药物动力学课件：第六章 药物排泄

1、第六章 药物排泄1、掌握药物肾排泄的三种机制，影响肾排泄的主要因素；2、掌握肾小球滤过的特点；3、掌握肾清除率的意义及对药物作用的影响；4、熟悉药物胆汁排泄过程及药物胆汁排泄的特征；5、掌握肠肝循环概念及对药物作用的影响；6、了解药物排泄的其他途径。本 章 要 求药物排泄 药物排泄：体内药物或代谢物排出体外的过程。 药物排泄过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。排泄途径肾脏排泄 胆汁排泄唾液排泄乳汁分泌汗液肺第一节 药物的肾排泄肾的解剖结构肾单位的基本功能肾小球是动静脉交汇的毛细血管团，这部分毛细血管血压较其它部位高，又有较大的微孔，因此除血球和蛋白外等高分

2、子外，一般物质都可滤过，输入肾小管。近曲小管上皮细胞与小肠上皮细胞类似，在管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收。重吸收主动分泌要经过刷状缘膜和侧底膜二步过程。肾脏排泄 机制复杂：包括 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收药物排泄示意图肾排泄肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收三者的综合结果。肾排泄率滤过率+分泌率重吸收率1. 肾小球滤过特点：肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大（710 nm），故除血球和蛋白质外一般物质均可无选择性地滤过；药物以膜孔扩散方式滤过；滤过率较高；药物与血浆蛋白结合，则不能滤过。肾小球滤过率(GFR)概念：单位时间内两肾生成 的超滤液量；表示肾小球滤过作用的大

3、小。肾小球滤过率(GFR)测定采用菊粉。菊粉清除率血浆肾小球滤过率。（二）肾小球滤过率(GFR)测定采用菊粉。分子量约5000，水溶性多糖，不与血浆蛋白相结合即不被肾小管分泌又不被肾小管重吸收，不代谢也不蓄积在肾。肾小球滤过率(GFR)的测定菊粉清除率血浆肾小球滤过率 所以进入体内菊粉均通过肾小球虑过随尿排泄。单位时间内 滤过的血浆中菊粉量尿中菊粉的量 Pin：血浆中菊粉浓度； Uin：尿中菊粉浓度；V：单位时间排出的尿量菊粉清除率 菊粉清除率可作为人和动物GFR的客观指标，其平均数值有性别和动物种属差异。正常男性：GFR 125ml/min正常女性：GFR较男性约低10%。以菊粉清除率为指标

4、，可以推测其他各种物质通过肾单位的变化。菊粉清除率(GFR)肾血流量增加，有效滤过压和滤过面积增加，滤过率随之增加。一般血压范围内，肾主要依靠自身调节保持血流量相对稳定，以维持正常的泌尿功能。（三）肾血液供应对肾小球滤过率的影响（四）药物血浆蛋白对药物肾小球滤过影响2. 肾小管分泌 指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜向管腔一侧流出。近曲小管中分别具备有机阴离子和有机阳离子输送系统。这一过程为主动转运，逆浓度梯度；需载体和能量，有饱和与竞争抑制现象。阴离子转运系统 为许多有机弱酸所共同的肾分泌排泄机制，如马尿酸、酰基氨基酸等。阳离子转运系统 为许多有机胺类化合物所拥

5、有的肾分泌排泄机制，如吗啡等。肾小管重吸收人体每天肾血流量约17001800L，肾小球滤过170180L,但尿量约1.5L，可见滤过的水的绝大部分（99)被重吸收。大多药物从肾小管远曲小管重吸收，分为主动与被动两种，脂溶性药，非解离性药物吸收多。药物大多经被动重吸收返回体内影响药物重吸收的因素药物的脂溶性尿液pH尿量药物的脂溶性脂溶性大, 有利于重吸收大多药物代谢后，水溶性大，重吸收减少，有利于机体将其清除。pH分配理论酸化的尿液有利于弱酸性药物的吸收而减少弱碱性药物的吸收。碱化尿液，弱酸药物的肾清除率增加，因为药物离子反而不能被重吸收。尿液pH值对排泄的影响pH对磺胺类清除的影响很显著尿pH

6、值由5上升到8，磺胺乙噻二唑(弱酸药物)在人体中生物半衰期由11.4减少到4.2小时。服用碳酸氢钠后，磺胺乙噻二唑(弱酸药物)消除速率是原来的2倍。尿量由于是被动转运，重吸收速率依赖于肾小管内液的药物浓度。尿量增加时，药物浓度下降，减少重吸收，尿量减少时，药物浓度增加而重吸收量也增加。尿量增加，清除率增大尿量增加，重吸收减少（四）肾清除率和肾排泄率肾清除率（Clr）： 单位时间内肾脏能将多少毫升血浆中所含药物全部清除排出。Clr ：表示药物通过肾的排泄效率。单位：ml/min 或 L/h。清除率加和性Clr在数学上可定义为尿药排泄速率除以集尿中点时间的血药浓度。每分钟尿药排泄量 = 血浆药浓肾

7、清除率肾清除率 通过肾清除率可推测药物的排泄机制 设血浆中未结合药物比例分数为fu，药物肾小球滤过率为fu GFR若Clr = fu GFR ，仅有肾小球滤过若Clr fu GFR ，除肾小球滤过外，还存在肾小管分泌，或肾小管分泌 重吸收若Clr 分泌影响肾排泄因素 1. 血浆蛋白结合率（上升，肾排泄下降）。2.尿液pH与尿量。3.合并用药。4.药物代谢。5.肾脏疾病。药物血浆蛋白结合率 药物血浆蛋白结合率高,则肾排泄速度下降。 如果合用药物可与血浆蛋白竞争性结合,会影响肾排泄速率。尿液pH和尿量 弱酸和弱碱性药物的解离度随尿液pH值而变化。 影响药物在肾小管的重吸收。尿量的多少影响到药物浓度

8、,也会影响排泄速率。合并用药如果同时使用在肾小管近曲小管中经同一转运系统主动分泌的药物时,由于竞争性抑制,可使肾小管分泌下降。如：丙磺舒对有机酸药物的主动分泌是较强的抑制剂。药物代谢 药物经代谢后,大多水溶性增加,肾小管重吸收下降,有利于从肾脏排出。 但甲基化和乙酰化反应可使代谢物极性下降,不利于药物的排泄。肾脏疾病对肾排泄有很大影响随肾病症状加重，肾清除率会出现下降。肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显下降。肾功能不全时，肾小管主动分泌和重吸收功能都显著下降。第二节 胆汁排泄药物及其代谢物除了主要为尿排泄外,通过胆汁排泄也是主要的消除途径。机体中重要的药物如维生素A、D、E、性激素、甲状腺素及这些

9、药物的代谢产物从胆汁中的排泄非常显著。胆汁排泄对药物的血药浓度、药物疗效的强度及持续时间有重要的影响。排泄机制药物向胆汁转运机制可分为 被动扩散 主动转运被动扩散 血液中药物向胆汁被动扩散转运有两种途径: 1、药物通过细胞膜小孔进行扩散; 2、药物在膜的脂质部分扩散。 肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有许多微孔,药物透过这种微孔的速度受分子量大小影响。主动分泌当胆汁中的药物浓度显著高于血浆中的浓度时,则药物由血液向胆汁的转运存在着主动转运的分泌机制。这种机制的特点也有:存在饱和现象;能逆浓度梯度转运;与相同转运系统的药物共存时将出现竞争性抑制;受代谢抑制剂的抑制。二、肠肝循环肠肝循环(ente

10、rohepatic cycle)是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉血的现象。Recycling through liver by excretion in bile,reabsorption from intestines into portal circulation,passage back into liver,and re-excretion in bile.二、肠肝循环有肠肝循环的药物在体内能停留较长时间，如：己烯雌酚、洋地黄毒甙、氨苄青霉素、卡马西平、氯霉素、吲哚美辛、螺内酯等药物口服后都存在肠肝循环。己烯雌酚的肠肝循环己烯雌酚在胆汁中以单或双葡

11、萄糖酸酸苷出现,其循环途径如图，若用蔗糖-1,4-内酯抑制肠内的葡萄糖醛酸苷转移酶,则肠肝循环被抑制。 双峰现象影响胆汁排泄的因素1.极性大小：当有极性强的基团存在时，经胆汁排泄量就多。2.胆汁流量：流出量增加则加速排泄。3.分子量大小：分子量300 胆汁排泄。4.种族差异：不同种属显著不同。5. 肠肝循环。一、药物从乳汁排泄 大多药物能从乳汁排出,并能在乳汁中测出药物浓度。 一般药物在乳汁中的浓度低,在乳汁中排出量不足以引起婴儿的治疗效应。但是,有些药物从乳汁排出较大,如红霉素、卡马西平、地西泮和巴比妥酸盐等。第三节 药物的其他排泄途径影响乳汁排泄因素（1）药物的浓度梯度：乳汁中药物浓度与母

12、体的血药浓度有关，未与蛋白结合的游离药物越高，药物从血浆到乳汁转运的越快。（2）药物的脂溶性：乳汁中脂肪含量比血浆高，脂溶性大的药物容易穿过生物膜到乳汁中。（3）血浆与乳汁的pH：乳汁的正常pH范围是6.47.6，比血浆低。通常弱酸性药物在乳汁中的浓度比其血浆浓度低。（4）药物分子大小：分子越小，越容易转运。慎用药物虽然大多数药物在乳汁中排出的药物量是小的,但由于婴儿的肝、肾功能未发育完全,对药物的代谢与排泄能力低,有可能造成一些药物在婴儿体内累积,使婴儿体内的血药浓度达到具有临床意义的水平。乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物,如异烟肼、甲丙氨醋、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝唑、四环素、萘啶酸等。如果哺乳期需要服用一些比较安全的药,最好在婴儿哺乳后或下次哺乳前34小时用药。二、药物从唾液排出 唾液中药物浓度一般低于血药浓度。药物主要通过被动扩散方式由血浆向唾液转运。药物在唾液中的浓度近似于血浆中游离药物的浓度，对于蛋白结合率高的药物，唾液浓度较血浆中低得多。三、药物从肺排泄 分子量小、沸点较低的药物、易挥发性药物，容易从肺部排泄。四、药