在VaD和脑血管病中受损的胆碱能系统课件

1、血管性认知障碍的诊断与 治疗北京医院神经内科秦绍森概述痴呆是一种获得性、持续性智能损害综合征，具有以下至少三项精神活动受损：记忆、认知、语言、视空间技能、情感、人格障碍。传统的概念：凡与血管因素有关的痴呆，统称为脑血管性痴呆（Va D），是因脑血管疾病所致的智能及认知功能障碍临床综合征。 Va D与AD相比，多有卒中史，常表现波动性病程或阶梯式恶化，疗效及预后较好。流行病学西方国家Va D占所有痴呆15%-20%，我国及日本所占比例较高，仅次于AD的第二位常见的痴呆。Va D的危险因素：高血压、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、心肌梗死、房颤、老年、男性、人种差异。流行病学在70岁以上的老年人中，每

2、年Va D的新发病例约为6-12%。在加拿大老年人与健康的研究中（Canadian Study of Health and Aging, CSHA），65岁以上的老年人中Va D的年发病率为2.53.8 %。发病率随年龄增加而升高，在两种性别间无差异。中国Va D流行病学（Chiu & Zhang, 2000）在北方地区Va D发病较多在南方地区A D发病较多原因?1. 在北方地区中风发病率高2. 饮食3. 其他生活方式Va D的病因学分类多梗塞性痴呆大面积脑梗塞性痴呆关键部位梗塞的痴呆低灌流性痴呆小血管病变引起的痴呆出血性痴呆Va D的临床表现认知功能障碍脑血管病变(CVD)痴呆与脑血管病相

3、关临床表现一，认知功能障碍:1. 痴呆突然发生,阶梯式进展,病程波动2. 有卒中病史,表现随病灶部位不同而异3. 症状以额叶功能受损所致的管理能力障 碍更多见4. 进展速度和预后较A D有更大的不可确定 性临床表现二，脑血管病变(CVD)：1. 通常认为CVD应有明确的定位体征2. CVD是否能引起痴呆与病灶部位和数目有 关，一般认为病灶位于左侧或双侧、丘脑 及额叶易造成痴呆。3. 病灶体积与痴呆发生关系?临床表现三，痴呆与脑血管病相关1. 痴呆发生于卒中后3个月内,并持续6个月以 上2. 认知功能突然加重或波动,或呈阶梯样进展3. 影像学上有明确的CVD病灶VaD的分型皮层下VaD:小的，深

4、的梗塞，广泛的白质改变和缺血性损伤由于大脑受到损害的区域的不同，不同类型的VaD有不同的临床表现重要部位梗塞引起的VaD:小的缺血性病变，但位于皮层功能区的重要位置多部位梗塞性痴呆:大面积皮层和皮层下的梗塞不同类型的血管性痴呆双侧的感觉运动改变突发的认知损害和失语早期的认知损害常常很轻微而易被忽视多数患者的高级意向受损,如制定目标、主动性、计划和组织能力抽象思维受到影响典型的多发梗死性痴呆的病程呈阶梯式-病情可长时间停留在平台期临床表现多发梗死性痴呆不同类型的血管性痴呆要害部位梗死性痴呆的临床表现因损伤部位的细微差别而有很大差异，但有临床意义的VCI梗塞面积一般都较小梗塞的部位可位于皮层或皮层

5、下患者可出现严重的记忆功能损伤、意识错乱或意识水平的波动其他明显的临床症状包括淡漠、缺乏主动性和忍耐力、发音困难等临床表现要害部位梗死性痴呆Strategic infarct Va D不同类型的血管性痴呆脑血管损伤多发生在前额叶最典型的认知损伤是执行功能缺乏、思维迟缓、以及制定目标、主动性、计划、组织、分析、执行和抽象思维受损记忆功能损伤的严重程度较AD轻再认和提示再认功能相对保持完好抑郁、人格改变和情绪波动很常见起病缓慢呈断续式，有时很隐匿临床表现皮质下 Va D大面积皮层皮层下病变大血管疾病关 键 部 位 的 皮 层 梗 塞额叶 海马, 前脑底部角回顶叶 失语、失用、 脱抑制、淡漠记忆减退

6、结构能力减退失读、失写皮层型痴呆小血管疾病皮层下VaD小血管疾病关键部位的皮层下梗塞破坏特异性的额叶皮层下通路或者丘脑与皮层间的非特异性联系 丘脑, 尾状核, 内囊人格改变注意力减退淡漠执行功能障碍皮层下痴呆大脑后动脉PCA梗塞患者有25%表现为记忆减退 Brandt et al Cerebrovasc Dis 2000; 10: 170 ，这与海马、峡部、内嗅皮层及鼻周皮层、海马旁回等结构的受损有关。左侧大脑半球病变表现为 语词遗忘, 右侧大脑半球受损表现为视空间记忆障碍和位置记忆障碍。双侧大脑半球病变则表现为全面性遗忘症。内侧颞叶病变(海马及其相关传导通路) 顺行性情景遗忘类似于AD的表现

7、 丘脑性血管性痴呆双侧丘脑内侧的缺血性卒中(左侧) 前(极)丘脑：发自PCoA的丘脑极动脉丘脑内侧和丘脑中心部: DM核, 乳头丘脑束 发自大脑后动脉根部的丘脑旁正中动脉丘脑性遗忘症的关键病变是乳头丘脑束的损害，该传导束与丘脑前核相连，进而向扣带回皮层发出纤维。尾状核卒中典型表现: 意志力丧失 (Mendez et al., 1989; Caplan et al., 1990; Kumral et al., 1999)，可能与额叶联系中断有关 。 与尾状核卒中相关的记忆丧失以回忆障碍为特征，患者甚至不能通过提示回忆出相关内容，却具备正常的再认能力(Ferro 2001)。 内囊下膝部的单发梗塞

8、可导致额叶行为症状和记忆丧失，这是与神经机能联系障碍所致的同侧额、颞叶功能减退有关。内囊下膝部皮层痴呆与皮层下痴呆特征皮层下痴呆皮层痴呆 执行功能 严重受累 与其它功能障碍平行 认知障碍的进展速度早期较慢 匀速进展直至病程晚期语言无失语 早期出现失语记忆力回忆能力减退 回忆和再认能力均减退提取再认 注意力减退减退视空间能力减退减退计算力 相对保留直至病程晚期早期受累人格和情绪兴趣减退、退缩、抑郁、漠不关心强哭强笑 欣快言语构音不清 构音清晰直至病程晚期运动协调性和步态异常正常直至病程晚期行动速度和自控能力减慢正常VaD? VCI? 十九世纪末病理学研究发现：小血管狭窄灌注不足认知功能下降，这种

9、动脉硬化性痴呆与 AD的病理基础不同，称为“动脉硬化性痴呆”。 Mayer-Cross(1969)描述了动脉硬化性痴呆的表现，认为半数病因为高血压 Hachinsk(1974)在CT研究的基础上提出了Multi-infract dementia,及HIS与 AD相区别 MIR技术应用以来人们发现许多非MID的VaD 90年代后有学者提出应用更宽泛的VCI(Vascular cognitive impairment)血管性认知障碍的概念血管性认知障碍是心脑血管病变导致的认知功能下降综合征 下降严重下降（痴呆）、极轻度/轻度/中度认知障碍 认知障碍记忆并非特殊重要的地位（即可无记忆障碍） 某些认知

10、领域的功能下降 病因心脑血管疾病 Hachinski 首先提出 Rockwood Bowler 逐渐发展 ErkinjunttiVCI产生的背景Va D标准之多（5），而且痴呆的概念建立在AD的模型之上Va D与AD的病理改变有重叠现有Va D的标准必须有显著的记忆力下降（一部分认知功能明显受损的患者因无记忆力障碍而被排除在外）临床很多脑血管病患者有认知障碍影响生活质量，但没有达到痴呆的程度，这部分患者没有得到足够的重视VaD诊断标准的局限性过时？ 40%的VaD患者存在局灶的神经体征，50%-60% 的VaD 患者无局灶体征。 34%的VaD患者病呈阶梯样发展，54%的VaD患者隐匿起病。

11、有执行能力、注意力下降，情绪异常等无记忆障碍？ 部分患者影象学检查，无梗死灶？VCI流行病学加拿大老年人与健康的研究中，在65岁以上的老年人中VCI的发病率为5%。该研究中，只有5.1%的AD 患者不存在血管性因素，因此，VCI可能是老年人中慢性、进展性认知功能损害的最常见类型。血管性认知功能障碍血管性认知功能障碍是很广泛的概念所有已知的Va D类型和混合型痴呆（合并有脑血管病的AD患者）有轻度认知障碍、但尚未达到痴呆诊断标准的脑血管病患者将上述各类患者相加，其在人群中可能占有相当比例，甚至超过AD患者的数量血管性认知功能障碍（VCI）VCI的病理机制及脑组织改变：机制脑组织改变皮质Va D或

12、多发梗塞性痴呆大血管病动脉内梗塞心源性血栓动脉末梢梗塞、分水岭梗塞低灌注要害部位梗死大血管病动脉内梗塞心源性血栓分水岭梗塞小血管病腔隙性梗塞低灌注局灶性或弥漫性白质损害皮质下Va D或小血管痴呆小血管病腔隙性梗塞低灌注局灶性或弥漫性白质损害不完全缺血性损伤血管性认知功能障碍（VCI）VCI的病因及危险因素：大小血管病变心源性栓塞血液动力学变化高血压动脉粥样硬化糖尿病高血脂吸烟高龄受教育程度低VCI临床分类VCI不仅仅见于某一种疾病，而是存在于多种综合征，包括了各种与脑血管疾病（CVD）相关的认知功能障碍：血管性认知障碍-非痴呆综合征（CIND）血管性痴呆 皮质Va D（即多发硬化性痴呆） 皮质

13、下Va D 低灌注或心源性痴呆 出血性痴呆 遗传性Va D（CAA、CADSIL）混合性痴呆（AD伴有CVD）轻度VCI 记忆力保留而注意力和执行功能障碍，可有行动和信息处理迟缓，精神症状如抑郁、情绪不稳和意志丧失（情感淡漠）等。中度VCI 在语言、记忆、视空间技能、情感、人格和认知（概括、计算、判断等）中有1-2项受损，不够痴呆程度。重度VCI 脑内有较明显的梗塞灶、痴呆和局灶体征。VCI临床表现认知障碍精神动力速度和额叶执行功能下降非认知障碍主动性下降、情绪改变VCI的临床表现Va D/VCI的诊断步骤1、神经心理学测试确认痴呆或认知障碍的存在并排除假性痴呆2、存在脑血管病变的危险因素3、

14、神经影像（CT、MRI、PET、SPECT等）支持脑血管病变4、痴呆或认知障碍的发生或进展与影像改变存在时间上的因果关系5、除外其他原因的痴呆或认知障碍6、尤其判断混合AD的可能程度。VCI和Va D的诊断标准 血管性认知障碍是相对较新的概念，制定合适的诊断标准尚需一定的时间。 目前已有两套针对Va D的特异诊断标准。* CAD-DTC：California Alzheimers Disease Diagnosis and Treatment Center# NINDS-AIREN: National Institute of Neurological Disorders and Stroke

15、 and the Association Internationale pour la Research et IEnseignement en NeurosciencesCAD-DTC *NINDS-AIREN #VCI和Va D的诊断标准 专门用于诊断缺血性脑血管病导致的血管性 痴呆 被用于多项临床试验，敏感性较差，但特 异性很高，可排除混合型痴呆的患者 1、都依赖于CTMRI等神经影像学检查对 脑血管损伤的检查结果，诊断特异性较高 2、对痴呆认知功能的诊断仍然很大程度上 依赖于AD标准 3、不易识别出那些认知损害程度尚不至于 限制日常生活的患者CAD-DTCNINDS-AIREN评价其他

16、VaD的诊断标准DSM-IV-R 标准（1994）ICD-10 标准（1992）APA 多发性梗塞性痴呆诊断标准（1979）CCMD-3诊断标准（2000）中华医学会神经病学分会制定的血管性痴呆诊断标准草案大体上这些标准均需先确立痴呆，然后再寻找CVD的依据，并确定痴呆与CVD相关。我国关于Va D诊断标准草案（中华医学会神经病学分会）临床很可能的血管性痴呆（Probable VaD ）1、痴呆符合DSM-IV-R 的诊断标准2、脑血管疾病的诊断3、痴呆与脑血管疾病密切相关4、支持血管性痴呆的诊断可能为血管性痴呆（Possible Va D ）1、符合上述痴呆的诊断2、有脑血管病和局灶性神经系

17、统体征3、痴呆与脑血管病可能相关我国关于Va D诊断标准草案（中华医学会神经病学分会）确诊血管性痴呆 临床诊断为很可能或可能的血管性痴呆，并由活检或尸检证实不存在与其年龄不符的神经原纤维缠节和老年斑以及其他变性疾患组织血特征。排除性诊断（排除其他原因所致的痴呆）1、意识障碍2、其他神经系统疾病所致的痴呆（如AD）3、全身性疾病所致的痴呆4、精神疾病（抑郁症等）Va D鉴别诊断进行性多灶性白质脑病（PML）伴随AD的脑血管病脑炎、麻痹性痴呆、皮质纹状体脊髓变性、失语、去皮层状态、精神病、良性遗忘单纯Va D和单纯AD代表两种不同的病理学大多数AD患者可能确实有混合性痴呆 单纯AD病理学混合性痴呆

18、单纯Va D病理学存在血管危险 Va D 和AD因素的AD 病理学存在血管性损害的ADKalaria. Neurobiol Aging 2002;21:321-30Va. D和AD之间存在着相互交叉Va D Mixed AD Erkinjuntti T.Va D和AD的诊断标准Va D Hachinski量表评分7分AD Hachinski量表评分7分 VD；7分 AD；4-7 混合过去认为ADVa D20%新观点（after Igmar Skoog）ADVa D80%MCI与VCI的鉴别症状：MCI多为记忆力下降轻度VCI多为认知如注意力、执行功能障碍病程MCI波动性少VCI波动性多病因MC

19、I：变性VCI：血管病性或血管因素概念MCI是AD前的过渡状态？VCI是血管病后的各种认知障碍一直到痴呆治疗效果MCI不知？VCI相对较好VCI的诊断标准1.病人有获得性认知障碍，根据病史推断比以前的认知功能水平有所下降，得到认知检查的证实2.临床特点提示为血管源性病因。至少要满足以下两项： a.急性起病 b.阶梯式恶化 c.波动性病程 d.有自动恢复期 e.起病或加重与卒中或低灌注有关（例如：心律失常，术中低血压） f. 局灶性神经系统症状 g.局灶性神经系统体征 h.认知检查正常但个别项目受损VCI的诊断标准3.影像学检查提示为血管源性。包括： a.一处或多处皮质或皮质下卒中或出血 b.腔

20、隙性梗塞 c.白质缺血性改变4.VCI可以单独出现，也可以与其它痴呆形式并存。5.VCI可以符合或不符合（基于AD的）痴呆诊断标准。混合性痴呆的典型表现是一名患者既有AD表现又有临床和/或影像学的缺血病灶。VCI的诊断标准6.VCI可以呈现以下影响模式的一种或几种的组合： a.多发性皮质性卒中 b.多发性皮质下卒中 c.单个关键部位卒中 d.脑室周围白质改变 e.未见病灶符合以上条件，未达到痴呆，诊断Vascular CIND。符合以上条件，而且符合痴呆的诊断标准，诊断Va D。病程提示AD，但又有局灶性症状和体征或影像学提示脑缺血，诊断Mixed Va D/AD.VCI的预防治疗高血压治疗冠

21、心病、心律失常、心脏瓣膜病控制高脂血症和糖尿病高度颈动脉狭窄者需介入治疗戒烟、合理饮食、禁止过度饮酒遗传因素的脑血管病、基因治疗VCI的治疗脑循环改善剂脑代谢赋活剂（脑功能代谢药）脑保护剂胆碱酯酶抑制剂雌激素非甾体抗炎药伴随症状的治疗康复治疗：咨询指导、记忆训练、认知训练、社会生活功能训练改善脑循环治疗二苯烷胺类（西比灵）烟酸类制剂罂粟碱样作用药物钙离子拮抗剂二氢吡啶类（尼莫地平）喜得镇、脑通、麦角溴烟脂二氢麦角碱类抗血小板药物改善脑循环治疗其他脑代谢赋活剂都可喜吡咯烷酮类药物氯酯醒、胞二磷胆碱脑活素、细胞色素C、ATP、辅酶A在一项42位患者参与的关于大剂量脑活素在具有血管性痴呆危险因素（高

22、血压、动脉粥样硬化）的认知损害患者的随机双盲安慰剂对照研究中，结果提示两年中每年给予大剂量的脑活素（15ml/天）治疗28天者在轻度认知受损时其治疗组可延缓病程进展，提示脑活素可能对Va D具有预防作用。Vereshchagin NV al. Ter Arkh. 2001;73(4):2-7Cerebrolysin脑保护剂钙离子拮抗剂：尼莫通和西比灵兴奋性氨基酸受体拮抗剂：MK801，美金刚抗氧化剂：维生素E、维生素C、Selegiline、银杏叶制剂黄嘌呤衍生物：Propentofyline(丙戊茶碱）美金刚对轻至中度VaD的有效性及安全性研究：随机安慰剂对照实验321 patients,1

23、0mg/d memantine or placebotwice a day for 28 weeks in France Orgogozo JM, et al. Stroke 2002 Jul; 33(7): 1834-9胆碱酯酶抑制剂治疗血管性痴呆的可能机制和临床探索 O CH3 CH3 C O CH2 CH2 N CH3 CH3胆碱能神经元：位于中枢胆碱能受体：分布在各个组织器官神经递质：乙酰胆碱胆碱能系统choline乙酰胆碱的化学结构AChE抑制剂治疗Va D的可能机制 通过对Va D患者脑组织的神经生化研究表明，其乙酰基转移酶活性显著降低，即脑组织内乙酰胆碱减少，从而影响胆碱能功能。

24、 Va D患者尸检发现，其皮质/海马/纹状体胆碱能神经元明显减少 Va D患者CSF中Ach降低程度与痴呆严重程度相关Goffries CG, et al. Dementia 1994,393,165-170在Va D和脑血管病中受损的胆碱能系统认知功能的损害与N型胆碱能递质及其受体的减少有关与正常对照大鼠相比，SPSHR的皮质、海马和脑脊液中，胆碱和乙酰胆碱均明显减少。通过放射自显影和原位杂交技术，可观察到SPSHR脑皮质和海马中7-亚型nAChR配体125I- -环蛇毒素的mRNA水平的受体亲和力均下降。与同龄的非高血压Wistar-Kyoto大鼠相比，SHR具有脑萎缩伴脑室扩大，同时神经

25、元丢失等表现。SPSHR*SPSHR：具有脑卒中倾向的自发性高血压大鼠（Stroke-Prone Spontaneously Hypertensive Rats)在VaD和脑血管病中受损的胆碱能系统随着年龄的增加，SH大鼠的血管发生改变，特征是血管腔狭窄，血管中膜和软脑膜的增生。在记忆试验和条件规避试验中大鼠表现出记忆损伤表现。在条件操作试验和空间学习试验（包括水迷宫试验和轮状臂迷宫试验）也可观察到同样的情况。在与非高血压大鼠相比，SHR中还可观察到 nACh和nAChR结合位点的减少。SPSHR在Va D脑中水平ACh降低Tohgl. J Neurol Transm 1996; 103-12

26、11-20Va D脑内Ach缺乏的原因？胆碱能神经元对缺血不耐受实验性脑缺血模型中海马CA1区神经元对缺血高度敏感高血压糖尿病容易引起海马萎缩脑基底部胆碱能神经元接受穿通支供血基底部及其邻近的白质缺血阻断了胆碱能神经纤维的皮质投射在Va D和脑血管病中受损的胆碱能系统有很多强有力的证据支持Va D患者胆碱能功能降低的假说Va D患者的认知症状很可能是由胆碱能功能损伤导致的基于这种观点，通过增强胆碱能功能来改善AD患者症状的方法，应该同样适用于Va D患者胆碱酯酶抑制剂TacrineDonepazilExelonGalantamineMetrifolateHuperzia A胆碱酯酶抑制剂在Va

27、 D或混合性痴呆中的研究多奈哌齐加兰他敏利凡思的明可能或可疑的Va D合并血管危险因素的AD纯 Va D2个双盲研究1个双盲研究2个双盲研究和1个小型的开放研究2个初步的开放的研究Donepazil两个双盲研究1219例，为期24周，随机分为安慰剂、多奈哌齐5mg/d、10mg/d。ADAS-cog MMSE CIBIC-plus 5mg组明显改善（10mg组与安慰剂组无差别？） CDR-SB 10mg组优于5mg组 IADL 10mg组明显提高生活能力12周及24周治疗组较安慰剂组评分明显改善DONEPEZIL IN VaD (STUDY 308)Cognitive function, MM

28、SEClinicalimprovementClinicaldeclineBaselineITT LOCF20320218802032031886197196188121791851741816917516624161166157Don 10 mgn =Don 5 mgn =Placebon =* *P 0.05, *P 0.01, *P 0.001 versus placeboDONEPEZIL IN VaD (STUDY 308)Cognitive function, ADAS-cog ClinicalimprovementClinicaldeclineBaselineITT LOCF194

29、19918001942011816188193180121721831671816317316024155164150Don 10 mgn =Don 5 mgn =Placebon =* *P 0.01, *P 0.001 versus placeboGalantamine双盲为期6M的多中心研究受试者为可能Va D和AD伴CVDADAS-con 显著改善CIBIC-plus 评分稳定或进步的患者比例高 于对照组ADL 两项评分较对照组高NPI ？ Exelon一项208例Va D患者的随机对照开放研究中，艾斯能可以明显改善患者执行能力和行为一个小样本的开放研究（以ASA、尼莫地平为对照），艾斯能对Va D患者的注意力、执行能力、日常行为、精神异常方面优于对照组艾斯能:22个月时，对VaD患者具有广泛的疗效 与基线期的变化, TPCp 0.05-1.5-1-0.500.511.522.5艾斯能 6 mg/日 对照组p 0.05-4-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.500.511.5艾斯能 6 mg/日 对照组p 0.05-10-8-6-4-2024艾斯能6 mg/日 对照组与基线期的变化, NPIp 60岁，静坐时收缩压在160-