灭菌制剂和无菌制剂特点与应用

1、灭菌制剂和无菌制剂特点与应用基本概念灭菌：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段灭菌法：灭菌的方法或技术无菌：系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。无菌操作：系指在整个操作过程中利用和控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。基本概念防腐：系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。消毒：系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。抑菌剂或防腐剂消毒剂基本概念灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂：系指采用某一操作方法或技术制备的不含任何活的微生物

2、繁殖体和芽孢的一类药物制剂 注 射 剂 一、注射剂的概念、分类和特点 1、概念 ： 将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。 注射剂的类型：溶液剂、乳状液、混悬液、无菌粉末注射剂的给药方式：一般注射注射剂的性质：无菌液体制剂 注射剂的本质: 液体制剂 粉针剂示意图安瓿注射剂示意图按分散系统分类:溶液型：水针、油性注射混悬型：只供肌注，不得iv、it，粒径在 15m以下浊 型：静脉营养乳剂（胶丁钙注射液体）固体粉末型：遇水不溶解的药物2、分类按给药途径分类：种类剂量特点及用途皮内注射小于0.2ml过敏性试验或疾病的诊断皮下注射12ml1、溶剂是水，吸

3、收缓慢2、有刺激性的混悬液体，不宜采用肌内注射15ml有一定的延效果作用（乳浊液有淋巴靶向性）静脉注射1、油溶液、混悬液或乳浊液不宜静脉注射2、能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药液不宜静脉给药椎管腔注射小于10ml必须等渗，PH值在58之间动脉内注射注射不当会引起动脉痉挛与坏疽 优 点：药效迅速、作用可靠适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、首过效应明显、口服吸收差、消化道刺激性强适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐、消化系统障碍的患者用药可使某些药物发挥定时、定位、定向的药效缺 点：使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高4、注射剂的优点和缺点 5、质

4、量要求无菌：不得含有活的微生物和芽孢无热原：重要指标，特别是使用量大的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物pH值 ： 要求与血液相等或接近，一控制PH49渗透压：等渗，可稍高渗，不可低渗安全性：无毒、无刺激性稳定性：保证三个稳定降压物质：含量、色泽、装量等注射剂的制备重点澄明度问题？化学稳定性？细菌问题？ 热原问题？渗透压问题？注射剂的组成注射剂内容物容器药物辅料赋型剂附加剂注射剂的辅料赋 形 剂附加剂注射用水？溶剂注射用油？其他？稳定性？溶解性？耐受性？ 1）概 念： 原 水 自来水或深井水 原水经适宜方法制 纯化水 得的供药用的水 注射用水 纯化水经蒸馏所得

5、的水灭菌注射用水 注射用水经灭菌所得的注射用水2）各种不同水的关系与用途原 水纯化水注射用水灭菌注射用水制备纯水普通制剂的溶剂试验用水注射用容器精洗注射剂的溶剂静脉乳剂水相设备的粗洗滴眼剂配制溶剂粉针的溶剂注射液的稀释剂3）注射用水的收集收集注射用水时,初馏液应弃去,经过检查合格后,方可收集;应采用带有无菌过滤装置的密闭收集系统; 每2h检查一次氯化物,每天检查一次氨。4）注射用水的储存，可采用80以上保温65以上保温循环4以下存放循环管道流速宜大于，配置注射剂必须使用新鲜注射用水，储存不得超过12h 2、注射用水的质量要求 无色是澄明液体 ,无臭无味, pH（5-7 ）、 氨0.00002%

6、 氯化物 硫酸盐与钙盐、 硝酸盐与亚硝酸盐、 二氧化碳、易氧化物、 不挥发物及重金属、 热原检查每ml中内毒素不得超过3.原水处理杂质：悬浮物、无机盐、有机物、细菌及热 原杂质目的：最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶性盐类、 微生物及热原。 方法：离子交换法、电渗析法、反渗透法 1）离子交换法：可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100万cm，对细菌和热源也有一定的去除作用)。水化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低。含盐量高达3000mg/L不易采用。阳离子交换树脂：氢型：RSO3- H+钠型（稳定）Na+ 阴离子交换树脂：氢氧型：RN +(CH3)3OH-氯型（稳定）： Cl-阳床 脱气

7、塔（CO2）阴床混合床 2）电渗析法： 较离子交换经济，节约酸碱，但比电阻低（ 100万cm ），常用于离子交换的前处理。是一种初级纯水技术浓水淡水 3）反渗透法：20世纪60年代发展起来的，国内目前主要用于原水的处理，美国药典将其用于制备注射用水。一级反渗透装置可以除去一价离子的90-95%，二价离子的98-99%，及微生物和病毒，但氯离子超过药典要求，二级去掉氯离子和热原4）蒸馏法 综合法制备注射水流程自来水 砂滤过器 活性碳吸附 细滤过器 电渗析装置（或反渗透装置） 阳离子树脂床 脱气塔 阴离子树脂床 混合树脂床 蒸馏水机 热贮存器80C注射用水 机械杂质有机杂质（二）注射用油用途：水不

8、溶的药物，或要求在体内缓慢释放而呈现长效作用的药物，可选择植物油作为溶剂一般为精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油等。要求：无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10时应保持澄明。皂化值为185200；碘值为79128（越高越易氧化）；酸值不大于（越高酸败越严重）注射用油的精制方法1、精制步骤：2、具体步骤： 中和游离的脂肪酸除臭脱水脱色灭菌油30-50预测酸值氢氧化钾（钠）搅拌肥皂类60-70保温搅拌30min静置6-8h 过滤油（）肥皂类通蒸汽3-6h挥去臭气油（无臭）油（无水）3-5%无水氯化钙（硫酸钠）508-10%酸性陶土80-90搅拌30min过滤油（无色）15

9、0-160灭菌1-2h精制油（三）其它注射用溶剂 乙醇（10%有肌肉疼痛感）、甘油（黏度、刺激性导致不能单独作为溶剂）、丙二醇、PEG、二甲基乙酰胺（DMA）、乙酸乙酯等（四）注射剂的附加剂 抗氧剂 防止氧化附加剂 金属螯合剂 化学稳定性 惰性气体稳定性 缓冲剂（pH值调节剂） 物理稳定性 润湿剂或乳化剂 生物稳定性 抑菌剂溶解性 增溶剂、助溶剂、潜溶剂 缓冲剂（pH值调节剂）耐受性 止痛剂 渗透压调节剂抗 氧 剂抗氧剂的名称水性溶液应用范围亚硫酸钠水溶液呈弱碱性，适于偏碱性药液亚硫酸氢钠水溶液呈弱酸性，适于偏酸性药液焦亚硫酸钠水溶液呈弱酸性，适于偏酸性药液。热压灭菌后，PH下降硫代硫酸钠水溶

10、液呈中性或微碱性，适于偏碱性药液。遇酸和热不稳定硫脲水溶液中性维生素C水溶液呈酸性，适用于PH值4.5-7.0的药物水溶液焦性没食子酸酯、生育酚油性溶液用于油溶性药物的注射剂抗氧机理： 消除金属离子对药物的氧化催化作用常用的用金属螯合剂有： 依地酸钙钠、依地酸二钠、枸橼酸盐、酒石酸盐金属螯合剂：惰性气体：抗氧机理： 驱除氧，以防止药物氧化常用的惰性气体： 氮气、二氧化碳缓冲剂（PH调节剂）1、肌内和皮下注射液及小剂量的静脉注射液，要求其PH值在4-9之间；大剂量的静脉注射液体要求尽可能的接近正常血液的PH值，以防引起酸碱中毒；椎管注射液PH值应接近2、常用的PH调节剂：盐酸、枸橼酸及盐类、氢氧

11、化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠和磷酸氢二钠、谷氨酸增溶剂、润湿剂或乳化剂1、小剂量和中药注射剂常用Tween-802、用于iv：软磷脂、Poloxamer、聚氧乙烯 蓖麻油(环孢素A和紫衫醇)抑菌剂常见的抑菌剂：三氯叔丁醇、苯甲醇、苯酚、羟苯甲（丁）酯、硫柳汞、洁尔灭等应用注意：剂量超过5ml的注射液体添加时需要慎重大分子物质（如吐温-80）可与抑菌剂结合，故用量均需要加大止痛剂常用止痛剂：三氯叔丁醇、苯甲醇、盐酸 普鲁卡因、利多卡因、盐酸肾上腺素注：1）三氯叔丁醇、苯甲醇除具有止疼作用外还具有防腐功能2）盐酸肾上腺素具有止疼作用外还具有延效作用渗透压调节1.基本概念：等渗：与血浆渗透压相等的溶液

12、，属于物理化学概念等张：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液属生物学概念如果药物分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等2、等渗而不等张的现象案例： 盐酸普鲁卡因、乌拉坦、丙二醇、聚乙二醇-3003、常见的等渗和等张调节剂： 葡萄糖、氯化钠、硫酸钠、甘油3.渗透压的调节1）冰点降低数据法：W=（）/ba值：未经调整的药物溶液的冰点下降值b值：等渗调节剂1%溶液的冰点下降度数2）氯化钠等渗当量法：W=（0.9-CE）V/100C：药物百分浓度 E：氯化钠等渗当量 V：所配溶液的体积三、热 原 能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。广义上的热原包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热源及化学热源等，

13、药剂学上的“热原”通常是细菌性热原，是微生物产生的代谢产物（革兰阴性杆菌）热原(Pyrogens)是微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生革兰氏阴性杆菌所产生的热原，致热能力最强的是。霉菌甚至病毒也能产生热原。 含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。一）热原的组成热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。脂多糖的化学组成因菌种

14、不同而异，从大肠杆菌分出来的脂多糖中有68%69%的糖，1213%的类脂化合物，7%的有机磷和其它一些成分。热原的分子量一般为10105左右。二）、热原的基本性质水溶性耐热性 滤过性 不挥发性酸、碱、氧化剂的稳定性三）污染热原的途径 由溶剂带入 由原辅料带入 由容器、用具、管道或设备带入 由制备过程与生产环境带入 由使用过程带入四）热原的除去方法：1、除去药液或溶剂中热原的方法：吸附法、离子交换法、凝胶滤过法、超滤法、反渗透法 2、除去容器上热原的方法： 高温法（180/2h或250/30min）、酸碱法（重铬酸钾硫酸洗液、硝酸硫酸洗液、稀氢氧化钠）凝固蛋白五)、热原的检查方法1.家兔致热试验

15、法2.鲎试验法鲎试剂（凝固蛋白原）细菌内毒素激活凝胶凝固酶+鲎试剂（凝固酶原）注 射 剂 的 生 产一、注射剂的车间设计1.车间设计的基本要求1）位置的要求：空气洁净，环境应宽敞，无泥土外露，有草坪，不种花，远离马路，在下风口2）房间布局：走向合理，人流物流严格分开洁净室与非洁净室间设置缓冲设施洁净度高的房间布置在内侧或中心位置车间设计要考虑原辅料外包装的处理，原辅料中间体半成品的贮存，设备及器具的清洁问题 3）内部结构：墙壁平直，无缝隙，无死角，无颗粒脱落，天棚呈弧形线路管道内埋，墙壁与天棚、地板、连接处呈弧形地板可用水磨涂面，光滑平整耐腐蚀，地漏设置能防污染，100级不设地漏门光滑，关闭严

16、密，开启方向朝向洁净度高的房间二、注射剂的生产管理1）洁净室的管理洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数 0.5m5m浮游菌/m3沉降菌/皿1000.35万0511万级3.5万0.2万100310万级35万2万5001030万级105万 6万15温度湿度20-4045-60%18-2645-65%2、各种药品生产环境的空气洁净度要求药品种类洁净级别可灭菌小容量注射剂(50ml)浓配：1万级稀配、滤过非密闭系统：1万级密闭系统：10万级级灌封：局部100级非最终灭菌的无菌药品及生物制品配液不需除菌滤过：局部100级需除菌滤过：局部1万级灌封、分装、冻干、压塞：局部100级轧盖：1万级注射

17、剂生产工艺流程图安瓿清洗装箱印字包装灯检甩干擦瓶灭菌检漏灌封干燥灭菌原辅料预处理安瓿割圆入库配液粗滤精滤安瓿瓶选 择 半成品质检印包质 检 成品质 检 自来水原水处理蒸馏纯水注射用水质检除菌过滤原辅料的处理 原、辅料的纯化 精制 原、辅料的标准化 达药典标准 原、辅料的量化原、辅料的准确化注射剂的配制器 械：装有搅拌器的夹层锅.方 法：浓配法： 将全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏过滤，然后稀释至所需浓度。此法可滤除溶解度小的杂质稀配法： 将全部原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度。适用于原料质量好配液应注意的问题:a、在洁净的环境下进行,所用的器具及原料和 附加剂尽可能的无菌

18、b、配制剧毒药品注射液体时,严格称量与较核, 并谨防交叉污染c、对不稳定的药物更应注意调配顺序,有时要 控制温度和避光d、对于不易滤清的药液可加0.1%-0.3%活性炭处 理(酸性条件下),小量的可用纸浆处理e、配制油性注射液,常将注射用油先经过150干 热灭菌后1-2h,趁热过滤过 滤注射液的粗滤： 选用砂滤棒、板筐压滤机器、钛滤器注射液的精滤： 选用3号或4号垂熔玻璃滤器、微孔滤膜滤过器注射液的除菌滤过： 选用6号垂熔玻璃滤器、微孔滤膜滤过器1)玻璃容器的要求：安瓿玻璃应无色透明， 以便于检查澄明度、杂 质以及变质情况。应具有低的膨胀系数， 优良的耐热性要有足够的物理强度高度的化学稳定性,

19、不改变溶液的pH,不被侵蚀熔点较低，易于熔封。不得有气泡、麻点及砂粒。 安瓿瓶 2）安瓿的选择中性玻璃：低硼硅酸盐 稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。含钡玻璃：耐碱性能好含锆玻璃：较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀3）安瓿的处理割圆：使安领颈有一定的长度，便于灌药与包装洗涤：甩水洗涤法：加压喷射式水洗涤法、超声波洗涤法c. 干燥灭菌：一般要在烘箱内用120140温度干燥。盛装无菌操作或低温灭菌的安瓴则须用160170干热灭菌1）注射液的灌装注意问题：剂量准确药液不沾瓶通气除尽不溅洁净度注射液的灌封 拉封 对药液的影响 小，严密不容易 出现毛细孔 顶封 目前，国家规定封口

20、方法必须采用直立（或倾斜）旋转拉丝封口（2）注射液的封口3）灌封常出现的质量问题： 剂量不准确 封口不严 出现大头、瘪头、平头、焦头焦头是经常遇到的问题，产生焦头的原因： 灌药太急、溅起的药液在安瓿壁上 针头立即缩水回药，尖端还带有药液水珠 针头安装不正，注射时药液粘瓶 压药与针头打药的行程配合不好灭菌捡漏灭 菌（1） 注射剂主要采用湿热灭菌（2）灭菌时要保持药物的稳定（3）灭菌条件： 1-5ml安瓿 流通蒸汽灭菌 100 30min 10-20 ml安瓿 流通蒸汽灭菌 100 45min 耐热药品 热压灭菌 115 30min检 漏：真空吸色：（）冷却吸色：倒置或横卧检漏仪器检漏五、注射剂的

21、质量检查1. 澄明度检查 取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定 白点多为原料或安瓿产生；纤维多半因环境污染所致；玻屑往往是由于割口、灌封不当所造成。2、热原检查1）家兔致热实验法： 将药液通过iv给药的方式注入家兔体内，在规定时间内观察家兔体温的升高情况，以判断是否有热原（放射性药剂，肿瘤抑制剂不易采用家兔法）2）鲎试验法革兰阴杆菌适用生产中热原控制凝固酶原和凝固蛋白原 3. 无菌检查 4. 其它检查：降压物质检查， 装量检查，pH值的测定、异常毒性检查、刺激性过敏试验等按具体品种要求进行检查。六、处方分析1.维生素C注射剂：Rp：维

22、生素C 104g 碳酸氢钠 亚硫酸氢钠 注射用水 ad 1000ml 2. 盐酸普鲁卡因注射剂：Rp：盐酸普鲁卡因 氯化钠 盐酸 适量 注射用水 ad 1000ml 输 液 剂一、输液剂的概念： 静脉滴注输入体内的大剂量（1次给药100ml以上）的注射液，俗称大输液二、输液剂的临床应用1、由于各种原因形成的严重失水和电解质紊乱，如严重的呕吐、腹泻等，需要输液剂补充水分和电解质2、由于各种原因引起的中毒，如食物中毒、药物或农药中毒时，需要用输液剂扩充血容量、稀释毒素、改善血循环以促使毒素排泄。酸中毒或碱中毒，通过输液剂调节体液酸碱平衡3、由于大量失血及重症感染性休克等原因引起血循环减少。如:右悬

23、糖酐4、对不能进食的患者，可通过输液剂补给营 养、热量和水分5、危机情况下为了迅速发挥药物作用，并保持稳定的有效血液浓度，以达到速效和高效三、输液剂的适用对象： 调节机 补充电解质 体功能 补充营养 永久型 药物 补充体液 永久型 快速起效 的药物 短暂型（临用型） 载体 电解质液：用以补充体内水分、电解质， 纠正体内酸碱平衡等。 营养输液：用于不能口服吸收营养的患者 （糖 类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液） 胶体输液：用于调节体内渗透压力 含药输液：含有治疗药物的输液四、输剂的分类五、输液剂的质量要求 1、输液的常见质量问题： 细 菌 同源 热 原 生产中主要问题 澄明度（异物） 渗透压 P

24、H值 2、质量要求：（1）应调节适宜PH值：输液剂的PH值应力求接近人体血液的PH值，避免PH值过低、过高引起机体酸碱中毒（2）应具有适宜的渗透压力：等渗透或高渗（3）澄明度应符合有关规定：无异物，微粒 数适量（4）无菌、无热原、无毒性：输液剂输入体内不应引起血异常变化，不得溶血、过敏和损害肝、肾功能等毒副反应（5）输液体中不得添加任何抑菌剂五、输液剂的制备：1、输液剂的制备工艺： 输液瓶、橡胶塞隔离薄膜注射用水原料、辅料配液过滤滤液灌装加塞压盖灭菌质量检查包装预处理 纯水处理 注射用水冲洗 测定半成品含量测定pH值2、输液容器与包装材料处理（1）输液剂容器的种类： 输液瓶 硬质中性玻璃 聚丙

25、烯塑料瓶 无毒软性聚氯乙烯塑料袋(2)输液瓶的处理 a、质量要求:无色透明，并具有耐酸、碱、耐水、耐压和耐药液的性能，运输过程不易破碎、外观光滑均匀、端正、无条纹、无气泡、无毛口 b、输液瓶的处理： 新瓶的处理 回收瓶的处理 大生产的处理新瓶的处理新 瓶常水洗清洁液洗常水洗注射水冲洗注射水倒洗回收旧瓶的处理输液瓶浸泡用合成洗涤剂洗用肥皂水洗自来水洗按照新瓶的方法洗药厂大生产时输液瓶的洗涤方法用冲瓶机洗刷输液瓶洗涤顺序：输液瓶70、2%氢氧化钠或3%碳酸钠冲洗自来水冲洗注射用水冲洗滤过的注射用水冲洗备用（3）塑料袋和塑料瓶的处理 一般是先灌入已滤过的注射用水，热压灭菌，临用时再用注射用水荡洗三次

26、，即可灌装药液3、橡胶塞的清洗 a、橡胶塞的质量要求： 富于弹性及柔软性 耐溶性 耐高温 化学性质稳 无毒性和无溶血性 b、橡胶塞的清洗：橡胶塞0.2%氢氧化钠浸泡2h用水搓洗10%盐酸浸泡2h用水搓洗用注射用水煮沸30min用注射用水冲洗祛除硫化物及硬脂酸祛除氧化锌及碳酸钙4、隔离膜的清洗a、隔离膜的作用： 防止药液同橡胶塞直接 接触b、隔离膜的种类：聚酯（涤纶）薄膜（适用微酸性溶液）、聚丙烯薄膜（适用微酸性溶液或微碱性溶液）c、聚酯（涤纶）薄膜处理：聚酯薄膜刷去细屑、捻开0.9%氯化钠的85%乙醇滤清液浸泡12h漂 洗蒸馏水中煮沸30min漂洗至无白点注射用水浸泡六、原辅料的处理：同注射剂

27、七、配液与滤过：同注射剂八、灌封与灭菌 1、灌封的工序：灌注、加隔离薄膜、盖橡皮胶塞、扎铝盖 2、灭菌： 热压灭菌 115 ，30min 塑料袋装的输液剂 109，45min九、输液剂的质量检查 澄明度与微粒 热原与无菌检查 含量与PH及渗透压检查九、输液剂主要的质量问题输液剂的主要的质量问题：澄明度、染菌、热原澄明度问题： 注射剂常出现的微粒有碳黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、玻璃屑、细菌、结晶主要来源： 原料与附加剂 输液容器与附件 生产工艺以及操作 医院的输液操作以及静脉注射装置问题 注射用无菌粉末1、注射用无菌粉末的概念： 又称粉针：用前用灭菌注射用水溶解后注射。适用于在水溶液中不稳定的，特别是对湿热敏感的药物。2、种类： 无菌粉末分装 冻干粉针：注射用无菌粉末的质量要求 1、粉末无异物，配成溶液或混悬液后澄明度 检查合格 2、粉末细度或结晶度适宜，便于分装 3、无菌、无热原冻干粉针优点：避免药品高热分解产品质地疏松，加水迅速溶解含水量低，在真空中进行，不易氧化，有利于长期储存产品剂量准确，外观优良，污染机会少缺点： 不能有效控制晶型，设备成本高冻干制剂的制备工艺：无菌分装产品 制备工