抗生素合理应用-课件(PPT 168页)

1、抗感染药物的合理应用 段 京 莉 北京大学第三医院药剂科 第1页，共168页。第2页，共168页。抗生素时代感染仍是人类健康的主要“杀手”第3页，共168页。机 体药 物细 菌流行情况病原菌耐药性产酶抗菌谱药动学药效学副作用图：合理用药应掌握的信息机体状态（免疫器官功能）感染部位、病情程度第4页，共168页。抗生素选择时需考虑的因素药物感染部位浓度对细菌MIC结果微生物学抗菌机制抗菌谱耐药性药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效临床效果细菌清除患者依从性耐受性时效价格第5页，共168页。抗菌药物分类方法 来源：微生物、化学合成 作用机制：

2、抗菌效果：抑菌剂、杀菌剂（少用） PK/PD分类： 化学结构： 管理分类：第6页，共168页。抗生素&半合成抗生素&抗菌药抗生素：由微生物产生的具有抑制或杀灭其它微生物的化学物质，如青霉素G、红霉素、四环素、庆大霉素等半合成抗生素：以微生物合成的抗生素为基础，对结构进行改造后所获得的新的化合物，如氨苄西林、头孢唑啉等抗菌药：完全由人工化学合成的抗菌药，如磺胺类、喹诺酮类。第7页，共168页。抗菌药物抗菌作用机制第8页，共168页。抑菌剂 & 杀菌剂第9页，共168页。MIC/MBCMIC：体外培养基中孵育1824小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。MBC：体外培养基中孵育1824小时后，能

3、杀灭99.9%细菌的最低抗生素浓度。第10页，共168页。优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性 制订给药方案的主要依据； 判断耐药非常重要的参数。缺点：体外实验；影响因素多； 培养基种类；pH； 接种菌量；菌种 并不能反映抗菌药物的作用时程； 并不能反映抗菌药物的持续效应# MIC 不能代表抗生素在感染部位实际能发挥作用的情况. 第11页，共168页。PAE（抗生素后效应）细菌短暂接触抗生素后，去除抗生素细菌仍然受抑制的现象第12页，共168页。Time with concentrations below the MICTIMEMICAntibioticsBacterial count Bl

4、oodLevel109 108 107 106 105 104 103 102 101PAEPAETIMECUREDPAE第13页，共168页。PAE的可能机理包括有：细菌细胞壁从可逆性非致命损伤中复原抗菌药物在结合位点或细胞质周围间隙的持续性结合开始重新合成前必须的酶系的准备和合成时间第14页，共168页。Shah在1976年 (Shah PM, Dtsch Med Wochenschr 1976;101:325-8)首次提出抗菌药物可被分为2大类，即浓度依赖型和时间依赖型第15页，共168页。杀菌曲线与抗菌药物分类Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTi

5、carcillin第16页，共168页。浓度依赖性抗菌作用 药物抗菌活性随药物浓度增加而增加 临床用药目的：取得抗生素 Cmax/MIC 10或AUC24/MIC125这类药物包括：氨基苷类、喹诺酮类、阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉素。第17页，共168页。第18页，共168页。浓度非依赖性抗菌作用抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC之上有关。临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间，一般为40%给药间歇以上。这类药物包括：-内酰胺类、红霉素、克拉霉素、林可霉素第19页，共168页。020406080100020406080100Time abo

6、ve MIC (%)PenicillinsCephalosporinsMortality after 4 days of therapy (%)Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213217Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models infected with S. pneumoniae第20页，共168页。依据PK/PD抗菌药物分类浓度依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触

7、时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B多数-内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药 主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC 主要参数 TMIC主要参数 AUC/MIC 第21页，共168页。-内酰胺类：青霉素、头孢菌素、碳青霉烯等；氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星等；大环内酯类：红霉素、阿奇霉素等；糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素等；喹诺酮类：环丙沙星、左氧沙星等；四环素类：四环素、土霉素等；林可霉素和克林霉素磺胺类：磺胺嘧啶等化学结构分类第22页，共168页。管理分类非限制使用：经临床长期应用证明安全

8、有效，对细菌耐药性影响小，价格较低的抗菌药物。限制使用：在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性。特殊使用：不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；药品价格昂贵。第23页，共168页。临床常见抗菌药物-内酰胺类抗生素氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类药物其它抗菌药物第24页，共168页。-内酰胺抗生素 青霉素类 头孢菌素类 -内酰胺酶抑制剂 碳青霉烯类 头孢烯类 单环类 头霉素第25页，共168页。青霉素类抗生素1. 青霉素G2. 苯氧青霉素（包括青霉素V等）3. 耐酶青霉素（甲氧西林、苯唑西林等）4. 广谱青霉

9、素（氨苄西林、阿莫西林等）5. 抗假单胞菌青霉素（羧苄西林、磺苄西林、呋苄西林、替卡西林、哌拉西林等）6. 主要作用革兰氏阴性杆菌的青霉素（美西林、替莫西林等）第26页，共168页。青霉素类特征与临床应用价值特征：抑制细菌细胞壁合成；杀菌剂；时间依赖性；非限制使用；无论采取何种给药方式，使用前必须询问过 敏史，并行青霉素皮肤试验。临床应用：根据各自的抗菌特点第27页，共168页。临床常用青霉素类药物青霉素G（Penicillin G）抗菌谱： G球菌(链球菌、敏感葡萄球菌） G球菌(脑膜炎、淋病奈瑟菌) 其它：白喉杆菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等。适应症： 敏感菌所致的急性感染，如败血症、肺炎、脑

10、膜炎、咽炎、扁桃体炎、中耳炎、猩红热、丹毒等。 第28页，共168页。临床常用青霉素类药物苯唑西林（Oxacillin）抗菌谱： 有效对抗产青霉素酶的金黄色 葡萄球菌。适应症： 应用于产酶葡萄球菌所引起的感染； 临床试验室筛查MRS（耐甲氧西林的葡萄球菌） 第29页，共168页。临床常用青霉素类药物阿莫西林（Amoxicillin）抗菌谱： G球菌(链球菌、敏感葡萄球菌) G球菌(脑膜炎、淋病奈瑟菌) G杆菌(流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、沙门氏 菌、志贺氏菌、变形杆菌等)适应症： 敏感菌所致的急性感染第30页，共168页。临床常用青霉素类药物哌拉西林（Piperacillin）抗菌谱： G球菌(

11、链球菌、敏感葡萄球菌) G菌* (大肠埃希菌、变形杆菌、肺炎克雷白菌、 假单胞菌属、肠杆菌属、不动杆菌属、淋 病奈瑟菌、嗜血杆菌属等)适应症： 上述G菌和某些厌氧菌所致的急性感染第31页，共168页。头孢菌素类抗生素表1按“世代”归类的头孢菌素举例第一代 第二代 第三代 第四代头孢氨苄头孢呋辛头孢噻肟 头孢他啶 头孢匹罗头孢唑啉头孢克罗头孢唑肟 头孢哌酮 头孢匹姆头孢拉定头孢三嗪 头孢磺啶 头孢宙兰头孢羟氨苄头孢地嗪 头孢瑟利头孢克肟 头孢地尼头孢布烯 头孢帕肟酯 头孢他美酯 头孢托仑酯第32页，共168页。头孢菌素类抗生素的作用特点特征第一代第二代第三代第四代对G(+)菌活性+/+对G(-)

12、菌活性+/+对绿脓杆菌-/+酶稳定性差中强更强肾毒性有小无无第33页，共168页。第一代头孢菌素品种 头孢噻吩，头孢唑啉，头孢匹林；头孢氨苄, 头孢羟氨苄，头孢拉定，头孢曲嗪特点对G菌作用优于二、三代头孢菌素；对金黄色葡萄球菌产生的内酰胺酶较稳定；对G杆菌产生的内酰胺酶不稳定，作用差；对铜绿假单胞菌与厌氧菌无效；肾毒性高于二、三代头孢菌素。第34页，共168页。第一代头孢菌素头孢唑啉（Cefozolin）抗菌谱： G球菌(链球菌、葡萄球菌) G菌 (大肠埃希菌、变形杆菌、肺炎克雷白菌、嗜血杆菌属等)适应症： 敏感菌所致的急性轻度或中度感染，如上感、皮肤软组织感染、支气管炎等。第35页，共168

13、页。第二代头孢菌素品种： 头孢呋辛，头孢孟多，头孢尼西，头孢西丁， 头孢美唑；头孢呋辛酯，头孢克洛，头孢丙稀特点 1 对G 杆菌产生的内酰胺酶稳定； 2 对G菌保留较好的抗菌活性； 3 对肠道杆菌作用； 4 对厌氧菌有效； 5 对铜绿假单胞菌无效； 6 肾毒性低于第一代头孢菌素。第36页，共168页。第二代头孢菌素头孢呋辛（Cefuroxime）抗菌谱： G球菌接近一代头孢菌素； G菌 ( 大肠埃希菌、变形杆菌、克雷白菌属、 假单胞菌属、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、淋病奈瑟菌、嗜血杆菌属等)适应症： 敏感菌所致的急性感染。第37页，共168页。第三代头孢菌素品种： 头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松，头孢

14、哌酮，头孢唑肟，头孢匹胺，头孢地嗪；头孢克肟，头孢泊肟酯，头孢妥仑酯，头孢他美酯特点 1 对G 杆菌产生的内酰胺酶高度稳定； 2 对G菌抗菌活性 ； 3 对肠道杆菌作用； 4 对厌氧菌作用； 5 对铜绿假单胞菌作用。第38页，共168页。第三代头孢菌素头孢噻肟（Cefotaxime）抗菌谱： G球菌（对链球菌作用较强） G菌 ( 对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、克雷白 菌属、奈瑟菌、嗜血杆菌属等敏感) 对肠球菌、MRS菌株、铜绿假单胞菌、阴沟杆菌耐药。适应症： 敏感菌所致的急性感染 临床筛查产ESBL与AmpC的标志药物第39页，共168页。第三代头孢菌素头孢曲松（Ceftriaxone）抗菌谱：

15、 同头孢噻肟近似适应症： 敏感菌所致的急性感染； 由于半衰期为6-8小时，可以一天一次给药 第40页，共168页。第三代头孢菌素头孢他啶（Ceftazidime）抗菌谱： 对铜绿假单胞菌作用显著。 对肠球菌、MRS菌株、产ESBL与AmpC的菌株耐 药适应症： 敏感菌，尤其是铜绿假单胞菌所致的急性感染； 临床筛查产ESBL与AmpC的标志药物。 第41页，共168页。第四代头孢菌素头孢吡肟（Cefepime） 特点 1 对G菌抗菌活性强于第二、三代头孢菌素； 2 对G 杆菌产生的类酶高度稳定； 3 对肠杆菌作用； 4 对厌氧菌作用； 5 对铜绿假单胞菌作用同头孢他啶。 适应症 敏感菌所致的急性

16、中、重度感染。第42页，共168页。三种-内酰胺酶抑制剂的特征比较酶抑制剂种类克拉维酸舒巴坦他唑巴坦来源棒状链球菌合成舒巴坦衍生物质粒介导内酰胺酶染色体介导内酰胺酶金属酶临床应用AugmentinTimentinUnasynSulperazoneTazocin第43页，共168页。-内酰胺抗生素/ 抑制剂品种阿莫西林/克拉维酸 Augmentin，安灭菌替卡西林/克拉维酸 Timentin，特美汀氨苄西林/舒巴坦 Unasyn，优立新头孢哌酮/舒巴坦 Sulperazone，舒普深哌拉西林/他唑巴坦 Tazocin，特治星第44页，共168页。特点： 1 抗菌谱广，对 G 、G 菌、厌氧菌作用

17、显著； 2 对 内酰胺酶高度稳定； 3 对金属酶不稳定。适应症 1 用于重度细菌感染； 2 多重耐药株感染； 3 医院获得性肠杆菌属细菌感染； 4 免疫低下者感染。 碳青霉烯类第45页，共168页。亚胺培南（Imipenem）体内易被肾去氢酞酶水解灭活，故需与抑制剂-西司他汀合用（泰能）；抗菌谱广；屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属等由于产生金属酶、MRS因靶位改变对本药耐药；临床适用于各种敏感菌所致的危重感染。尤其适用于产ESBL或AmpC酶耐药细菌感染。碳青霉烯类第46页，共168页。碳青霉烯类帕尼培南（Panipenem）抗菌谱、抗菌作用与亚胺培南相似金黄色葡萄球菌与MRSA亚胺培南铜

18、绿假单胞菌 MIC对治疗效果有较好预见作用。当药物浓度低于MIC时，细菌很快恢复生长。5. 半衰期普遍较短，需多次给药。不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关。-内酰胺类药效学特点第51页，共168页。氨基糖苷类1、由链霉菌属培养液获得者链霉素卡那霉素妥布霉素核糖霉素2、由小单孢菌属滤液中获得者庆大霉素西索霉素小诺霉素福提米星达地米星3、半合成阿米卡星奈替米星地贝卡星异帕米星第52页，共168页。氨基糖苷类对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用，如链霉素、卡那霉素。对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用，如庆大霉素、妥布霉素

19、、奈替米星、阿米卡星、依替米星。 第53页，共168页。 对目前品种的简要评价链霉素仅用于结核病，布氏杆菌病。新霉素不能用于非肠道给药核糖霉素仅用于轻、中度感染小诺霉素卡那霉素趋于少用庆大霉素偏于滥用，有逐渐被取代趋势托布霉素曾考虑为精选药物丁胺卡那对耐药菌有重要价值西梭霉素没有突出的价值奈替米星是目前推崇的药物福提米星降低耳、肾毒性有较大突破达地米星第54页，共168页。共性：1. 水溶性好，稳定，胃肠道吸收差。2. 广谱，某些品种对结核、绿脓杆菌有效。3. 对链球菌、肠球菌、厌氧菌无效。4. 抑制蛋白质合成。5. 部分交叉耐药，耐药株中奈替米星有1/3敏感。6. 不同程度肾、耳毒性及神经肌

20、肉阻滞作用。第55页，共168页。氨基糖苷类初期应用原则 避免过高的血药峰浓度（毒副反应） 维持一定的血药谷浓度（疗效） 峰浓度/谷浓度之差较小，临床应用难于掌握CmaxEfficacyCminToxicity第56页，共168页。氨基糖苷类研究进展PK/PD类型 浓度依赖型抗生素 Cmax/MIC 达到 8-12，可达到90以上的有效率。 1日1次给药可以达到较高的Cmax，使药物的抗菌活性增加。第57页，共168页。氨基糖苷类研究进展具有确切的PAE 与药物浓度呈正相关，1日1次给药可以增加药物浓度，延长 PAE； 与细菌种类有关； 与暴露时间有关； 与抗生素活性有关； PAE一般为2-4

21、h（0.5-8h）。第58页，共168页。氨基糖苷类研究进展适应性耐药细菌暴露于氨基糖苷类药物后，很快出现的杀菌作用暂时的、可逆的不应答现象，主要见于革兰阴性菌。一般给药2h出现，6-16h耐药性最高，24h部分恢复，40h完全恢复， 采用1日1次给药方案，再次给药时细菌敏感性已恢复，可获良好疗效。第59页，共168页。氨基糖苷类研究进展氨基糖苷类毒性损害 机制：氨基糖苷类在上皮细胞溶酶体内积聚，形成髓样体，抑制磷脂酶与神经鞘磷 脂酶。 预防关键：减少药物进入耳肾细胞内。 研究显示，耳肾细胞摄取氨基糖苷的过程具有饱和性， 故1日1次给药不会增加耳肾细胞内的药物累计。第60页，共168页。浓度依

22、赖性抗生素Cmax/MIC确切的PAE反复给药适应性耐药毒性不增加ONCE-DAILY1.提高疗效2.不增加不良反应3.药物经济与依从第61页，共168页。氨基糖苷类 ONCE-DAILY指针具有强烈指针临床情况革兰阴性菌感染与常规给药可能无差别(一般指针)革兰阳性菌感染缺乏证据儿童老年孕妇烧伤肥胖,囊性纤维化脑膜炎SSI骨关节，肌苷清除率20%体重不适应肠球菌感染第62页，共168页。喹诺酮类改变药代与抗菌活性与DNA结合、抗菌必须 不能改变小分子，F，与DNA旋转酶结合，抗菌谱扩宽与DNA旋转酶结合抗菌谱、抗菌活性改变多为饱和杂环：五元（抗G+），六元（抗G-） 药物相互结合 改变药代与抗

23、菌谱（厌氧菌） 改善毒性（光毒，甲氧基）第63页，共168页。喹诺酮新分类及特征简表 第一代第二代第三代 第四代代表药 萘啶酸 氧氟沙星 司帕沙星 曲伐沙星 吡哌酸 环丙沙星 格帕沙星 莫西沙星 氟洛沙星 帕珠沙星 加替沙星抗菌谱 G(-)杆菌 G(-)杆菌 G(-)杆菌 G(-)杆菌 非典型菌 G(+)球菌 G(+)球菌 非典型菌 非典型菌 厌氧菌 厌氧菌应用范围 尿路、肠道 各系统感染 各系统感染 各系统感染表示该作用较上一代增强第64页，共168页。氟喹诺酮类优点：（1）抗菌谱广，抗菌活力强，（2）多数半衰期长，组织体液浓度高，（3）多数有口服和静脉制剂，适合序贯疗法，（4）具有明显PA

24、E，（5）与其他抗菌药物无明显交叉耐药，（6）产品价格低于其他半合成抗生素。第65页，共168页。新一代氟喹诺酮类的特点：对G（+）球菌的抗菌活性增强，对厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强，增强了对非典型病原体（肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌）以及结核分枝杆菌的作用多数产品半衰期延长第66页，共168页。喹诺酮类不良反应中枢神经系统：GAGB受体拮抗剂 光敏反应：Fleroxacin，Sparfloxacin Lemofloxacin (C8卤素元素有关)关节损害与跟腱炎：幼龄动物关节软骨损害心脏毒性: QT 间期延长 (Grepafloxacin)肝毒性: ALT/AST升高(Travoflox

25、acin)溶血反应: Temafloxacin综合征 干扰糖代谢（糖尿病人应用注意，Gatifloxacin）第67页，共168页。大环内酯类共性：（1）窄谱：球菌，部分厌氧菌，军团菌属，支原体，衣原体等，（2）组织中浓度相对高（3）经胆汁排泄（4）有PAE（5）毒性低（6）不易透过血脑屏障（7）不同程度交叉耐药。注意：（1）适于中、轻度感染（2）避免与繁殖期杀菌剂合用（3）孕妇和肝功能不全者不宜选用本类酯化物（4）为肝脏药物代谢酶抑制剂，可使茶碱、华法令、卡马西平在肝内代谢降低。第68页，共168页。大环内酯类的分类结构常用品种新开发品种十四元大环 红霉素 Roxithromycin(RXM

26、)罗红霉素 竹桃霉素 Clarithomycin(CAM)甲基红霉素 Dirithromycin(DRM)地红霉素 Flurithromycin(FUM)氟红霉素十五元大环 Azithromycin(AZM)阿齐霉素十六元大环 白霉素 Rokitamycin(RKM)罗他霉素 麦他霉素 Miocamycin(MOM)美欧卡霉素 螺旋霉素 交沙霉素第69页，共168页。新大环内酯抗生素简介及特征比较十四元环品 名抗 菌 谱临 床 药 理Roxithronycin(RXM)罗红霉素（罗力得）与EM近似血峰浓度高，半衰期12h，组织渗透性好，耐受性好。Dirithronycin(DRM)地红霉素与E

27、M近似血浓度不高，但组织浓度高且持久半衰期2050h。Clarithromycin(CAM)甲基红霉素（克拉仙Klacid）抗G(-)菌(流感卡他布,军团菌)能力增加血药及组织浓度均高，半衰期4.7h。Flurithromycin(FUM)氟红霉素与EM近似组织浓度较高，半衰期8h十五Aokitamycin(RKM)阿齐红霉素抗G(-)菌（含肺炎菌）厌氧菌增强组织细胞内浓度高，痰药浓度高于血5倍，PAE3h，半衰期40h十六元环Rokitamycin(RKM）罗他霉素丙酰白霉素对军团菌支原体弯曲杆菌疗效高血组织，胞内浓度均高，半衰期约2h。Miocamycin(MOM)美欧卡霉素、乙酰麦地霉素

28、与RDM近似生物利用度好，血与组织浓度高，半衰期约2h。第70页，共168页。新大环内酯类的特点：1. 抗菌谱扩大，抗菌力增强。2. 组织细胞内药物浓度较高，血药浓度也有所提高，体内分布广，半衰期长，体内抗菌作用大。3. 口服吸收良好，给药剂量与次数减少。4. 副作用轻微，易于耐受。5. 有潜在的免疫调节功能。第71页，共168页。糖肽类抗菌机制：抑制细胞壁合成；抗菌活性：对所有革兰阳性菌具有抗菌活性，包括肠球菌、链球菌、葡萄球菌、MRS等；临床常用品种：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁第72页，共168页。林可霉素和克林霉素四环素类 金霉素土霉素四环素 多西环素（强力霉素）米诺环素（二甲胺四

29、环素）其他类 磷霉素 福霉素（夫西地酸）利福霉素类 甲硝唑类第73页，共168页。抗结核药异菸肼、异菸腙乙胺丁醇利福平、利福定、利福布丁、利福喷丁吡嗪酰胺卫非宁（异菸肼0.15+利福平0.3）卫非特（异菸肼0。05+利福平0。12+吡嗪酰胺0。3）第74页，共168页。抗厌氧菌药甲硝唑及替硝唑 磷霉素国内于1972年试制成功，1980年用于临床。本品具广谱抗菌作用，对葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属及沙雷菌属等有较高抗菌活性。对绿脓、变形、产气、肺炎杆菌和部分厌氧菌也有一定活性，但较B内酰胺类稍差，体内的抗菌活性较体外强，由于结构的特点，与其他抗生素不产生交叉耐药性。本品口服30-40%由胃肠道吸

30、收，半衰期1.5-2h,不良反应少。第75页，共168页。抗真菌药两性霉素B、脂质体两性霉素B三唑类：酮康唑、咪康唑、氟康唑 伊曲康唑、伏立康唑卡泊芬净 Cancidas或Carspofungin制霉菌素5氟胞嘧啶第76页，共168页。抗病毒药无环鸟苷 丙氧鸟苷拉米夫定、阿糖腺苷、干扰素抗艾滋病药 ：1,NRTI-AZT、ddI、 ddc、 3TC、 d4T 、 ABC2,NNRTI-Nevirapine、 Delavirdine Efavirenza3,PI-IDV 、RIV 、SQT、 NVP第77页，共168页。不合理用药的表现表现例次构成比(%)无适应症5530.09疗程过长6838.

31、20疗程过短00剂量过大158.43剂量过小00途径不正确00选药不正确31.69重复用药73.93用药次数过少2011.24术前预防时机不当105.62术后预防时机不当21.12合计178/第78页，共168页。抗菌药物合理使用的判断 “患者所用药物适合其临床需要，所用剂量及疗程符合患者个体情况，所耗经费对患者和社会均属最低” (WHO, 1985).第79页，共168页。抗菌药物临床应用的基本原则 抗菌药物应用必须具有明确适应症； 根据细菌药物敏感试验选择抗菌药物； 根据抗菌药物特点应用； 根据患者病情、病原菌种类及抗菌药物特 点制订抗菌治疗方案。第80页，共168页。合理选用抗菌药根据药

32、效学选用按药代动力学特性选用按患者具体情况选用第81页，共168页。根据药效学选用抗生素根据临床诊断选择了解细菌感染的流行病学资料细菌的耐药性及药敏结果其他第82页，共168页。葡萄球菌感染的药物选择首选 可选不产酶青G红、林可、青V产酶耐酶青红、一代头孢、万古耐甲氧西林万古阿米卡星、奈替米星(MRSA, MRSE)SMZ-TMP、磷利福平(合用)氟喹诺酮第83页，共168页。抗菌药物的适应症 病原微生物 首选药物 可选药物 流感杆菌 氨苄西林、氯霉素 大肠杆菌 哌拉西林、庆大霉素 哌拉西林加氨基糖苷 类、氟喹诺酮类大肠杆菌（尿路感染）诺复沙星、头孢氨苄 复方SMZ-TMP、 其他氟喹诺类肠杆

33、菌属（产气、阴沟） 氨基糖类 三代头孢菌素、 氟喹诺酮类变形杆菌属 氨基糖苷类、哌拉西林 三代头孢菌素、 氟喹诺酮类第84页，共168页。根据药效学选用抗生素根据临床诊断选择了解细菌感染的流行病学资料细菌的耐药性及药敏结果其他第85页，共168页。常见社区获得性呼吸道感染急性咽炎急性扁桃体炎急性中耳炎急性鼻窦炎急性支气管炎慢性支气管炎急性发作支气管扩张继发感染肺炎第86页，共168页。社区获得性呼吸道感染常见病原体肺炎链球菌流感嗜血杆菌卡他莫拉氏菌军团菌肺炎衣原体肺炎支原体病毒金匍菌G-杆菌第87页，共168页。急性咽炎病原体病原体 引起疾病 检出率 注病毒 鼻病毒 普通感冒 20 春秋多发

34、冠状病毒 普通感冒 =5 冬季多发 腺病毒 咽炎、结膜炎 5 单纯疱疹病毒 龈炎、咽炎 4 流感、副流感病毒 流感 普通感冒 4 其它病毒 咽炎细菌肺炎衣原体肺炎支原体病原不明Mandell GL: Principles and practice of infectious diseases5th ed 2000第88页，共168页。病原体 引起疾病 检出率 注病毒 细菌 A组化脓性链球菌 咽炎、扁桃体炎 1530 小儿50 C组溶血性链球菌 咽炎、扁桃体炎 510 成人多见 厌氧菌混合感染 咽炎龈炎 1 其它G球菌、G杆菌 咽炎 1肺炎衣原体 肺炎、支气管炎 不清肺炎支原体 肺炎、支气管炎

35、65岁 过去3个月中应用-内酰胺类抗生素 嗜酒 免疫抑制性疾病 合并其它内科疾病 接触托儿所儿童社区获得性肺炎（ATS,2001，AJRCCM,163:1730-1754）第94页，共168页。某些特异性致病微生物感染的危险因素肠道G-菌 住养老院 有心肺疾病 嗜酒 合并其它内科疾病 近期应用抗生素社区获得性肺炎（ATS,2001，AJRCCM,163:1730-1754）第95页，共168页。某些特异性致病微生物感染的危险因素铜绿假单孢菌 结构性肺疾病（如支气管扩张） 皮质激素治疗（10mg/天） 过去的一个月曾经用过广谱抗生素7天 营养不良社区获得性肺炎（ATS,2001，AJRCCM,1

36、63:1730-1754）第96页，共168页。根据药效学选用抗生素根据临床诊断选择细菌感染的流行病学资料细菌的耐药性及药敏结果其他第97页，共168页。细菌对抗菌药物的耐药机制产生各种灭活酶 有关抗菌药物 主要细菌 内酰胺酶 内酰胺类 GNR、葡萄球菌、淋球菌、流感杆菌 氨基糖苷钝化酶 氨基糖苷类 GNR、葡萄球菌、肠球菌 氯霉素乙酰转移酶 氯霉素 GNR、葡萄球菌靶位改变 PBPs改变 内酰胺类 MRS、 PRSP DNA螺旋酶改变 喹诺酮类 GNR RNA多聚酶改变 利福平 GNR、葡萄球菌、链球菌、奈瑟菌属 合成D丙氨酸D乳 万古霉素 VRE 酸酶泵出系统增多/强 四环素/喹诺酮类 G

37、NR、链球菌、葡萄球菌、支原体膜通透性减少 喹诺酮类 GNR、 间隔缩小/biofilm 第98页，共168页。第99页，共168页。外膜通透性降低抗生素的渗透障碍12%抗生素作用靶位的改变 8%细菌产生b-内酰胺酶 80%细菌有能量依赖性的主动外排泵抗菌药物为底物（多重耐药）细菌对b-内酰胺类抗生素的主要耐药机理亚太地区细菌耐药性研讨会，新加坡，1995年12月1315日7/22/2022第100页，共168页。内酰胺酶及其对内酰胺类的作用有关酶类 有关细菌 所作用的内酰胺类 不受作用者质粒介导的 多种GNR 多数青霉素 II /III/IV代头孢菌素普通内酰胺酶 I代头孢菌素 单环类 如T

38、EM1,2/SHV1/OXA II代（孟多） 头霉素 酶抑制剂复合制剂 碳青霉烯类质粒介导ESBLs 肺炎杆菌 同上 头霉素 如TEM-329和SHV-29 大肠杆菌 II/III代头孢 酶抑制剂复合制剂 肠杆菌属 单环类 碳青霉烯类 枸橼酸杆菌属 沙雷菌属 沙门菌属 第101页，共168页。内酰胺酶及其对内酰胺类的作用 有关酶类 有关细菌 所作用的内酰胺类 不受作用者质粒介导的 AmpC型 肺炎杆菌 同上 碳青霉烯类* 内酰胺酶 大肠杆菌 头霉素类 IV代头孢染色体介导的AmpC型 阴沟杆菌 同上 碳青霉烯类内酰胺酶 绿脓杆菌 弗劳地枸橼酸杆菌 粘质沙雷氏菌*为内酰胺酶强诱导剂，不易与头孢拉

39、丁合用 与氨基糖苷类/氟喹诺酮类有相加/协同作用，但易单用 天然耐药（嗜麦芽假单孢菌、洋葱假单孢菌） 被染色体介导的含锌的碳青霉烯酶所水解 第102页，共168页。么是ESBL 超广谱b-内酰胺酶(ESBL)是能水解头孢噻肟，头孢他啶，头孢三嗪等第三代头孢菌素及氨曲南等单环类抗生素，并介导细菌对这些抗生素耐药的b-内酰胺酶。什周清德，缪竞智，张秀珍，产ESBL肺炎克雷白菌医院感染分子流行病学研究中华医院感染学杂志，2000, 10(1): 107/22/2022第103页，共168页。ESBLs 特点主要由肺炎克雷伯菌和大肠杆菌等肠杆菌科细菌产生 克雷伯菌 大肠杆菌 沙雷菌属 沙门菌属 变形杆

40、菌第104页，共168页。ESBLs 特点 由普通-内酰胺酶TEM-1,TEM-2,SHV-1突变而来，对三代头孢菌素及氨曲南耐药 质粒介导的ESBL已近百种： 耐药谱宽，耐药程度重，传播范围广，几乎世界各地都有它的身影第105页，共168页。ESBL监测及实验室报告倪语星，质粒介导的b-超广谱内酰胺酶的耐药性问题及检测中华医学检验杂志，1999, 22(5): 316临床分离到大肠杆菌或克雷伯菌属细菌，均应检测是否产ESBL，如确认为产ESBL菌株，不管体外药敏试验的结果如何，对所有第三代头孢菌素和氨曲南均应报告耐药。7/22/2022第106页，共168页。与ESBL定植或感染相关的危险因

41、素经常或长期住院长期住重症监护病房在养老院或慢性病护理院中性粒细胞减少症患者应用头孢他啶或其他三代头孢菌素患者长期或预防性使用抗生素历史第107页，共168页。ESBLs Plasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-Lactamase 临床研究已经证明：病人感染了ESBL组的死亡率（40%），明显高于无ESBL组(18%）。两组差异统计学有明显差异（P=0.06)第108页，共168页。 当怀疑产ESBL时，不管体外敏感与否，应避免使用除头霉菌素，碳青霉烯类，b-内酰胺酶抑制剂复合制剂以外的其他头孢菌素。第四代头孢菌素仍未能解决ESBL的问题，原则上，用它们

42、治疗产ESBL菌株是不安全的。ESBL治疗原则(1)陈民均，王辉，迎接b-超广谱内酰胺酶的挑战中华内科杂志，1999, 38(8): 5117/22/2022第109页，共168页。 ESBL治疗原则(2)倪语星，质粒介导的b-超广谱内酰胺酶的耐药性问题及检测中华医学检验杂志，1999, 22(5): 316针对ESBL特性及耐药特点，推荐使用：碳青酶烯类抗生素(亚胺培南/西司他丁)b-内酰胺类/酶抑制剂(舒普深，哌拉西林/他唑巴坦)7/22/2022第110页，共168页。对产ESBL细菌感染的治疗对策1.应用具有内酰胺酶抑制剂的抗生素2.亚安培南、美罗培南为最佳选择。3.第四代头孢菌素（根

43、据药物敏感试验)?4.CMZ、头孢西叮可以使用(药敏实验敏感)5 AMK可以试用(药敏实验敏感)6.试用环丙沙星(药敏实验敏感)第111页，共168页。 什么是AmpC酶？AmpC酶革兰阴性杆菌所产生的染色体介导，由AmpC基因编码产生的头孢菌素酶，(Bush-I型酶)的代表酶产生机制ampD基因突变发生稳定去阻遏作用，ampC基因可自由表达，将持续高产AmpC酶类型诱导型、结构型、质粒型第112页，共168页。染色体头孢菌素酶特点基因阻遏子细菌DNA产生-内酰胺酶基因被去抑制-内酰胺酶诱导诱导型：b-内酰胺类抗生素产生-内酰胺酶基因被抑制敏感菌株暂时失活的基因阻遏子第113页，共168页。染

44、色体头孢菌素酶特点ampD基因发生突变细菌DNA产生-内酰胺酶基因被稳定地去抑制持续高产-内酰胺酶突变结构型:第114页，共168页。染色体头孢菌素酶特点质粒型： 90年代后发现：有质粒介导的与其同源的头孢菌素酶。他们通过不同的基因转移方式，转至大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌等的质粒上，编码产生AmpC酶，形成质粒介导的AmpC酶。第115页，共168页。易产AmpC酶的细菌肠杆菌属(阴沟肠杆菌)(产气肠杆菌)弗劳地枸橼酸杆菌属粘质沙雷菌绿脓杆菌变形杆菌摩根摩根菌普罗威登斯菌易产ESBL的细菌大肠杆菌肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌其他肠杆菌科菌易产AmpC酶与ESBL的细菌第116页，共168

45、页。产AmpC酶细菌的耐药表型青霉素类抗生素耐药头霉素类抗生素耐药单环类抗生素耐药1、2、3代头孢菌素耐药酶抑制剂复合制剂耐药四代头孢菌素(马斯平)敏感碳青霉烯类抗生素敏感第117页，共168页。AmpC 治疗原则对严重感染,首选碳青酶烯类也可以应用四代头孢菌素对一般感染或严重感染病情稳定后改药， 根据药敏结果选用氨基糖苷类(阿米卡星、 庆大霉素）、喹诺酮类(环丙沙星） 及磺胺类(TMP/SMZ）抗生素第118页，共168页。ESBL+质粒AmpC=SSBL Supper Spectrum Beta Lactamases 仅碳青酶烯类有效第119页，共168页。3种病原菌对青霉素耐药率变化Di

46、agnostic Microbiology and Infectious Disease. 1997, 27: 21-289284克拉霉素（4-8）口服二、三代有高效第125页，共168页。MRSA epidemiology -ChinaPrevalence of MRSA %第126页，共168页。2524株MRSA对5种可选用抗生素耐药率第127页，共168页。（去甲）万古霉素（Vancomycin） 替考拉宁（Teicoplanin） 利奈唑烷（Linezolid） 链阳霉素（Streptogramins） 达托霉素（Daptomycin） 其他：氨基糖苷类、米诺环素、夫西地酸、 喹诺酮

47、类等耐甲氧西林葡萄球菌感染治疗药物第128页，共168页。S. aureusPenicillin1950sPenicillin-resistantS. aureusEvolution of Drug Resistance in S. aureusMethicillin1970sMethicillin-resistant S. aureus (MRSA)Vancomycin-resistantenterococci (VRE)Vancomycin1990s1997Vancomycinintermediate-resistantS. aureus (VISA) 2002 Vancomycin-re

48、sistantS. aureus第129页，共168页。Campaign to PreventAntimicrobial ResistanceCenters for Disease Control and Prevention National Center for Infectious Diseases Division of Healthcare Quality PromotionClinicians hold the solution!第130页，共168页。合理选用抗菌药根据药效学选用按药代动力学特性选用按患者具体情况选用第131页，共168页。药代动力学吸收：口服， 肌注 血循环(静

49、脉) 1-2h 0.5-1h 血清蛋白结合 游离状态 组织分布：肺、肝、肾、骨、前列腺、浆膜腔、脑排泄：原形、代谢物形式第132页，共168页。组织浓度骨 克林霉素、林可霉素、磷霉素、氧氟沙星、依诺沙星、环丙沙星前列腺氟喹诺酮、红霉素、SMZ、TMP、四环素胆汁 大环丙酯、林可霉素、利福霉素、头孢哌酮、头孢曲松；庆大霉素等、氨苄青霉素、哌拉西林浆膜腔大多药物可入，除包裹积液或脓稠 第133页，共168页。抗菌药在CSF中的浓度脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 CSF中浓度难测CSF浓度MIC CSF浓度MIC CSF浓度MIC 氯霉素 青霉素 链霉素 苄星青霉素 SD 氨苄青霉素 庆大霉素 林

50、可霉素 TMP 哌拉西林 妥布霉素 克林霉素 美洛西林 头孢曲松 红霉素 克拉霉素 拉氧头孢 头孢他定 苯唑青霉素 阿奇霉素 吡嗪酰胺 头孢唑肟 酮康唑 多粘菌素 INH 头孢噻肟 （0.8/d） 曲康唑 利福平 头孢呋新 两性B 乙胺丁醇 头孢西丁 乙硫异烟胺 氨曲南 氟康唑 美罗培南 5FC 四环素, 氧氟沙星 甲硝唑 环丙沙星, 培氟沙星 阿昔洛韦 阿米卡星, 万古霉素第134页，共168页。按患者具体状况选药老人 肝功能不全儿童 肾功能不全孕妇、授乳妇 免疫缺陷者第135页，共168页。老人抗菌药药理肾功能减退，半减期长，血浓度高肝解毒功能降低组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌

51、水量减少，药物在脂肪中浓度高白蛋白减少，游离药物多第136页，共168页。老人感染特点易发生细菌感染常见肺炎、慢支、尿感、胆道感染、败血症常见菌：G-杆、金葡、肺球、肠球、真菌第137页，共168页。老人抗菌治疗宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)不良反应多，且不易发现肝肾清除减退、剂量低、分次注意全身状态，心功能、水盐平衡第138页，共168页。小儿抗菌药药理药物酶系不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少胞外溶液量大，药物消除慢药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多第139页，共168页。小儿抗菌治疗剂量宜低避免应用毒性明显的药物：氨基糖苷、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮

52、避免肌注第140页，共168页。孕妇抗菌药药理血容积大，肾血流量大，分布容积大剂量宜增，对药物毒性敏感药物通过胎盘，影响胎儿第141页，共168页。乳妇抗菌治疗授乳影响胎儿：磺胺、异菸肼、四、喹诺酮、红、甲硝唑安全：b-内酰胺类第142页，共168页。肝功能减退时抗菌药物的应用药物对肝脏的作用肝病时应用大环内酯类自肝胆系统清除减少；按原量慎用减量应用，酯化物具肝毒性避免应用其酯化物林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高减量慎用氯在肝内代谢减少，血液系毒性避免使用利福平可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应高胆红血症避免与异烟肼同用异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性避免使用或慎用两性B肝毒

53、性、黄疸禁用四，土严重肝脂肪变性避免使用磺胺肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合， 避免使用引起高胆红素血症酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少避免使用，或监测血药浓度慎用哌拉、阿洛肾、肝清除，肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用噻肟、噻吩肾、肝清除，严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用第143页，共168页。肝功能减退时适用的抗菌药b-内酰胺类多粘菌类氨基糖苷类磷霉素万古霉素类第144页，共168页。肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用可选用，按原治疗量或略减量红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、 苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、

54、异烟肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸*在血药浓度监测条件下应用*除多西环素外第145页，共168页。减 量 法轻度肾功能损伤2/31/2中度1/21/5重度1/51/10第146页，共168页。临床决策 临 床 决 策证

55、 据 病人资料 基础、临床、流行病学研究 随机对照研究（RCT） 系统综述知 识病人/医生因素 文化信仰 个人价值 经验 文化程度外部的规定和限制 政策法律 社会标准 时间 医药费报销指 南伦 理 道 德第147页，共168页。Improving drug use in hospital?Inappropriate prescribing practices in hospitalsIntervention to improve prescribing is uneasy to conduct, especially in private & teaching hospitalsIdeal i

56、ntervention: self-initiative, self-conduct, self-assessmentInterventions should be incorporated in the existing management system第148页，共168页。What is MTPMonitoring - Training - PlanningAdult learning processDescription of the recent situationProblem solving & scientific/reality testing80%20%Setting t

57、he target of improvementReflection of previous experience第149页，共168页。Components of MTPMonitoring:problem identification & measurementTraining:problem solvingPlanning:setting target of improvement第150页，共168页。MTP vs. INRUD framework 1. EXAMINEMeasure existing practices 2. DIAGNOSEIdentify causes & mot

58、ivations 3. TREATDesign & implement interventions4. FOLLOW UPMeasure changes in outcomes MPT第151页，共168页。Monitoring (problem identification and measurement)When MTP has been running:To follow up commitments from the previous sessionTo evaluate the result of improvementTo conclude the achievement To i

59、dentify the specific drug use problemTo select a priority problemTo determine drug use indicator(s) and data sourceTo identify the target of intervention第152页，共168页。Training (problem solving)Discuss the problem: why, underlying factors? Collect supporting informationCollect scientific information, e

60、.g., reference books, standard treatment guidelines, etc. Decide how to solve the problemSolve the problem第153页，共168页。Planning (setting target for improvement)Set a target of improvementSet measures to achieve targetAssign who is responsible for the execution of the planSet the date for the next MTP