药物效应动力学作用和效应

1、药物效应动力学作用和效应【目的要求】掌握药物的基本作用，药物剂量和效应关系，作用于受体的药物分类；熟悉药物的作用机制，受体的概念和特性，受体的调节； 了解受体研究的由来，受体学说，受体药物反应动力学，受体类型和细胞内信号转导。药物效应动力学基本内容一、药物的基本作用二、药物剂量与效应关系三、药物与受体 一、药物作用与药理效应 二、药物作用的方式 三、药物作用的两重性药物的基本作用一、药物作用与药理效应药物作用（drug action）： 是药物与机体大分子间的初始作用，是动因。药理效应（pharmacological effect）： 是药物作用的结果，是机体反应的表现。如AD药理效应的基本类

2、型：兴奋（增加）、抑制（减少）药物作用的选择性药理效应的基本类型：兴奋(excitation)： 使机体器官原有功能提高/亢进(augmentation)抑制(inhibition)： 机体器官原有功能的减弱、麻痹(paralysis)。特点：可同时存在； 可转化，过度兴奋衰竭(failure)。药物作用的方式1、直接作用 和 间接作用直接作用：是药物对其所接触的器官、细胞 直接产生的作用。间接作用：是通过机体反射机制或生理调节 间接产生的药物作用。如硝苯地 平引起反射性HR。局部作用 和 吸收作用局部作用：药物吸收入血之前在用药局部产生的直接作用。抗酸药、外用消炎药吸收作用：药物从给药部位吸

3、收入血后，分布到机体组织器官所呈现的作用，又称全身作用。药物作用的选择性(selectivity)概念：药物只对某些器官组织有作用或作用较强，而对其他的器官组织作用较弱或无作用。机制：分布不匀;组织细胞结构及生化功能不同; 与组织亲和力; 组织细胞反应性。特点：相对的意义：药物分类的基础，选药的依据 作为新药研究的主要方向。二、药物作用的两重性治疗作用与不良反应（一）治疗效果（therapeutic effect)指药物作用的结果有利于改变病人的生理生化功能/病理过程，使机体恢复正常。对因治疗(etiological treatment)：治本对症治疗(sympomatic treatment

4、): 治标补充治疗（supplementary therapy)：补充体内营养或代谢物质的不足。(二)不良反应(adverse reaction)概念：凡不符合用药目的、给患者带来不适/痛苦的反应。与药物剂量和作用相关的不良反应: 副作用，毒性反应，后遗效应，继发反应，停药反应与机体反应性有关的不良反应: 变态反应，特异质反应，耐受性，依赖性三、不良反应 1.副作用(side reaction)：药物在治疗量时和治疗作用同时出现的、与治疗目的无关的作用。 机制：药物选择性低/作用广泛。 特点：1）药物本身固有； 2）一般轻微，多为功能性变化； 3）可预知、避免/减轻； 4）与治疗作用相互转化。

5、不良反应2毒性反应(toxic reaction)：用药剂量过大或过久，药物在体内蓄积过多时对机体的危害性反应。特点 较严重，一般可预知、避免。类型 急性毒性：用药量过大、过快所致，多损害循环、呼吸、神经系统。 慢性毒性：用药过久致使药物在体内蓄积 而逐渐产生，多损害肝、肾、骨髓、内分泌。 三致反应（致突变、致癌、致畸）：是药物损伤细胞遗传物质所致的特殊毒性，属慢性毒性。不良反应3.后遗效应(residual effect)：指停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的药理效应。4.停药反应(withdrawal reaction)：指突然停药后原有疾病加剧,又称回跃反应(rebound react

6、ion)5.继发反应(secondary reaction)：由药物治疗作用引起的不良后果。如久用广谱抗生素引起的二重感染；久用皮质激素引起的皮质萎缩。 不良反应6.变态反应(allergic reaction)：机体接受药物后发生的异常免疫反应，又称过敏反应(hypersensitive reaction)。 特点：与药物作用、剂量无关；不易预知。 注意：问、试、准备、处理。7. 特异质反应(idiosyncrasy)：少数特异质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可与常人不同，但与药物固有作用基本一致。基因缺陷或先天遗传异常所致,如G-6-PD缺陷用伯氨喹引起溶血不良反应8.耐受性（to

7、lerance）: 概念：连续用药后人体对药物反应性，必须加大剂量方可达到原有的效应。停药后敏感性逐渐恢复。 类型：快速耐受性（tachyphylaxis） 交叉耐受性（cross tolerance) 耐药性（抗药性，drug resistance): 病原体/肿瘤细胞对化疗药物敏感性。不良反应9.依赖性(dependence)：长期应用某些药物后，机体对药物产生生理性/心理性依赖和需求。包括:(1)生理依赖性(physiological dependence） 躯体依赖性(physical dependence） (2)心理依赖性(psychic dependence） 精神依赖性(psy

8、chological dependence）躯体依赖性(physical dependence）长期用药后 患者对药物产生适应和耐受，中断用药可导致严重的戒断症状，即精神和躯体方面一系列特有的生理功能紊乱症状。具有耐受性证据 和 停药症状。精神依赖性(psychological denpendence): 患者对药物产生精神上的依赖，停药会造成患者极大的精神负担和主观不适，渴望再次用药，无客观体征。无耐受性证据 和 停药症状。第2节 药物剂量与效应关系 剂量（dose）：用药的份量。量-效关系(dose-effect relationship) 在一定范围内，药理效应与剂量成正比。量-效曲线（

9、dose-effect curve) 图 药理效应为纵坐标、剂量或浓度为横坐标作图。量反应和质反应：药理效应按性质分类。 一、药物剂量与效应：DE无效量阈剂量极量最小中毒量中毒量最小致死量致死量常用量治疗量安全范围一、量效关系100-50-E无效量阈剂量中毒量最小致死量致死量常用量治疗量安全范围0最小中毒量极量C一、量效关系变异性(variability)100-50-E无效量阈剂量中毒量最小致死量致死量治疗量安全范围0最小中毒量极量lgC常用量剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应变异性(variability)最大效应

10、(maximum effect)药物浓度效应强度二、量反应与质反应(一)量反应（graded response)：1.概念：药理效应的强弱是连续增减的量变，可用具体数量或最大效应的百分率分级表示，如心率、血压、尿量等，研究对象为单一生物单位。2.量反应量效曲线：直方双曲线（真数浓度） 典型S形曲线（对数浓度） 量反应量效关系曲线 直方双曲线S型曲线阈浓度EC503.量反应量效曲线的意义：(1)最小有效量(minimal effective dose, 阈剂量） 最低有效浓度（minimal effective concentration, 阈浓度）：即刚能引起效应的浓度。(2)最大效应(max

11、imal effective, Emax, 效能)： 最大的药理效应(产生最大效应的能力)，反映药物的内在活性。(3)半效能浓度EC50(concentration for 50% of maximum effect)：能引起50%最大效应的浓度。3.量反应量效曲线的意义：（4）斜率（slope）： 曲线中段较陡,提示药效剧烈，其斜率大药效随剂量变化大；在质反应中,斜率还反映阳性反应的离散性,即个体差异,斜率大个体差异大。（5）效价强度（potency): 能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度/剂量，其数值越小，强度越大。 效价比：药效性质相同的2个药的效价强度之比，如 吗啡的效价

12、是杜冷丁的10倍(镇痛作用）。图效应强度药物浓度100%50%0最小有效浓度（阈浓度）半数有效量(EC50或ED50) 引起50%阳性反应 50%最大效应的量效能(maximum efficacy)药物浓度效应强度效价强度（potency）产生最大效应的能力反映药物的内在活性引起等效反应的相对浓度或剂量药物产生同一效应剂量比较 各种利尿药的作用强度及最大效应比较 各种利尿药的作用强度及最大效应比较 （二）质反应(quantal response, all-or-none response):1.概念：药理效应不随着剂量/浓度的增减呈连续性量变，而表现为反应性质的变化，只能用全或无,阳性或阴性表

13、示，如存活或死亡、清醒或睡眠，研究对象必需是一个群体。2.质反应量效曲线： 图 以阳性率为纵坐标作图曲线与量反应相似 按剂量区段出现阳性频率作图常态分布曲线 按剂量增加的累计阳性率作图典型S形曲线质反应的频数分布曲线和累加量效曲线 S型曲线100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图3、质反应量效曲线的意义：(1)半数有效量(median effective dose, ED50) 能引起50%的动物出现阳性反应的药物剂量。(2)半数致死量(median lethal dose, LD50) 如果效应为死亡，能引起50%的动物死亡的剂量(3)治疗指数

14、(therapeutic index, TI) = LD50/ED50。 表示药物的安全性，TI愈大愈安全，但不绝对(4)LD1/ED99 的比值或LD5与ED95之间的距离： 衡量药物的安全性，适用于ED和LD两条曲线首尾有重叠，即有效量和致死量之间有重叠的药物。效应死亡治疗指数治疗指数(Therapeutic Index) 第3节 药物与受体非特异性药物作用机制： 通过药物分子与机体靶细胞成分间的初始理化反应而生效，作用机制主要与药物理化性质有关，与药物结构关系不大。特异性药物作用机制： 通过药物分子结构的特异性与机体生物大分子的功能基团结合而引起一系列效应，作用机制与药物结构密切相关。包

15、括：特异性药物作用机制：1.参与或干扰代谢过程：Vit、铁剂、抗代谢药2.影响物质转运过程：作用于离子通道的药物3.影响酶的活性：抗AChE药4.作用于受体: 药物的作用机制 1、理化反应 2、参与或干扰细胞的代谢 3、影响生理物质转运 4、对酶的影响 5、作用于细胞膜的离子通道 6、影响核酸的代谢 7、非特异性作用 8、通过受体发挥作用一、受体研究的由来1878年，Langley提出N末梢和腺体可能存在能与药物结合的物质（Atr、Pilo实验）。1905年，他观察烟碱和箭毒对骨骼肌的作用，提出在 神经 与效应器之间存在“接受物质(receptive substance)”。1908年，Ehr

16、lich首先提出受体(receptor)概念及其2个基本特点(识别结合配体；锁-钥匙关系) 一、受体研究的由来药物通过受体发挥作用受到重视，相继产生多种受体学说。1948年Ahlquist提出和两种类型。20th70年代初，受体的存在被证实，并分离纯化。1972年Sutherland创立了第二信使学说。近20年来，数以百计的受体被克隆、并明确结构与功能。二、受体的概念及特性 受体(receptor)： 是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质。配体(ligand)： 能与受体特异性结合的物质，也称第一信使。受点(binding site)： 受体分子上能准确识别并结合配体的部位。第二信使(secon

17、d messenger)： 对转导信号起放大、分化、整合功能的物质。受体的特性：1.灵敏性(sensitivity)：受体只需与很低浓度的 配体结合就能产生显著的效应。2.特异性(specificity): 受体只能与其结构相吻合的配体结合，不同光学异构体的反应可完全不同3.饱和性(saturability)：因受体数目有限4.可逆性(reversibility):5.多样性(multiple-variation)：同一受体可广泛存在于不同细胞而产生不同效应。(一)受体学说： 占领学说 二态模型学说 速率学说 变构学说 诱导契合学说三、受体与药物的相互作用（二）受体药物反应动力学 D + R

18、DR EDRKD=DRKD=D(RTDR)DRDRRTKD+DD 激动药; R 游离受体;KD 解离常数; RT 受体总数D（二）受体药物反应动力学 根据占领学说，R 只有与D结合才能被激活而产生效应，而效应强度与被占领的R数目成正比，全部受体被占领时出现Emax。由上式可得：E DR DE max RT KD+D受体相对结合量(DR/RT)决定效应的相对强弱(E/Emax)当DKD时, DR/RT=100%, 达Emax, 即DRmax=RT当DR/RT=50%时，即50%受体与药物结合时，KD=D （二）受体药物反应动力学结合方式：化学键（分子间引力、氢键、离子键、共价键）,结合方式决定药

19、物作用时间。亲和力(affinity)：指药物与受体结合的能力，用 KD 表示，单位为摩尔，其意义是引起Emax一半时所需剂量。KD 越大，亲和力越小。亲和力指数(pD2) = -lgKD ，与亲和力成正比。内在活性(intrinsic activity)：指激动受体产生效应的能力，决定药物与受体结合时产生效应大小的性质，用表示，通常 01。 （二）受体药物反应动力学当两药亲和力相等时，E 取决于内在活性强弱；当内在活性相等时，E 取决于亲和力大小。 E DRE max RT = 三种激动药与受体亲和力及内在活性的比较a,b,c 三药与受体亲和力（pD2）不等，但内在活性(Emax)相等a,b

20、,c三药与受体亲和力（pD2）相等，但内在活性(Emax)不等-lgC-lgCE(%)E(%)(A): drugs affinity: XYZ, intrinsic activity：X=Y=Z.(B): drugs affinity: A=B=C, intrinsic activity：ABC.三种激动药与受体亲和力及内在活性的比较四、作用于受体的药物分类 亲和力 内在活性 完全激动药 (full agonist)部分激动药(partial agonist) 拮抗药 (antagonist) 较强 = 1 较强 0 1 较强 = 0Agonist aloneAgonist + antagon

21、istIncreased agonist+antagonist 拮抗药分类 竞争性拮抗药与激动药竞争相同R,增加激动药剂量可取消其作用;结合是可逆的;增加拮抗药剂量， 量效曲线平行右移Emax不变。 非竞争性拮抗药与激动药作用于相同R,增加激动药剂量不能取消其作用；结合是不可逆的；增加拮抗药的剂量， 量效曲线右下移，Emax变小。激动药药物的对数浓度最大效应（%）非竞争性拮抗药拮抗药对激动药量效曲线的影响竞争性拮抗药拮抗药对激动药量效曲线的影响E(%)LgCLgC0050100激动药+竞争性拮抗药激动药+非竞争性拮抗药激动药 递增剂量的竞争性拮抗药激动药 剂量比对数浓度（激动药 ）最大效应（%

22、）剂量比(Dose ratio)与拮抗参数(pA2) 增加后的激动药剂量（D）剂量比 = 原激动药剂量（D）拮抗参数(antagonist parameter, pA2) 使加倍浓度的激动药(A2)引起原浓度效应水平时， 所需拮抗药的摩尔浓度的负对数值。 即 剂量比为2时竞争性拮抗药浓度的负对数。意义：反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强。 important五、受体的类型(Receptor classes)G-蛋白偶联受体 （G-protein-coupled receptors）配体门控离子通道受体（ligand gated ion channels） 酪氨酸激酶受体 （receptors with tyrosine kinase activity）细胞内受体（intracellular receptors）其他酶类受体（other enzyme receptors）六、细胞内信号转导受体+ 配体(第一信使）细胞内第二信使（cAMP、cGMP、 肌醇磷脂、 钙离子等)信息增强、分化、整合，并传递给效应器 特定生理功能或药理效应。第三信使是负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等，可