医学免疫学：10 B细胞及其介导的体液免疫应答下

1、B细胞及其介导的体液免疫应答 B细胞的表面分子及其作用 BCR多样性产生的机制 B细胞的分化发育 B细胞亚群 B细胞的功能 B细胞介导的体液免疫应答适应性免疫应答的类型体液免疫应答的阶段 B细胞特异性识别抗原 B细胞活化、增殖和分化 特异性抗体的产生及发挥效应功能BCR抗原识别的特点 识别多种性质的抗原 特异性识别完整抗原的天然构象 识别的抗原无需APC的加工和处理， 也无MHC限制性T和B细胞对抗原识别特性的比较B细胞T细胞和抗原相互作用的结构抗原-BCR双分子复合物MHC-抗原肽-TCR三分子复合物可否直接结合完整抗原可否抗原的化学特性蛋白质、多糖、脂类、核酸等主要为蛋白质对MHC分子、A

2、PC的依赖性不依赖依赖：胞内加工的线性肽段，与MHC分子结合表位特性构象表位，组成肽段的氨基酸可连续与不连续顺序表位BCR在B细胞活化中的作用 抗原识别，传递活化信号 内化、加工处理抗原并提呈抗原给抗 原特异性Th细胞B细胞识别的抗原 T细胞依赖性抗原（TD-Ag） T细胞非依赖性抗原（TI-Ag）绝大多数蛋白质抗原如病原微生物、血细胞、血清蛋白。微生物成分，如细菌胞壁、多聚蛋白质、脂多糖等TI-AgTD-Ag特点TD-Ag TI-Ag组成Th细胞辅助免疫应答抗体类型免疫记忆抗原种类B和T细胞表位 重复B细胞表位必需 不需要体液和细胞免疫 体液免疫各类Ig IgM有 无蛋白质抗原如病原微生物、

3、 LPS、荚膜多糖血细胞、血清蛋白 聚合鞭毛素TD-Ag 与 TI-Ag的特性比较B细胞活化的双信号模式 第一信号BCR识别特异性抗原 第二信号独立于抗原受体的协同刺激 TD-Ag：辅助性T细胞提供，CD40L-CD40发挥重要作用 TI-Ag：来自抗原自身，TLR通路发挥重要作用B细胞活化双信号示意图胸腺依赖性抗原（TD-Ag）非胸腺依赖性抗原（TI-Ag）B细胞活化的第一信号B细胞对TD-Ag的免疫应答需要T细胞的辅助对大多数蛋白抗原的免疫应答需要T-B细胞的相互作用B细胞活化、增殖和终末分化过程中，均需Th细胞的辅助。 识别阶段： T和B细胞识别同一抗原 活化阶段： 活化的Th细胞提供B

4、细胞活化的第二信号：表达CD40L和分泌多种细胞因子克隆增殖分化阶段： Th细胞辅助：抗体分泌、Ig的类别转换、亲和力成熟、浆细胞的形成、记忆B细胞生存 Th细胞介导的B细胞活化的机制 CD40L-CD40刺激B细胞增殖、早期分化和生发中心的形成 T细胞来源的细胞因子促进B细胞增殖和分化促进Ig的类别转换Th细胞介导的B细胞活化的机制DC提呈抗原，活化T细胞活化T细胞表达CD40L，分泌细胞因子细胞因子和CD40途径活化B细胞B细胞增殖、分化 DC摄取抗原，提呈给T细胞 Th细胞活化，诱导表达CD40L和细胞因子 B细胞识别抗原，活化 B细胞处理和提呈抗原，迁移到T细胞区 T和B细胞在T-B交

5、界区相互作用，促进B细胞的活化 T-B交界区形成小的滤泡外初级中心，发生某些类型转换和Ig分泌活化的B细胞迁移回滤泡，形成生发中心，晚期生发中心区反应：体细胞高频突变和亲和力成熟，Ig的类型转变，浆细胞形成，记忆性B细胞产生T细胞依赖的体液免疫应答发生过程淋巴结的结构T细胞依赖的体液免疫应答生发中心反应生发中心 Germinal Center，GCT细胞依赖性的体液免疫应答过程中于外周淋巴组织的B细胞区（初级滤泡）内形成的一个特殊的结构。在GC内,受抗原刺激而活化的B细胞进行克隆扩增、体细胞高频突变、亲和力成熟以及Ig类别转换,最终形成记忆性B细胞或是分泌抗体的浆细胞。 B细胞在生发中心的分化

6、成熟 体细胞高频突变和Ig亲和力成熟 Ig的类别转换 浆细胞的形成 记忆B细胞的产生一、体细胞高频突变 somatic hypermutation 抗原诱导的 生发中心B细胞的轻链和重链V基因发生的高频率 的点突变 产生一系列相关但对抗原有不同亲和力的BCR 有助于BCR多样性及体液免疫应答中抗体的多样 性，导致抗体的亲和力成熟 Ig亲和力成熟（Affinity maturation） 少数体细胞高频突变产生的BCR能够更好地结合 抗原，表达这些突变受体的B细胞更易于选择并成 熟为抗体分泌细胞活化B细胞迅速增长的GC B细胞中，IgV区发生体细胞高频突变携带低亲和力表面Ig的GC B细胞携带高

7、亲和力表面Ig的GC B细胞B细胞凋亡记忆B细胞浆细胞二、Ig的类别转换 (class switching) 免疫应答中首先分泌的IgM随后可表达IgG、IgA或 IgE，而其Ig V区不发生改变，这种可变区相同而Ig 类别发生变化的过程 遗传学机制：同一V区基因与不同重链C基因的重排 调节机制：CD40L和多种细胞因子同种型转换（isotype switching)重链类型转换的分子机制不依赖于T细胞信号依赖于T细胞信号（CD40L和细胞因子）Ig 类别转换过程中两个转换区（s区）形成环状分子而环出完成类别转换抗原刺激 细胞因子诱导的类别转换浆细胞的形成 B细胞分化的终末细胞 主要特点：分泌

8、大量抗体，不再与抗原起 反应，失去了与Th细胞相互作用的能力 迁入骨髓，较长时间内持续产生抗体浆细胞和静息B细胞的比较记忆性B细胞 进入血液参与再循环？次级淋巴器官？ 生存期长 再次应答时可迅速活化，产生大量抗 原特异的抗体 记忆B细胞产生的再次抗体应答不同于初次抗体应答未致敏个体的初次应答致敏个体的再次应答体液免疫应答的阶段抗原和Th细胞活化B细胞浆细胞分泌抗体中和作用调理作用补体活化作用ADCCB细胞对TI抗原的免疫应答根据激活B细胞的方式分为 TI-1抗原 TI-2抗原TI抗原：激活初始B细胞不需要Th细胞的辅助，如细菌多肽，多聚蛋白及脂多糖等B细胞对TI-1抗原的免疫应答TI-1抗原：

9、不仅能结合BCR，还能结合B细胞上的丝裂原受体，如LPS。 激活成熟和不成熟的B细胞，诱导产生低亲和力的IgM TI-1刺激的免疫应答发生较早，在抗某些胞外病原体感染中发挥重要作用 单独不足以诱导Ig类别转换，抗体亲和力成熟及记忆性B细胞形成B细胞对TI-2抗原的免疫应答TI-2抗原：多为细菌胞壁和荚膜多糖，具有高度重复结构 只能激活成熟B细胞 主要应答细胞：B-1细胞，产生IgM和IgG 高度重复的抗原表位使B细胞广泛交联而被激活 效应机制：调理作用，激活补体，促进吞噬细胞对病原体的吞噬初次和再次免疫应答 初次应答(primary response) 特定抗原初次刺激机体所引发的应答 再次应答 (secondary response)初次应答中形成的记忆淋巴细胞当再次接触相同抗原刺激后可迅速、高效、持久的应答初次应答初次应答中，机体产生抗体的阶段1、潜伏期2、对数期3、平台期4、下降期再次应答主要特征1、潜伏期短2、抗体浓度增加快，平台高3、抗体持续时间长4、诱发再次应答所需抗原剂量小5、主要产生高亲和力抗体IgG抗体水平抗体亲和力重复免疫抗体亲和力和数量都增加固有免疫与适应性免疫应答的主要特点固有免疫应答适应性免疫应答主要参与细胞粘膜上皮细胞、吞噬细胞、NK、NK T、 T、B-1 T、B-2主要参与分子补体、细胞因子、抗菌蛋白、酶类物质