六、肠道药物代谢ppt课件

1、第六章. 肠道药物代谢7/25/20221近年来，研讨小肠黏膜功能及小肠对口服药物生物利用度的影响曾经成为临床和药学的热点。口服药物经胃肠道吸收，必需经过小肠壁才干进入全身体循环，从而发扬药理作用。小肠不仅仅是口服药物吸收的主要部位，同时也是进展药物一相和二相代谢的重要场所。在导致口服药物生物利用度个体差别的诸多要素中，小肠的药物代谢功能起着不可忽视的作用。 7/25/20222对于大多数口服给药制剂，肠道吸收和代谢的主要部位是在近端小肠。近端小肠具有较大的外表积，并含有大量的转运蛋白及和药物代谢相关的代谢酶。有学者建议将转运蛋白与药物的相互作用，称为药物的“第三相代谢。7/25/20223能

2、引起药物口服生物利用度降低的要素： 药物的理化性质 给药剂量、 肠道的生理功能、 肠道内容物、 药物相互作用、 疾病进程 肝和小肠引起的“首过效应一切这些要素都在一定程度上影响药物的临床疗效。 7/25/20224小肠药物代谢小肠是消化道中最长的一段，上端起自从幽门，下端经回盲瓣与大肠相接，分为十二指肠，空肠和回肠，成人全长约57m。小肠的管壁由内向外分为4层：黏膜、黏膜下层、肌层和浆膜 7/25/20225小肠解剖构造7/25/20226一 小肠黏膜食物的消化和吸收主要发生在小肠的黏膜层，黏膜构成许多环形皱襞kerch-ring和大量的绒毛(villi)。绒毛被以单层柱状上皮细胞(epith

3、elium cell)，其中大多数为吸收细胞(enterocyte)，每个吸收细胞又含有约3000个小突起，称为微绒毛(microvilli) 7/25/20227绒毛内含有丰富的血管、毛细血管和乳糜淋巴管，是物质吸收和粘液分泌的主要部位。黏膜层的特殊构造增大了小肠黏膜的总面积，使吸收效率到达最大化。7/25/20228人体小肠绒毛构造7/25/20229胃十二指肠空肠回肠结肠7/25/2022107/25/202211二、 口服药物吸收口服给药是临床上最常用的给药方法之一，它简便易行，苦楚小，平安性高，在各种疾病的治疗中广泛运用。7/25/202212影响口服药物吸收的要素 处方配制、 药物

4、的稳定性和溶解性、 消化道内容物、 肠道滞留时间、 小肠被动分散速率、 小肠代谢、 转运蛋白。 7/25/202213口服药物药物吸收始于口腔和胃，但大部分由小肠吸收，吸收的最正确位置在近端小肠的小肠绒毛部位。小肠中药物可以经过跨细胞转运(transcellular transport)或细胞间转运(intercellular transport)等方式吸收进入细胞，或几种方式同时发生 。7/25/202214药物进入细胞的方式：1细胞间转运， 2跨细胞转运，3胞饮作用，4载体介导的转运7/25/202215肠中代谢的药物及其代谢酶底物代谢酶乙酰羟基洋地黄毒甙，普鲁卡因脱羟酶阿司匹林，氯贝丁酯

5、，匹氨西林酯酶乙醇醇脱氢酶氨基水杨酸，5一氨基水杨酸，异烟肼，磺胺类药乙酰化酶地昔帕明N-脱甲基酶炔雌醇CYP450，硫酸转移酶氟西泮，非那西丁CYP450异丙肾上腺素，扑热息痛硫酸转移酶吗啡，睾丸素葡萄糖醛酸转移酶奥索地平，环孢霉素CYP3A47/25/202216肠道代谢的特点：(1)肠黏膜药物代谢大多具有解毒性质(2)药物的肠代谢经常引起“首过效应导致药物的生物利用度降低。(3)肠黏膜药物代谢酶具有饱和性和可诱导性。许多肝药酶诱导剂也可诱导肠黏膜中相应酶的活性。7/25/202217肝脏及小肠中细胞色素P450酶含量的大体比例肝脏中CYP450含量小肠中CYP450含量CYP3A40%C

6、YP3A82%CYP2C25%CYP2C914%CYP2D62%CYP2C192%CYP2A66%CYP2D60.7%CYP2B61%CYP2J21.4%CYP2E19%CYP1A218%7/25/202218影响小肠药物代谢的要素一、 小肠吸收的效率和程度小肠和肝脏的血管是相互连通的，动脉血经过肠系膜动脉进入小肠，然后由门静脉流出，其中75%的血液进入肝脏小肠的代谢作用和程度直接影响肝脏的首过代谢药物吸收的位置和方式会影响其首过代谢的程度 在小肠和大肠被吸收的药物会进入门静脉 在远端直肠吸收的药物能绕过门静脉，直接进入体循环7/25/202219影响小肠药物吸收的要素药物学因素生理学因素药物

7、理化性质肠道排空率药物稳定性膜通透性剂型：快速或持续释放肠道pH复方制剂肠蠕动能力肠道血流量肠道“首过效应”肠内容物7/25/2022207/25/202221二、转运蛋白小肠黏膜中含有两类转运蛋白：内排转运蛋白转运方向由肠腔侧到基膜侧和外排蛋白转运方向从基膜侧到肠腔侧某些药物进入细胞后会被某些特定转运蛋白外排到肠腔，然后又被吸收到小肠上皮细胞中。这种“吸收外排再吸收的循环导致药物与小肠粘膜上的药物代谢酶接触的频率和时间增多，从而引起药物代谢量添加。 7/25/202222小肠上皮细胞中的和药物转运相关的转运蛋白7/25/202223外排作用小肠黏膜中所含的多种药物外排蛋白，如P-gp、MRP

8、s、BCRP等等，对小肠中药物的代谢起很大作用。一些药物如速眠安和环孢菌素，虽然在肠道完全吸收，但它们的生物利用度仍很低，主要缘由是它们是P-gp的良好底物，吸收进入细胞的药物在P-gp的作用下，构成吸收排出循环，从而添加了代谢酶对药物进展代谢的几率和作用时间，导致代谢添加，生物利用度降低。中性的黄酮化合物儿茶酮同时为MRP1和MRP2的底物，从而导致其口服生物利用度较差。 7/25/202224三、 给药方式和给药剂量小肠中药物吸收的非线性药代动力学行为可以用饱和生理学机制来描画，包括小肠上皮细胞的自动转运，肠腔外排和小肠代谢。不同的给药方式或给药剂量，将会导致药物口服生物利用度差别性。7/

9、25/202225 一天服用次-受体阻断剂普萘洛尔，其生物利用度要比一天服用2次的生物利用度低31.4%4次和2次给药的药物总量一样？ 普萘洛尔缓释制剂的生物利用度要低于快速释放制剂的生物利用度：由于缓释制剂释放出来的普萘洛尔量不能饱和小肠代谢酶导致药物代谢量添加。 7/25/202226四、 小肠血流量血液从小肠经门静脉流入肝脏的速度约为500ml/min，小肠组织中的血流速度影响着药物在小肠的去除效率。人体摄入食物能引起小肠血流量改动。进餐后的小肠血流量可以添加30到130。7/25/202227一些“首过效应较大的药物饭后服用会提高生物利用度，如普萘洛尔和美托洛尔饭后服用，其生物利用度可

10、添加4050。猛烈运动可降低小肠的血流量。一项人体实验阐明，安康志愿者口服米达唑仑后，运动可影响米达唑仑的吸收速度，但对吸收程度无影响。运动组和非运动组相比，Cmax从112 ng/ml降到76 ng/ml，Tmax 从73min添加到123min，而AUC并未有显著改动。 7/25/202228影响小肠代谢的要素和相关临床结果影响因素临床结果代谢途径遗传因素药物相互作用:治疗指数药物相互作用酶抑制生物利用度食物间相互作用酶诱导给药途径年龄和疾病情况代谢变化7/25/202229CYP3A4和P-gp的共同底物种类药物钙通道阻断剂维拉帕米，地尔硫卓，米贝地尔其他心血管类药物奎尼丁，卡维地洛免疫

11、抑制剂环孢素，他克莫，抗癌药多西他赛，依托泊苷，紫杉醇，替尼泊甙，长春碱，长春新碱皮质类固醇类药物地塞米松，甲基强的松龙他汀类调脂药阿伐他汀，洛伐他汀HIV蛋白酶抑制剂茚地那韦，沙奎那韦，利托那韦，安泼那韦其他药物利福平，阿米替林，伊曲康唑，特菲那定，吗啡，红霉素 7/25/202230 遗传多态性 BCRP野生型和突变体有不同的底物谱7/25/202231转运蛋白 7/25/202232P-gp二级构造7/25/202233P-gp作为膜上的一种转运蛋白，其作器具有饱和性和较广的底物谱。如在肠道内药物浓度较低时，P-gp可将药物从上皮细胞转运到肠腔内假设肠道内药物浓度较高时，这种分泌就被饱和

12、，外表上添加了这种药物的生物利用度。较广的底物谱表如今P-gp可以转运许多构造和功能均不一样的药物, 这些药物构造各不一样，有的具有芳香杂环，有的具有带正电荷的氮残基，但大多是疏水化合物。7/25/202234部分P-gp底物和抑制剂底物抑制剂诱导剂抗癌药物、免疫抑制剂、降脂药、类固醇、HIV抑制剂、免疫抑制剂、抗真菌药、拓扑异构酶利福平地塞米松心脏药物、抗腹泻药、抗痛风药LY335979利托那韦抗蠕虫药、抗结核药、抗生素钙通道拮抗剂金丝桃提取物荧光染料（罗丹明123，H33342）黄体酮拮抗剂安泼那韦7/25/202235P-gp药物外排机制三种假设模型:1 药物进入细胞后，与P-gp结合，

13、ATP水解提供能量，将药物泵出细胞外；2 “疏水真空泵；3 药物进入细胞内先被P-gp泵入胞质内膜腔，再排到细胞外。 7/25/202236P-gp抑制剂抑制剂类型化合物结构式作用特点第一代维拉帕米该类外排泵抑制剂与膜糖蛋白结合的特异性、亲和性不高,在临床上有各自的适应症且抑制剂量较高,不良反应明显,从而限制了其在临床上的应用。环孢素A利血平它莫昔芬托瑞米芬7/25/202237第二代PSC 833第二代抑制剂虽然有更好的药理活性,但仍然有很大的缺陷。如某些第二代P-gp抑制剂,包括PSC 833和VX-710,同时还是细胞色素氧化酶P4503A4 的底物,因此能够抑制该酶的活性,导致经该酶代

14、谢的细胞毒药物的体内代谢和消除受到抑制,使用药者体内细胞毒药物浓度升高而产生严重的毒性反应。由于这些药物间的相互作用极其复杂,在临床上难以确定安全有效的给药剂量,限制了第二代抑制剂在肿瘤多药耐药性治疗中的应用VX-710MS-209GF-1209187/25/202238第三代LY335979该类抑制剂具有较高的抑制活性和选择性，克服了第二代抑制剂与药物代谢酶相互作用的缺点，不影响药物的动力学性质，临床应用前景广泛。XR9576OC144-0937/25/202239多药耐药相关蛋白1MRP1, ABCC1 MRP1转运多种化疗药物同时，有其重要的生理作用。MRP1转运多种有机阴离子，能转运葡

15、萄糖醛酸苷结合物、硫酸酯结合物、甾体类激素、胆盐、谷胱甘肽氧化物、半胱氨酸白三烯、活化的黄曲霉素等 7/25/202240一些常见的MRP1底物 分类药物鬼臼乙叉苷类依托泊苷替尼泊苷长春花属生物碱长春新碱长春碱蒽环类抗生素阿霉素柔红霉素伊达比星喜树碱类抗生素拓扑替康SN38重金属制剂砷剂三价锑剂7/25/202241MPR1转运的一些毒性化合物 7/25/202242乳腺癌耐药蛋白breast cancer resistance protein, BCRP/ABCG2 BCRP二级构造 7/25/202243BCRP抑制剂化合物结构式起效浓度备注利血平5M同时抑制P-gpGF 1209180.

16、05M同时抑制P-gpFTC1-5M低P-gp及MRP1抑制活性Ko1340.1M低P-gp及MRP1抑制活性7/25/202244P-gp和CYP3A4在小肠药物吸收过程中的相互作用 7/25/202245转运蛋白在血脑屏障中的作用 血脑屏障位于血液和脑组织之间，主要由脑微毛细管内皮细胞构成，经过严密衔接构成亲脂性的生理屏障，阻止药物分子以被动分散的方式进入脑部。通常随着脂溶性的添加，药物在细胞膜上的通透性也添加。7/25/202246许多亲脂性很强的药物，如环孢菌素、阿霉素、替尼泊苷、长春新碱和长春花碱等却不能经过血脑屏障。除了受血浆蛋白结合率、分子量等要素影响外，主要是由血脑屏障上的药物

17、外排“泵引起。7/25/202247血脑及血脑脊液屏障上的转运蛋白 7/25/202248P-gp 调理药物在脑部的通透药物脑部药物浓度mdr1a(-/-):mdr1a(+/+)药物用途安泼那韦27HIV蛋白酶抑制剂阿西马朵林11止痛剂阿扎司琼7止吐药卡瑞斯汀8抗组胺药环孢霉素17免疫抑制剂地塞米松3糖皮质激素地高辛35强心药阿霉素3抗肿瘤药依巴斯汀7抗组胺药格雷沙星3抗菌素印地那韦11HIV蛋白酶抑制剂依维菌素87抗生素类药洛哌丁胺14止泻药吗啡2镇痛药那非那韦36HIV蛋白酶抑制剂奥丹西隆4止吐药紫杉醇12抗癌药奎尼丁29anti-arrythmic沙奎那韦7HIV蛋白酶抑制剂tacrol

18、iums33免疫抑制剂维拉帕米10免疫抑制剂长春花碱22抗癌药7/25/202249抑制转运蛋白导致药物间相互作用 药物抑制剂检测内容作用的转运蛋白地高辛奎尼丁，维拉帕米，伊曲康唑血浆药物浓度，肾脏清除P-gp， OAT非所非那定酮康唑，红霉素血浆药物浓度P-gp， OAT他林洛尔维拉帕米血浆药物浓度或，肠分泌P-gp洛哌丁胺奎尼丁中枢毒性反应P-gp多菲菜德西咪替丁AUC，肾脏清除OCT，OAT普鲁卡因胺西咪替丁AUC，肾脏清除OCT，OAT左氟沙星西咪替丁AUC，肾脏清除OCT，OAT青霉素丙磺舒肾脏清除， t1/2延长OAT血管紧张素转化酶丙磺舒肾脏清除，t1/2延长OAT抗病毒药丙磺舒肾脏清除，t1/2延长OAT7/25/202250P-gp和CYP3A在小肠中相互作用 7/25/202251CYP3A和P-gp的底物和抑制剂CYP3A底物P-gp