肺泡与消化道内皮细胞都起源于胚胎时期的内胚层，消化道内皮细胞在胃泌素的刺激下增生，而HP感染的患者胃泌素分泌增多.不难假设，肺癌的发生、发展也与胃泌素的刺激有关。HP感染与皮肤病慢性荨麻疹、酒渣鼻可能是HP感染肠道外症状表现之一，这种症状可能与HP细胞毒素和细胞因子有关根除HP之后(zhhu)，白塞氏病症状显著地改善。硬皮病患者HP感染率显著地增高，而且抗HP血清滴度与硬皮病食管无动力呈正相关.共一百零三页HP感染(gnrn

26、)与胃肠外疾病【3】HP感染与造血系统疾病 HP感染可能是过敏性紫癜病原之一.同时缺铁性贫血与HP感染呈正相关，HP感染与泌尿系统疾病 HP参与了膜性肾病的发生(fshng). HP还可使血透患者出现高胃泌素血症，根除HP后，胃泌素随之下降。HP感染与骨骼系统疾病对HP感染的类风湿性关节炎建议进行HP根除，有利于症状的控制.共一百零三页HP的诊断(zhndun)方法 非创伤性血清或全血抗体检测 敏感性9095，特异性8595，因治疗后抗体可持续存在6月以上，故不能体现现在感染否。呼吸试验 包括13C、14C、15N，敏感性及特异性均在98左右且快速、安全、无痛苦。但不能反映粘膜情况。粪便(fn

27、bin)抗原检测 敏感性及特异性高，但价格昂贵。尿HP抗体IgG检测 易受尿蛋白的影响。共一百零三页HP的诊断(zhndun)方法 创伤性快速尿素酶检测 敏感性90、特异性100。组织学染色(rns)或培养 敏感性90、特异性100。基因检测 检测胃液或胃粘膜中HP之DNA。共一百零三页现在认为一个理想的治疗(zhlio)方案应该包括：HP根除率9O ；溃疡愈合迅速，症状消失快；病人依从性好；不产生耐药性；疗程短，治疗简便；价格便宜。共一百零三页HP的治疗(zhlio)策略有关概念1、根除 治疗结束后4周检查。2、清除(qngch) 治疗结束后立即检查。共一百零三页治疗(zhlio)适应征：极

28、力推荐的指征 指征（HP阳性） 证据科学性 DU/GU活动 或不活动，包括有并发症者 1 MATL淋巴瘤 2 萎缩性胃炎 2 胃癌切除后 3 胃癌患者(hunzh)的一级亲属患者(hunzh) 3 患者希望治疗与患者的内科医师详细讨论后 4共一百零三页对下列患者推荐根除HP： 胃十二 指肠疾病，如消化性溃疡、低度恶性胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤； 萎缩性胃炎； 胃癌患者的一级亲属； 原因(yunyn)不明的缺铁性贫血； 慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)。排除其他病因的儿童复发性腹痛可实施HP“检测和治疗”策略。根除HP感染： 不引起胃食管反流病(GERD)或加剧GERD； 服用非甾

29、体类抗炎药(NsAID)且无溃疡病史者可预防消化性溃疡。长期服用NSAID者，根除HP预防溃疡复发的疗效不如质子泵抑制剂(PPI)治疗。共一百零三页欧洲(u zhu)共识观点： NSAID使用前根除HP可以减少溃疡的发生； 单纯根除HP不能预防NSAID溃疡再出血； 在持续服用NSAID的患者接受抑酸治疗的同时根除HP不会促进溃疡愈合； HP和NSAID阿司匹林是消化性溃疡的独立危险因子。欧洲2005年3月l718日佛罗伦萨会议共识意见 对原来的适应证有了新的扩展，对不明原因的难治性缺铁性贫血以及特发性血小板减少性紫癜作为推荐的适应证，并且对原来推荐的适应证：GERD、FD、NSAIDs治疗者

30、增加了推荐治疗的科学证据。共一百零三页欧洲2005年佛罗伦萨会议对治疗的共识意见：有关治疗部分的推荐意见变化不大。在克拉霉素耐药率小于15 20 的地区，仍推荐PPI联合应用克拉霉素、阿莫西林甲硝唑的三联短程疗法作为一线治疗方案。其中PPI联合克拉霉素和甲硝唑方案应当在人群甲硝唑耐药率小于40 时才可应用，四联治疗除了作为二线方案使用外，还可以作为可供选择的一线方案。一线方案的疗程如果延长到14天，疗效(lioxio)可能稍好于7天疗程的方案。由于疗效(lioxio)、不良反应及药物来源等原因，会议没有推荐呋喃唑酮、利福布汀及左氧氟沙星等近年来在HP根除治疗中研究较多的抗生素。共一百零三页包含

31、PPI、阿莫西林、克拉霉素或甲硝唑1日2次给药的三联疗法仍推荐作为首选疗法。包含铋剂的四联疗法，如可获得铋剂也被推荐作为首选治疗(zhlio)选择。补救治疗(zhlio)应结合药敏试验结果。有研究表明，HP感染可引起缺铁性贫血(IDA)和1TP。HP感染患者IDA发病有关的可能机制包括：继发于慢性糜烂性胃炎的隐性失血；继发于慢性胃体胃炎低酸或无酸所致的铁吸收减少；细菌对铁的摄取或利用增加共一百零三页2003年10月在安徽桐城召开(zhoki)的HP感染处理中若干问题的共识意见中推荐的HP根除的第一线方案是PPI+两种抗生素以及RBC+两种抗生素，由于H RA三联的HP根除率不如PPI三联，所以

32、在新的共识意见中未推荐H RA+两种抗生素中华医学会消化病学分会对幽门螺杆菌若干问题(wnt)的共识意见2004（中国)J中华医学杂志，2000,。s4(6)：522523共一百零三页治疗(zhlio)中存在几个突出的问题:(1)哪些是HP感染治疗的适应证;(2)如何选择HP根治方案;(3)根除(gnch)HP后食管炎发生率是否升高？(4)什么情况下需要抑酸维持治疗;(5)如何避免耐药菌株的产生。共一百零三页HP的治疗(zhlio)一线治疗： PPI标准(biozhn)剂量每日2次+克拉霉素500mg每日2次+阿莫西林1000mg每日2次或甲硝唑500mg每日2次，至少服用7天。共一百零三页甲

33、硝唑耐药在世界范围达到了相对较高的水平，但存在明显的地区差异。在大部分国家和地区，甲硝唑或替硝唑耐药在妇女更多见与妇科感染常用此类药物有关。 甲硝唑耐药与既往的甲硝唑用药史有明显关系，获得性耐药导致甲硝唑耐药株不断增多。不少研究者提出应避免使用甲硝唑抗HP感染以提高HP 的根除率；同时也有研究(ynji) 认为甲硝唑仍然可作为有效的抗HP的一线药物。共一百零三页 克拉霉素耐药率存在明显的地区差异，低至0、2，高至25、30，不存在发展中国家与发达国家的差别。克拉霉素耐药率在部分地区(美国、首尔、北京)不断升高，而在部分地区(德国、意大利、芬兰)相对稳定，甚至存个别地区(英国Suffolk)有所

34、下降 这种现象值得进一步的研究。上述两点说明。对克拉霉素耐药必须(bx)进行本地区的流行病学研究，才能指导临床用药克拉霉素耐药与既往的大环内酯类用药史有明显关系说明大环内酯类药物之间存在交叉耐药。共一百零三页尽管应用历史较长，阿莫西林在大部分地区仍是很有效的抗菌药物，且未发现其耐药与既往(j wn)用药史有关，说明HP对阿莫西林不易产生获得性耐药，其机制值得深入研究。 在我国，阿莫西林耐药的研究很少其耐药率从1.61 37.5，有必要进行本地区的流行病学研究以指导临床用药。共一百零三页初步研究显示我国HP对抗生素的耐药率甲硝唑是50 100 ，克拉霉素是040 ，阿莫西林是027 。HP对抗生

35、素的耐药性，全国有很大差异，特别是甲硝唑，少数地区(dq)达100 ，这提示HP耐药也受地区(dq)和环境因素的影响。共一百零三页HP的治疗(zhlio)二线治疗： PPI（RBC）标准剂量(jling)每日2次+次枸橼酸铋/次水杨酸铋120mg每日3次+甲硝唑500mg每日2次，至少服用7天。共一百零三页推荐(tujin)方案：PPI+两种抗生素 PPI标准(biozhn)剂量+克拉霉素0.5g+阿莫西林1.0g，均每日2次1周。 PPI标准剂量+甲硝唑0.4g+阿莫西林1.0g，均每日2次1周。 PPI标准剂量+克拉霉素0.25g+甲硝唑0.4g，均每日2次1周。共一百零三页推荐(tuji

36、n)方案：铋剂+两种抗生素 铋剂标准(biozhn)剂量+甲硝唑0.4g+阿莫西林0.5，均每日2次2周。 铋剂标准剂量+四环素0.5g+甲硝唑0.4g，均每日2次2周。共一百零三页避免(bmin)耐药菌的产生：尽量选用正规(zhnggu)、有效的治疗方案，严格掌握HP根除的适应症；联合用药；联合用药可以减少耐药菌株的产生，同时可以提高HP的根除率； 首次治疗时避免使用两种最有效的抗生素；基层医生对HP知识的普及与更新；药物敏感性试验，避免使用对HP耐药的抗生素；一线治疗失败者，补救治疗避免使用咪唑类和大环内酯类，改用新的药物。共一百零三页10-day sequential therapyra

37、beprazole 20 mg b.i.d. + amoxicillin 1 g b.i.d. for the first 5 days followed by rabeprazole 20 mg b.i.d. + clarithromycin 500 mg b.i.d. + tinidazole 500 mg b.i.d. for the remaining 5 days or standard 7-day therapy rabeprazole 20 mg b.i.d. + clarithromycin 500 mg b.i.d. + amoxicillin 1 g b.i.d.共一百零三

38、页Bacterial ResistanceThe prevalence of primary resistance of H. pylori to clarithromycin has been reported to range from 2.2 to 24% in different countries.The prevalence of H. pylori resistance to metronidazole has been reported to range from 8 to 80% in different countries. The prevalence of primar

39、y resistance of H. pylori to quinolones has been reported to range from 2 to 22% in different countries.The prevalence of quinolone resistance is reported to be relatively higher in Japan, Korea and Italy (1522%), and to be very low in China and Egypt (approximately 2%).The prevalence of the resista

40、nce to amoxicillin, tetracycline and rifampicins fortunately remains low. 共一百零三页second-line therapyAs second-line therapy, Maastricht II2000 Consensus Report recommends a quadruple therapy regimen composed of bismuth (120 mg four-times daily q.i.d.), tetracycline (500 mg q.i.d.), metronidazole (500

41、mg three-times daily t.i.d.) and an antisecretory agent (standard-dose PPI b.i.d.), administered for a minimum of 7 days共一百零三页Third-line Eradication TherapyCurrently, a standard third-line therapy still remains to be established, and European guidelines recommend culture before the selection of a th

42、ird-line treatment based on the microbial antibiotic sensitivity. The alternative candidates for third-line therapy are quinolones, tetracycline, rifabutin and furazolidone; high-dose PPI/amoxicillin therapy has also shown promise 共一百零三页a triple regimen comprising furazolidone (200 mg b.i.d.), amoxi

43、cillin (1 g b.i.d.) and standard dose of PPI (standard-dose b.i.d.) administered for 7 days yielded an eradication rate of 60% in 10 patients with failure of first-line, second-line and rifabutin-based therapyAdministration of the quadruple regimen consisting of lansoprazole (30 mg b.i.d.), bismuth

44、(240 mg b.i.d.), tetracycline (1 g b.i.d.) and furazolidone (200 mg b.i.d.) for 1 week yielded an eradication rate of 90% in the 10 patients.共一百零三页幽门(yumn)螺旋菌致病机制研究进展cag 致病岛(PAI) cag致病岛是HP环状基因组中40 kb长的DNA插入序列，可编码大约40 种蛋白质， cagA和cag致病岛阳性菌株的毒性更大，可诱导胃上皮细胞产生IL-8，并与十二指肠(sh rzhchng)溃疡和胃癌等疾病密切相关. Genes con

45、tained within the cag pathogenicity island encode proteins that enable H. pylori to transfer molecules to the cytosol of host gastric epithelial cells and to interfere with host cell signaling pathways. 共一百零三页HP中性粒细胞活化蛋白(HP-NAP) 能诱导中性粒细胞表达黏附分子(CD11b和CD18)，增加中性粒细胞对胃上皮细胞的黏附，他还能选择性地与中性粒细胞酸性糖鞘脂相结合而调节(ti

46、oji)白细胞的功能，引起胃黏膜的受损.共一百零三页幽门(yumn)螺旋菌致病机制研究进展Hsp60 在HP的黏附过程中起重要作用。 HopZ蛋白质 与HP黏附有关(yugun).alpAB基因 alpA带有一个功能性脂蛋白信号序列; alpB带有一个标准的N-末端信号序列. 这两种蛋白质C末端部分在外膜均形成如同外膜蛋白一样的结构，包含14个两歧分子，他们对HP特异性黏附于人胃组织是必需的.共一百零三页有关(yugun)HP的新观点90-95 % 的消化性溃疡是HP 感染或NSAID 所致，二者合并存在的机会并不少见. 较多的研究提示，HP 和NSAID 是消化性溃疡发生的两个重要的独立(d

47、l)危险因素。共一百零三页目前认为，HP和NSAIDs是导致胃黏膜损害的两个独立(dl)的致病因子，作为独立(dl)的致病因子，NSAIDs一方面通过抑制环氧化酶(COX)的活性而抑制胃黏膜局部前列腺素的合成，减少胃黏膜血流，从而减少上皮细胞的再生，消弱胃黏膜的防御机制，造成胃黏膜损害并延缓消化性溃疡的愈合；而另一方面，NSAIDs又通过COX依赖的和非依赖的途径诱导上皮细胞的凋亡及调节血管生成，从而有利于胃癌的化学预防共一百零三页体外研究结果发现，阿司匹林或水杨酸盐可剂量依赖性地抑制HP的生长(shngzhng)，并可增加HP对甲硝唑、克拉霉素及阿莫西林的敏感性。Shirin等研究也显示布洛

48、芬、吲哚美辛、选择性COX一2抑制剂NS一398和两种舒林酸亚砜的衍生物可以抑制HP的生长(shngzhng)。我们进一步的研究还显示，吲哚美辛及特异性的COX一2抑制剂SC一236不仅对HP生长有更强的抑制作用，而且可抑制HP的尿素酶活性.共一百零三页Huang等的荟萃分析显示，单纯HP感染或服用NSAIDs分别可以使消化性溃疡病的危险增加(zngji)18.1倍和19.4倍，二者同时存在时发生消化性溃疡病的危险增加(zngji)至61.1倍；HP感染和服用NSAIDs分别可以使溃疡出血的风险增加(zngji)1.79倍和4.85倍，而二者同时存在时溃疡出血的风险增加(zngji)为6.13

49、倍共一百零三页有关(yugun)HP的新观点作为一种共生菌H pylori 与其人类宿主可能(knng)是互惠的或者至少人类可耐受HP的定殖. 研究表明无HP 感染的个体患胃食管反流疾病Barrett 食管和食管腺癌的危险性较大; HP感染对婴儿腹泻也有保护作用。HP产生抗菌肽(antibacterial peptides)是对HP感染者有益的证据之一。共一百零三页新近Graham等鉴定了一个新的、被称为促十二指肠溃疡基因(duodenal ulcerpromoting gene，dupA)dupA基因在亚洲和西方国家(guji)人群感染的HP中均显示 与十二指肠溃疡的发生呈正相关、与萎缩性胃

50、炎胃癌的发生呈负相关。共一百零三页新近的研究揭示肿瘤坏死因子a启动子区单核苷酸的多态性特别是携带肿瘤坏死因子a的1031C和863A (相对于863CC和1031TT)增加消化性溃疡发生的危险性，即肿瘤坏死因子a启动子区单核苷酸多态性是决定HP感染相关(xinggun)性溃疡发生的宿主因素共一百零三页同时也发现了胃黏膜上皮细胞表面与HP粘附有关的受体，如硫酸脑苷脂：是一种存在于人胃黏膜上的酸性糖鞘脂， 是HP的主要粘附受体。 血型抗原 Lewis B (Leb)：人胃上皮细胞表达Leb抗原而部分HP (亚洲)也表达Leb抗原。硫酸粘蛋白：通常认为HP定植于胃小凹上皮细胞，其中性黏液是HP的必需

51、物质，而极少定植于肠化细胞，凶为其酸性黏液对HP不利。 信号传导途径与整合素：有研究(ynji)提示酪氨酸磷酸化的信号传导途径与整合素在HP粘附于胃上皮细胞中起重要作用。共一百零三页研究发现许多物质或药物有抑制HP粘附的作用 牛奶：Hata等研究显示牛奶能抑制HP粘附于硫酸脑苷脂MKN45细胞和Leb抗原包被的聚苯乙烯盘，提示牛奶对胃黏膜有保护作用 Ecadet Sodium：是一种抗溃疡药，能直接影响HP粘附于胃上皮细胞 Rebamipide：也是一种抗溃疡药，具有抗氧化和清除自由基的活性直接作用于胃上皮细胞而影响HD的粘附 硫糖铝：能竞争性结合与HD粘附有关的受体一乳酸(r sun)基酰基鞘氨醇和GM3神经节苷脂，而抑制HD粘附于胃上皮细胞 Sofakone：它能以剂量依赖的方式显著抑制HP粘附于胃黏膜共一百零三页Within the last 5 years, it