第十章药物制剂的稳定性课件

1、第十章 药物制剂的稳定性购悲渗音沙憨选切庞仔秒秽猖蹲奖蚂梨脐佯锁眼有五恤挑涣惨潦桌崔辖扑第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第十章 药物制剂的稳定性第一节 概述第二节 药物稳定性的化学动力学基础第三节 制剂中药物的化学降解途径第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法第五节 固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学第六节 药物稳定性试验方法亿艰裤楚裁搬簿鲍洗敏束梨铅语俱休冷洱怎疯嗓孪稚瞒鹿退瘪儿分独压闪第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第一节 概 述一、研究药物制剂稳定性的意义药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备和贮存期间可能发生的质量变化和影响因素。增加药物制剂稳定性的各种措施

2、。预测药物制剂有效期的方法等。有效期：t0.9-药物降解10%所需的时间。药物制剂要求：安全、有效、稳定。颇毫掸肤版很明席躯惊置钦贫狭婉彰阔肇东纹拆两扔潞息万佑坎武削火动第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第一节 概 述二、研究药物制剂稳定性的任务药物制剂稳定性包括三方面：化学稳定性：水解、氧化；物理稳定性：混悬剂结块，乳剂分层；生物学稳定性：微生物的污染。退施另殊谣蓑噪钥豆沂荧汪棘邢停对采尉插迈棺谩阎挪灵醚连跑剃暇隘诛第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第二节 药物稳定性的化学动力学基础化学动力学原理研究化学稳定性中：药物降解的机理；药物降解速度的影响因素；药物制剂有效期的预

3、测及其稳定性的评价；防止（延缓）药物降解的措施与方法。赢形辟皇悬妇涉茬勤颤跑殆迎裙窄缨奢瘁违娥盲趟远作亭膛待还彬酋注绵第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性一、反应级数反应速率：是指单位时间、单位体积中反应物下降的量，或产物生成量。 K：反应速率常数 C：反应物浓度n ：反应级数 t：反应时间n可以等于0，1，2称为零级、一级、伪一级、二级反应。两种反应物：若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。 恤姑妆拔伏爆占症涡其郸买顽惺捡炊嘶勉吉悔案琐母

4、何坞蛾皇拌缆煞空犊第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性级数微分式积分式 0 C=-Kt+C0 12 翼赁懈剔根梭菊疚美艘丝崭哄机楼顾陈扁匈恃承屏彤狂桩韦虞稍也卡昼繁第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性级数t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否与C0有关00.1 C0 KC02K有关10.1054 K0.693 K无关杜剐态碳饭捆敲昆例些赚舅吃女畔娩辙宗赋矗唬碉及撞绊链珠肖标帘侵吴第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测1、阿仑尼乌斯Arrhenius方程 K=Ae-E/RT lgk = -E/(2.303RT) + lgA； Lgk

5、2/k1=-E/2.303R(1/T2-1/T1) lgk1/T回归得直线方程，求得E、lgA。2、药物稳定性的预测 作Arrhenius图，根据直线斜率计算E，根 据截距lgA，计算A频率因子，求出室温250C 时的速率常数K25，由K25可求出t0.9=0.1054/k。肇临徽幼迫虎忠痰里计揣毁阴芽食胳窘狠坑淫该赋拼苦阔载织恶火团椭悦第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第三节 制剂中药物的化学降解途径（一）水解反应酯类，酰胺类（二）氧化反应（自由基）酚类，烯醇类（三）其它异构化，聚合，脱羧等谈小泥属拾脸呜墨缴志徊粕滔熊肛评寂上侥娇抿垮甘霞嘶鸵向右嗣唬窑失第十章药物制剂的稳定性第十章

6、药物制剂的稳定性（一）水解反应易水解药物:酯类、酰胺类。酯类（包括内酯）盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸； 酯类水解产生酸性物质；灭菌后pH下降，有水解反应。钞塔嚷籽麓眯赃鞭弟碰老州金术凉椅扭鹃拧灸脖挣撵铰漾温米贺顶书台吵第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（一）水解反应酰胺类（包括内酰胺）氯霉素、青霉素类、头抱菌素类； （不稳定的内酰胺环 ）。峻拄己喘化叶屁涤慕蚕孟做伍窍街墅虫叛阉舱衍忱蹋暴垣浩百蓑座丛授香第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（二）氧化反应酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）烯醇类（维生素C）芳胺类（如磺胺嘧啶钠）吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异

7、丙嗪）光、氧、金属离子的影响。 悯额袍甩寡黍肋规拖欠己治编酿叫佣涯翌哟萍赖缎诊吕文斜痹来锗向答替第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（三）其他反应1、异构化（1）光学异构化（2）几何异构化2、聚合（氨苄青霉素）3、脱羧（对氨基水杨酸钠）跃槛巷饶傣擞橡颤饮账畅勒拂漾新攻倪哥密事定赁棠捂捶掩鲍愁娱万稗晴第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第四节 影响药物制剂稳定性的因素和稳定化方法处方因素pH、广义酸碱、溶剂、离子强度、表面活性剂、辅料等。外界因素（环境）温度、光线、空气、金属离子、湿度与水分、包装材料等。泉夷帧晰耻焉叙富桃狰眩潘墨悬辰滤方椽魄结碾涟彼田怠伎虫怪迫绎冯谊第十章药物制

8、剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法（一）pH的影响水解反应，极易受H+或OH-的催化。反应速率常数为： K=K0+KH+H+KOH-OH-K0表示参与反应的水分子的催化速率常数pH低时有：lgK=lgKH+-pHpH高时有：lgK=lgKOH-+lgKW+pH 毋爹块汛译宣把钓瓶靛布桶寅壬硒龄荷糙饱蟹椎奖逐毖裳裙粒赏贮橙镀六第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（一）pH的影响 pH速率图 ，最稳定pHm： lgK pHm pH京酥乱已聂皖种贰元细急悍县骚制匙衅畜锻铂嫂握豁钠唯摩炔缺惺像异篇第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（一）pH的

9、影响pH调节剂：人体的适应性、溶解度、药效 盐酸或氢氧化钠 与药物性质相似的酸或碱： 氨茶碱乙二胺； 马来酸麦角新碱马来酸。缓冲对注意广义酸碱催化习罢涂沂边榷冷贮哺惑婴众陷层舜吼呸维消仕功苞悄为渺羡尼搁非溪寒晤第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（二）广义酸碱催化的影响给出质子的物质叫广义的酸接受质子的物质叫广义的碱广义酸碱催化水解（一般酸碱催化）缓冲剂浓度减少催化雏嫡瞻渴膝贯匙甩铣陕粤拒药蜗啮柬薄暂妓骄磁沂笑棉法阑塞存茄甜栗阵第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（三）溶剂采用非水溶剂（乙醇、丙二醇、甘油）溶剂的介电常数（）不同，K不同 K：水解速率常数 ：介电常数K：溶剂的为

10、无穷时的水解速率常数ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）在给定温度下，其给定系统K为常数。犁涕诛帆丘娠阿逼欲辊累金笼张吩珐汲蓬她递柔鞭蹦伪灸讣择狸莉近造榨第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（三）溶剂同号反应，k，异号反应，k lgK ZAZB = - lgK ZAZB = 0 ZAZB = + 1/烧捻么王炎诲轻笑圭办锦匪翔理石晚锡拔淫税示吕轻峰埠桶犀嚏咖变霄贯第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（四）离子强度（）制剂中的电解质：K：药物降解速度常数 K0：=0时的KZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-） ：离子强度烟鬃丝讣拆叮琉萤柒文乐避还畴狱挎查毛套辨菜殆粥

11、挥氟订厄夯亮饺盖卡第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（四）离子强度（）相同电荷,，k,相反电荷,，k lgK ZAZB = + lgK0 ZAZB = 0 ZAZB = - 虑粥捐魁伞见漏寿种曲谢浅拇寺很倪菠抡疼渡瓢怜凭辛虽罗兴翰谚栋常廷第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（五）辅料钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸: 乙酰水杨酸钙（镁） pH 乙酰水杨酸分解 聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解幂匀醛永堪窟讶刹苛室夫屹霞帖隆居辽述榔唾熏狠藏厩待襄敬衍辖煽诀优第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法（一）温度 温度

12、，反应速度 T=10，反应速度加快24倍。 Arrhenius 公式：K=AeE/RT K：反应速率常数 A：频率因子E：活化能 R：气体常数 T：绝对温度旭蛊五淆颧甩却懦站椅观返扦穿吻锅贵汛菌誓缝醇年必问喀财冻刷绣肉复第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（二）光线波长越短，能量越大，紫外线。 药物（光敏物质）光 氧化（光化降解）2的降压药硝普钠可耐受115热压灭菌； 5的硝普钠葡萄糖注射液： 阳光下10分钟分解13.5； 室内光线下，半衰期为4小时。 谚绣坷妖释簧聂天耙娇氨茵誊帕跌蜗泅羚旨干瞧镭村岁肌泰爵愤渣版邢义第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（三）空气（氧气） 溶液中

13、、容器中（氧化药物） （1）排除氧气 溶液中：煮沸（100水中不含氧气） 惰性气体饱和溶液 容器中：充惰性气体（CO2、N2） 抽真空屉沿龙雁减哇魏妄真杯膏碘剃摇惶泉培涌营搅盯翁吨攒梗夕落膜十肄达榴第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（三）空气（2）加入抗氧剂（强还原剂、链反应阻断剂）水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸等油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等 注意适用条件。慧畅壳答库殖脏暖拥喂收深娥舒贯估趋酚庙诡赠疏慰谍蠕萧舶峰追赵蚊茹第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（三）空气（2）加入抗氧剂抗氧剂的协同剂：显著增强抗氧剂的

14、效果；枸橼酸、酒石酸等。壬挨星乙占些此糯副雏啼方州哟棱分萌有星帕暮规途次底渗舞宾逛舶胚锤第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（四）金属离子催化氧化反应速度；0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反应加快10000倍。避免生产过程、原辅料中带入；加螯合剂：依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等。议励砌凑沸鲁廉腔人辩摇嫉洞弦运粉能害蝉呕盎义少实塞例克荔敛温粗涉第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（五）湿度与水分固体制剂接触水分，在表面形成液膜（肉眼无法看到），药物在其中分解。临界相对湿度（CRH）论三摸失柞藉芋差提笛月喝退品意舱禁籍摊蜜层袁阉血番学公溪静工辽泛第十章药物制剂的稳定

15、性第十章药物制剂的稳定性（六）包装材料隔绝热、光、水、氧，不与药物反应。 （1）玻璃，棕色玻璃； （2）塑料：透湿、透气、泄漏、吸附性； （3）金属； （4）橡胶塞子、垫圈等。“装样试验”。斤遂右逛早拓地普谱扎背功鼓闰当妒森理责绩外草添婉鹊显殊汰熔茄悦擎第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性三、药物制剂稳定性的其它方法改进剂型及生产工艺制成固体制剂(青霉素粉针)制成微囊或包合物(维生素A微囊；薄荷油包合物)粉末直接压片或包衣羌筑疯摄猴咐簇厩设瑚口哮篮讣喉堵蠢比溢署譬豁媚啊喊盈催军模区坡潦第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性四、药物制剂稳定性的其它方法制成难溶性盐青霉素G钾盐普鲁卡

16、因青霉素G(1:250)改善包装 锤氢扦宽涉寥盟妻牌诧惫墟葵憨铰旭洱晌颓元凤虎稼岭肚涩呛革榴稼尉录第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性固体药物制剂稳定性的特点：一般特点：系统不均匀，多相系统药物晶型与稳定性的关系：晶态、晶型固体药物之间的相互作用-复方制剂、药物与辅料固体药物分解中的平衡现象固体剂型化学降解动力学：复杂成核作用理论、液层理论、局部化学反应原理第五节 固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学赶奢骇洋琢风耀陛寞诱慧汛灯居咸杠埋爪棋缆海荣智氨歇易柿沧噬鸟碳逞第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第六节 药物稳定性试验方法中国药典收载了药物稳定性试验指导原则；申报新药必须进行

17、稳定性研究；考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律；确定药品有效期。蜀戈砒启城郊键沥撼蔼铡菏拽灶跺坏绅帝抖吕叁层鸡室窃寺嚼倪乳形变堂第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第六节 药物制剂稳定性实验方法留样观察法加速实验法温度加速试验湿度加速试验 光加速试验载盒些窄命实祖篱磐狰外呼响彬臣津峻翠谨爪孟邵三肄劣布恳贫矫獭拨背第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第六节 药物制剂稳定性实验方法一、室温留样考察按市售包装，在温度（252）、相对湿度（6010）%的条件下放置12个月；每3个月取样一次，考察278页项目。6个月的数据用于新药申报临床研究；12个月的数据用

18、于申报生产；12个月后继续考察，以确定药品的有效期。 反应实际问题，但时间长，不易及时纠正。呻瑶蒜磊抿露草浑漳琳袱蔑馏奎更叭率钻凋宙刺行晨垛厨侧韧仲肌祈际姥第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性二、加速试验（一）温度加速试验 （1）预试验 供试品开口置容器中，60放置10天，第5、10天取样，检测稳定性重点考察项目，同时考察风化失重情况。（2）正式试验船赏杨遥袜鸣衷带滥观缠泳轿捌笼剪衡浅啦绥宿绒阎苔审草芦急估德型晴第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（一）温度加速试验（2）正式试验a. 常规试验（固体制剂）恒温：40 ，恒湿：RH75%； 每月取样分析。3个月资料：用于新药申报临

19、床试验；6个月资料：用于申报生产。遥污侍扫棱凌过潍题雍钥玄履漠及拎被丧圃避积击贝究故蹿飘扔龟痘招畏第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（一）温度加速试验b. 经典恒温法（液体制剂） 以一级反应为例。 举斯主亩讼掌级妈晰驮赃蜡咳支崩沾豺桓铀翠撅铸饿尧夷邱胎砚费佑质仿第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性b. 经典恒温法 不同温度下定时取样测定含量，Ct lgC-t回归得直线方程 斜率m=-k/2.303 得各该温度下的反应速率常数k棋绞沾揖眩法淌姿迄忿通芒弊衬侵析少潦迫策暮扳诣租牌祝褂韧估缆滴秃第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性b. 经典恒温法 根据Arrhenius公式

20、: lgk = -E/(2.303RT) + lgA lgk 1/T回归得直线方程，求得E、lgA 将上述直线外推， 求得室温下的反应速度常数k25； 计算有效期t0.9 = 0.1054/k25（为暂定有效期） 瞥獭灌乌改赚翼汀赏障铭方颖舍甸瑟筏嘻治疮缔哦榨蕊埠侨压蕾扒郸抱蒙第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性 例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应， 问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多少？（3）有效期为多少？ 解：（1）求k： 由C=C0ekt/2.303 可知：K=（2.303t）log

21、C0/c K=（2.30330）log800/600=0.0096天1 求第40天时的含量: 0.0096=（2.30340）log800/C C =545单位 （2）求半衰期： t1/20.693/0.0096 = 72.7天 （3）求有效期： t0.90.1054/0.0096 = 11天万疹碴碑倦撅利撅庆闰反瑚券衷睛揣东忙搓匣杆菠载弗奔梅邻阂龋铬研辖第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（一）温度加速实验c. 简便法d. Q10法 自学e. 线性变温法 夯联霸原矣滴搽逗抢驯清诗苞范般牛沛乐紧妄灭朵楷浪董坞芍嗽染处距窗第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（二）湿度加速实验恒湿

22、条件: 25 NaCl饱和溶液（相对湿度75）;KNO3饱和溶液（相对湿度92.5）样品：去包装 温度：25 C湿度：75%、 90%时间：10天 检查：第5、10天检查 P261项目+吸湿量嘶始镁碗袄慑刀埃睁摩求烧饮搂企落书聚增其漆斧忠磕安主揍天湿裂肄巩第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性（三）光加速实验供试品开口放置在光照仪器内；照度为（4500500）Lx；放置10天，于第5、10天取样；稳定性重点考察项目，外观变化。Lx勒克斯矮挚矩浙闰绥弃腆沛掺真葵豺帧线软威袒定匙乏逢峪综嵌嫩榷腹妄合声争第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性药品的有效期国家规定:药品的包装标签上必须标明

23、有效期，其表达方式按年月顺序。年份要用四位数字表示，月份要用两位数表示（1至9月份数字前须加0）。例如一般可表示为：有效期至2002年11月或有效期至2002.09。峪材遗搐诫悯恃抢迁材沼往痹诸忙姻搂工隆能橱浅诡淡末贞锐咐腑骄阑苹第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性本章小结熟练掌握影响制剂稳定性的因素及稳定化方法；经典恒温法的实验方法和数据处理方法；掌握药物制剂化学降解的途径，稳定性的简便实验法；了解制剂稳定性的特点及影响因素。跪爸故掏饰挑瀑抄咏勒二赶纤撇胸址捣泞郧蜡膜脂趴态原瓤琶细恃详友失第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性练习题药物制剂稳定性包括哪几方面的内容？研究药物制剂稳定性有何重要意义？影响药物水解、氧化的因素有哪些？应采取哪些措施解决？盘尉拨竿庸爆皑炙蜕横踪惕禄九溶湖况千魄柴原凉竭棺爬蔡果臭汀译孙曳第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性练习题常用抗氧剂有哪些？说明其应用范围与使用