产ESBLs肠杆菌科细菌感染以及治疗

1、产ESBLs肠杆菌科细菌感染以及治疗 社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌70%Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. 3医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌50%-60%94.97 95.96 97.43CHINET 2010-2012肠杆菌科细菌 最需关注的-内酰胺酶是ESBLs ESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC)MDRXDR or PDR超广谱-内酰胺酶（extended spectrum -lactamases，ESBLs）是一类

2、由质粒介导的2be类-内酰胺酶，能水解氧亚氨基-内酰胺抗生素，大多数能被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸（CA）所抑制。NS+NH3CNOCH3CNHONSCOO-R头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等Common ESBL producers:Klebsiella pneumoniae Escherichia coliProteus mirabilisEnterobacter cloacaeNon-typhoidal Salmonella (in some countries)First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsi

3、ella sppPseudomonas aeruginosaAcinetobacter baumanniiPER-type and OXA-type enzymes are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp.ESBLs are rare in:GuangzhouZhejiangShanghaiBeijingWuhanHenan Hong Kong社区获得感染ESBLs流行情况2002-2003年中国7个地区社区获得性感染病人分离的革兰阴性菌共2099株肠杆菌科细菌产ESBLsAll(1651)E. coli(9

4、53)Klebsiella(357)EnterobacterCitrobacter, Serratia (175)ESBL +?1617?Imipenem0000Ertapenem0000Cefotaxime14.714.415.425.1Ceftazidime(5.9)(2.7)(8.1)20.0Pip/taz9.57.113.221.7Ciprofloxacin40.850.625.222.9Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. ESBLs an emerging problemGlasswell et al, Healthc

5、are-associated Infection and Antimicrobial Resistance Dept & Antimicrobial Resistance Monitoring and Reference Laboratory, Health Protection Agency, Colindale, London Species Distribution of GNB Causing IAIs 2,292 Isolates, China, SMART, 2002-2007腹腔社区感染肠杆菌科细菌产ESBLsAsia-Pacific Region（SMART 2007） 大肠埃

6、希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率SMART, 2002-2012, IAI, ChinaData not published北京协和医院杨启文教授提供大肠埃希菌ESBLs发生率(HA vs CA)PP北京协和医院杨启文教授提供肺炎克雷伯菌ESBLs发生率(HA vs CA)PPP北京协和医院杨启文教授提供15产ESBLs比例（Chinet监测2005-2012）我国耐药监测ESBLs的发生率（主要是院内分离菌） % Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES.CMSS 2

7、010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897904 year产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析包括16个研究产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加(） Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum b-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analy

8、sis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 913920Are ESBL producers associated with higher mortality?Meta-analysis of mortality from bacteremia with ESBL producers Schwaber JAC Nov 200716 studies from 2000-2006Crude mortality ：34% (199/591) for ESBL producers vs. 20% (216/1091) for non-ES

9、BLDelay in effective therapy in up to 44% patients with ESBL producers Schwaber JAC Nov 2007; Goff ICAAC 2006社区获得（CA）产ESBLs大肠埃希菌尿路感染危险因素Clin Microbiol Infect 2010; 16: 147151复杂性尿路感染尿路结石前列腺疾病最近一年发作3次 以上尿路感染最近3个月应用抗菌 药物，尤其是内酰胺类20年龄60岁以上女性糖尿病反复的尿路感染卫生保健相关感染之前抗菌药物的应用（氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类）侵袭性泌尿道操作Arch Intern

10、 Med. 2008 Sep 22;168(17):1897-902.社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染危险因素社区获得性产ESBLs大肠埃希菌菌血症危险因素(注重危险因素评估)J Microbiol Immunol Infect 2010;43(3):240248年龄性别合并症初始感染部位临床表现长期的照顾机构22医院获得性产ESBLs细菌感染危险因素尿路/血管置管使用抗菌药物曾住院2或3种抗菌药物联用糖尿病气管插管肿瘤肾功能衰竭免疫缺陷曾入住ICU23危险因素的阴性预测值更高加强 ESBLs的检测头孢噻肟 克拉维酸头孢噻肟头孢他啶头孢他啶 克拉维酸产ESBLs菌株感染治疗药物治疗药物 碳

11、青霉烯类 复合制剂 头霉素类 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 磷霉素 甘氨酰环类 （替加环素） 多粘菌素 呋喃妥因等也可取得临床疗效，但一般不作为首选。产ESBLs菌株亚胺培南MIC分布亚胺培南和美罗培南的血浆浓度（1g）MIC90Dreetz M et al. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:105-109.亚胺培南美罗培南（常规剂量：0.5 Q6H；最小剂量： 0.5 Q8H）TMICs 40%以上产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317碳青霉烯类抗生素产ESB

12、Ls菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较 ：Thirty-day mortality rates碳青霉烯类 12.9% (8 of 62)头孢菌素 26.9% (7 of 26)氨基糖苷类26.9% (7 of 26)选择碳青霉烯类抗生素作为产ESBLs菌株感染的经验性治疗的合理性！Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mort

13、ality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581存活率耐药性逐年增加-CRAB是21世纪的耐药哨兵事 件，是21世纪的MRSA%year耐药性(CHINET数据；不动杆菌）31The Increasing Resistance Rates of Carbapenems in Enterobacteriaceae(CHINET Program: CHINA 2005-2012)EnterobacteriaceaeK. pneumoni

14、ae 32酶抑制剂复合制剂的地位轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大剂量使用：头孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h；哌拉西林/他唑巴坦，q6h其他-内酰胺/-内酰胺酶复合制剂不推荐使用产ESBLs菌株感染不同抗菌药物经验性治疗疗效比较内酰胺酶抑制剂合剂需要高的剂量（PK/PD参数的要求）存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的AmpC酶 （3-5%）不作为产ESBLs菌株严重感染病人治疗的首选！ （近10%病人疗效不佳） Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469MIC：64mg/LMIC：16mg/L头孢哌酮/舒巴坦(2:1)

15、 PK/PD研究MIC：32mg/L来自张菁教授抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性3.0 Q12h3.0 Q8h8 218 430 817% 1615% 322% 6410% 耐药36头霉素类对ESBL稳定，不被水解临床疗效不够理想外膜孔蛋白表达下降诱导或高产AmpC酶不建议作为产ESBL菌株感染一线治疗可用于产ESBL细菌感染的降阶梯治疗 Int J Antimicrob Agents 2008;31:467-71Korean J Lab Med 2008 Dec; 28(06) 401-412 产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较氟喹诺酮类部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESB

16、Ls菌株感染的有效性但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！中国台湾，20% 的产ESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药亚洲其他地区的产ESBLs菌株环丙沙星耐药率很高美国，产ESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如1999年15家医院中的34肺克产ESBLs，其中仅42对环丙沙星敏感尤其是中国大陆（产ESBLs菌株70%以上耐药）Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and Sou

17、th Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002;

18、 40:46669.Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441.产ESBLs菌株血行感染：病死率增加的危险因素之一广谱头孢菌素的治疗Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia col

19、i and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581产ESBLs菌株血行感染：头孢菌素的经验性治疗疗效判断与MIC的相关性Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumo

20、niae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581Susceptible：MIC=8ug/mlMICs =8 ug/ml折点？肠杆菌科对头孢类,氨曲南 新折点 (MIC g/ml)*AgentsCLSI-S19 (2009)CLSI-S20 (2010)SItRSIRCefazolin81632124Cefotaxime816-3264124Ceftizoxime816-326412

21、4Ceftriaxone816-3264124Ceftazidime816324816Aztreonam816324816 CLSI M100-S20. Table 2A. *CLSI 还改写了纸片扩散法的折点评估了但不需要修改折点的药物头孢吡肟头孢呋辛Cefamandole头孢孟多Cefonicid 头孢尼西许多第三、四代头孢 菌素Moxalactam拉氧头孢 未被重新评估的折点CLSI与EUCAST也不一致标准2010CTXFEPCAZATMEUCASTS1S1S1S1R2R4R4R4CLSIS1S8S4S4R4R32R16R16产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较头孢吡肟

22、 体外往往敏感，但是多个回顾性分析显示，头孢吡肟失败率为 2383%,尤其当产ESBLs菌株MICs 1 mg/ml.一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南/西司他丁 (0.5 g q6h i.v.) 明显由于头孢吡肟 (2 g q8h i.v. ) 用于治疗ICU患者的院内肺炎加大剂量（46 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusion）或联合阿米卡星可改善疗效 头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染Current Opinion in Pharmaco

23、logy 2007, 7:459469产ESBLs菌株感染临床决策1. 注重ESBLs危险因素的评估；2. 选择药物时结合病情严重程度进行选择（分层）；3、使用合适剂量（选择复合制剂时，剂量应加大)。Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.危险因素和预后西班牙13家三甲医院2004.102006.16000，000病人产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性败血症危险因素的多变量分析Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.影响预后的因素Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.Crit C

24、are Med, 2013; 41(2): 580-6372012严重脓毒血症和感染性休克指南 2004，2008年指南基础上修订脓毒症指南病情严重程度分级sepsis：感染（确诊或拟诊）存在且合并全身感染表现severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注septic shock：severe sepsis+液体复苏不能改善的持续低血压52Sepsis诊断依据一般变量体温或90气急精神状态改变显著浮肿或液体正平衡（20ml/kg/24h）无糖尿病病人高血糖（）炎症变量WBC增多或减少（12000/ul或10%CRP2倍以上PCT2倍以上血流动力学变量低动脉压

25、：SBP90mmHg，MAP40mmHg器官功能障碍变量低氧血症PaO2/FiO260s肠梗阻（无肠鸣音）血小板减少（70umol/L）组织灌注变量高乳酸血症（1mmol/L）毛细血管再灌注下降Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637. Severe sepsis定义：sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下任一条由感染导致）Sepsis导致的低血压：SBP90mmHg，MAP40mmHg乳酸升高少尿：2h液体复苏后尿量急性肺损伤（无肺炎）： PaO2/FiO2250急性肺损伤（肺炎）： PaO2/FiO2200肌酐血小板100000/ul54重症脓毒

26、症及脓毒性休克severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注septic shock：severe sepsis+液体复苏不能改善的持续低血压Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637InfectionParasiteVirusFungusBacteriaTraumaBurnsSepsisSIRSSevereSepsisSevereSIRSAdapted from SCCM ACCP Consensus GuidelinesshockBSI56重症肺炎的诊断依据意识障碍呼吸频率30 次/分少尿，尿量20 ml / h 或 80 ml /4h 或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗动脉收缩压90 mmHgPaO2 60 mmHg，PaO2/ FiO250%并发脓毒性休克呼吸衰竭：动脉血气分析PaO250 mmHg，PaO2/ FiO2300消化道出血、抽搐、肺外感染（ 包括败血症） 、休克及弥漫性血管内凝根据病情分