药品生产的风险管理长沙ppt课件

1、药品消费的风险管理 吴军：80876901邮箱：matewu163Q Q :7320504232021.9 .主要内容：主题1：为什么要进展风险管理？主题2：风险与质量风险管理概念主题3：质量风险管理在药品制造中的运用主题4：制药消费过程中风险管理目的、特点与根本原那么主题5：制药消费风险管理的方法主题6：常用的风险管理工具主题7：风险管理在药品制造运用的展望.主题1：风险与风险管理的根本概念.什么是风险？ “风险是危害发生的能够性和严重性的组合。ICH Q9.全面的风险管理风险评价问题：什么会出错？出错的能够性有多大？结果是什么？风险管理问题：能做什么有什么可用的选择？并且根据一切的本钱、利

2、益和风险，如何权衡它们？目前的管理决策丢未来的选择有什么影响？缺点来源：硬件缺点软件来源组织缺点人为缺点.几个术语：风险：是危害发生的能够性及其危害程度的综合体。风险管理：即系统性的运用管理方针、程序实现对目的 义务 的风险分析、评价和控制。风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进展识别、评价。风险控制：即制定减小风险的方案和对风险减少方案的执行，及执行后结果的评价。.主题2：为什么要进展风险管理？.为什么要风险管理?对能够发生的失败有更好的方案和对策 对消费过程中有更多的了解识别出对关键消费过程参数协助管理者进展战略决策决策的正确性方法的正确性协助管理者任务的方案性在充分认识风险的根底上进

3、展有效的方案实现合理的资源分配保证明施.药品生命周期中的风险管理研讨临床前 临床 上市质量ICH Q9平安有效 消费和销售GLPGCPGMPGDP生命周期中止.GMP理念开展进程 经过对过程风险分析这一工具来 “设计质量, 防止质量问题出现.质量控制质量保证过程控制设计质量被动性控制风险管理系统自动控制.Q8、Q9与Q10的相互关系Base: J. Ramsbotham, Solvay Pharm. NL / EFPIA来自制造现场的风险产品/过程风险高低高低用Q9质量风险管理原那么Q10 制药质量体系Q8 药物研发用Q9质量风险管理原那么.主题3：GMP对风险管理的根本要求.第四节 质量风险

4、管理 第十三条 质量风险管理是对整个产品生命周期进展质量风险的评价、控制、沟通、审核的系统过程，运用时可采用前瞻或回想的方式。 第十四条 应根据科学知识及阅历对质量风险进展评价，并将质量风险与维护患者的最终目的相关联，以保证产质量量。 第十五条 质量风险管理应与存在风险的级别相顺应，确定相应的方法、措施、方式和文件。GMP关于风险管理的要求征求意见稿.主要要求：强调风险管理理念建议风险管理系统风险管理的根本原那么风险管理的最终目的是维护患者风险管理的方法、措施、方式和文件与产品存在的风险要相顺应.主题4：制药消费过程中风险管理目的、特点与根本原那么.风险管理有什么风险?从哪儿来? 对什么有影响

5、?严重程度怎样? 我们如何应对? 严重程度严重细微 几率低 几率高 发生的能够性应急方案过程控制积极管理忽略 根据风险管理方法和工具，制定出基于风险要素思索的更为有效的决策-利用有限的资源，最大化的减小风险。.无菌消费设备微生物污染风险识别与控制影响干净消费区域的主要要素人员的培训与评价 物料的进入控制 更衣与人员进入 设备的维护与控制工艺流程执行与控制有些的验证与形状维护有些的设备与HVAC设计、安装清洁与消毒程序执行环境监控程序执行.风险管理的特点很重要很困难不准确相对于获得准确的答案,全面的考量,选用足够知识和判别力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!.风险管理的原那么风险管理的评价

6、的最终目的是在于维护患者的利益。质量风险管理程序实施的力度、方式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。.主题5：制药消费风险管理的方法.质量系统ICH Q9质量风险管理原那么对患者维护强度PROCESS评价控制沟通识别分析评价降低接受事件审核接受剩余风险多学科团队是什么概率严重性规范 缺点方式影响与危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA 危害分析及关键控制点初步危害分析缺点树分析缺点方式影响分析危害与可操作分析质量管理业界法规文件培训G审计变卦控制物料消费质量检查评价运用风险危害概率严重性损伤缘由损害缘由危害Bill Paulson, I

7、CH Q9 Provides ImplementationFramework for Quality Risk ManagementGold Sheet, 39, May 2005 J. Arce, F. Hoffmann-La Roche来自：ICH Q9 会议资料风险管理的运用第一层次：理念第二层次：系统第三层次：工具与方法.风险管理的运用程序风险回想 风险评价风险评价 不接受风险控制风险分析风险消减风险确认事件的回想风险的接受开场风险管理程序 风险管理的结果 风险评价的工具 风险信息的交流ICH Q9.风险管理过程风险评价对危害源的鉴定和对对接触这些危害源呵斥的风险的分析和评价1什么时候

8、出错2出错的能够性有多大3结果是什么严重性风险控制制定降低和/或接受风险的决议1风险能否在可接受的程度以上？2怎样才干降低、控制或消除风险3在利益、风险和资源间适宜的平衡点是什么？4作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险能否处于受控形状风险通报风险回想决策制定人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。风险管理的过程结果应结合新的知识与阅历进展回想.能否对风险进展评价 能否有明确 决策规那么 例如：法规是“没有风险管理 不需求风险管理(没有灵敏性) 后续程序 (例如规范操作程序) 决策结果, 后续和行动风险管理的过程Based on K. Connelly, AstraZeneca, 2005

9、1. 什么能够不对?2. 其发生错误的能够性是什么？3 后果是什么？ 不或者r 需求证明 能否回答 风险评价的问题是“非正式RM“ 启动风险评价 (风险的识别、分析与评价)运转风险控制 (选择恰当措施团队达成一致(小工程)选择一个质量风险管理工具 )不是“正式RM “实施质量风险管理过程记录步骤.质量风险管理任务步骤：风险管理方案启动风险评价风险控制启动目的与意义规划定义、范围团队组建分工与责任产品分析CQAs风险识别那些环节能够出事风险评价量化处置风险评价风险能否可以接受接受风险无需控制风险降低剩余风险风险沟通风险审核来自：PDA TR 44 无菌制剂风险管理.步骤1：风险管理方案启动风险启

10、动风险管理的背景风险管理的目的和范围风险的规划适当的方案时间表相关预备.步骤1：风险管理方案启动团队组建团队人员要有足够具有阅历、知识、技艺的专业人员团队人员：开发、工程、验证、产品平安、微生物、技术效力、制造、QA、操作人员产品分析识别产品的关键质量属性无菌保证和内毒素限制，管理/降低无菌制造过程对产质量量照成不利影响而能够危害患者的风险产品的 CQAs 可以对患者接种者的平安产生影响或对患者接种者 产生损伤，包括特性，纯度，平安和剂型；其他危害尘埃粒子污染，异物残留，效价太强或太弱，标签有错对无菌工艺操作是普遍存在的。.步骤2：风险评价风险识别什么地方能够出错能够发生、潜在的的危害有阅历、

11、历史数据和人员介于的程度的能够性风险的分析发生的能够性和检测性的定量或定性量化处置分析的目的是判别过程具有严重、细微的风险.步骤2：风险评价风险评价风险评价的思索的要素：法规的要求、过去的阅历、技术研讨风险评价的方法定性法PRR：以高、中、低分配风险优先度的等级。半定量法RPN：用风险优先度进展量化处置。风险评价的结果高、中、低.步骤3：风险控制降低风险由重新设计，参与可减少患者风险的平安特性或指示，而降低制造风险的一种自动性方法。处理方法风险释放可以超越可接受的程度？有什么方法可以降低风险或将风险消除？在利益、风险、资源制剂的适当平衡？风险控制的结果能否引入了新的风险？无菌风险控制手段变卦过

12、程，利用自动化方法减少人员的介入减少介入的次数添加的知的潜在无菌操作的危害的检测程度.步骤3：风险控制剩余风险过程变卦后所需剩余的风险，包括因改动的结果而引入的风险主要控制手段修正正程，把风险降到可终了的程序加强可检测的方法采用风险程度可以被接受的程度想适当的风险关系人沟通风险的程度，.步骤4：风险沟通风险沟通确保风险管理过程中将适当的信息向风险关系人报告沟通方法非正式正式的风险沟通的方法，需求视风险管理程度和风险评价流程中的环节而定。.步骤5：风险审核审核的目的对采取适当的风险控制措施后，应对措施进展评价已确保没有引入新的风险。审核的时机当发生失败时，进展调查时；当制定的措施时，进展审核；执

13、行变卦控制时；定期审核时。.管理质量风险起作用的工程系统风险设备与人例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素体系风险组织质量体系、控制、丈量、法规符合性过程风险工艺操作与质量参数产品风险平安性与有效性例如：质量属性.质量风险管理过程风险评价: 风险评价生命周期图 概率可检测性严重性过去今天未来数据参照时间影响他能否发现？= 风险优先数xx 多次实验“出现的频率 自信心程度.质量风险的评价 风险评价是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面思索而得出的综合结论，评价结果需被量化。发生的能够第1级:稀少(发生频次小于每十年一次)第2级:不太能够发生(发生频次为每十年一次)第3级:能够发生(发生频次为

14、每五年一次)第4级:很能够发生(发生频次为每一年一次)第5级:经常发生(几乎每次都能够发生)严重程度第1级:可忽略第2级:微小第3级:中等第4级:严重第5级:消灭性风险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值.“风险的评价的原那么严重性概率高中低风险可预测性评价风险的参数.质量风险评价低风险：15 中等风险：59 高风险： 1025.风险管理的运用范围流程资料设计消费销售病人设备在各个环节都能运用风险管理的方式G.- Claycamp, FDA, June 2006.消费中的质量风险管理运用验证运用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证任务的范围和程度如分析方法、过程、设备和清洁方法确定后

15、续任务程度如取样、监控和再验证对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。消费过程中取样与检验评价消费过程中控制检验的频率和程度如：受控的情况下减少测试。结合参数和实时释放来评价和过程分析技术PAT的运用提供根据。.质量管理中的质量风险管理运用稳定性研讨结合ICH其它指点原那么来确定由贮藏或运输条件的差别如：冷链管理带来的对产质量量的影响。超标结果在超标结果的调查期间，确定能够的根本缘由和纠正措施。再实验期/失效期对中间体、辅料和起始物料的储存和测试能否足够进展评价。.制药企业风险管理的运用风险管理时机定期风险管理区域工艺产品活动年度的风险管理方案与控制不定期风险管理变卦控制偏向处置客户赞扬新建立

16、施、新购置设备程序设计-作为相关流程支持性根据.制药企业风险管理的运用风险管理责任方式1：相关部门发起，QA协调方式2：风险管理委员会小组，QA协调风险管理活动风险评价方案制定风险评价风险评价报告风险评价审核与同意.制药企业风险管理的运用风险管理程序风险管理的时机风险管理组织与责任风险管理流程风险管理运用与工具风险管理报告格式、保管.案例：风险管理程序1一. 目的 本程序的目的在于：提供了一种用于风险管理的方法；根据提供的管理方法和工具，可以制定出基于风险要素思索的更为有效的决策利用有限的资源，最大化的减小风险。二. 范围本程序适用于XXXX工厂各部门及其供应链.三. 定义 略四. 职责 略五

17、. 任务程序1. 风险分析1.1 风险识别1.1.1 风险评价的时机：风险存在于各个部门中，在以下几种情况发生时，有能够引入新的风险识别。在对新产品、设备、设备的引入过程中；内外部环境变化时；变卦控制、偏向处置、客户赞扬、纠正和预防措施制定CAPA时；法律法规政策方针的更新与变化等情况下。.案例：风险管理程序21.1.2 风险评价的方法：根据风险知识库；实际的分析；风险分析工具的运用FMEA，FTA，HAZOP，HACCP，PHA 等等方法来识别风险。1.1.3 风险评价的组织步骤：各部门定期不少于一年两次系统性的，对本部门内存在风险的工程或问题进展汇总。详细操作时，管理团队从对质量与法规，环

18、境、本钱、供应、声誉、HSE等6 个方面产生的影响来思索目的工程能否存在着风险。将汇总的结果记录于表格中。1.2 风险评价 风险由两方面要素构成，风险评价是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面思索而得出的综合结论，评价结果需被量化： 危害发生的能够性即多久危害会发生一次； 危害产生的后果即危害的严重程度。 .案例：风险管理程序31.2.1 发生的能够性 1.2.2 结果的危害程度 1.2.3 风险指示值 2. 风险控制 2.1 制定降低风险的方案略 2.2 风险控制方案执行与跟踪略 2.3 风险评价回想 略 3. 继续回想 风险管理是继续管理的过程，必需周期性的回想与监视,以确保风险管理过程

19、的继续有效性和适用性。回想是对与风险相关的知识与阅历的分享； 监视是对工程风险管理完成情况及工程完成后的风险的进一步控制。 .主题6：常用的风险管理工具.主要的风险管理工具根本的风险管理的简明方法流程图检查表过程图因果分析图失效方式与影响分析FMEA失败方式，影响和关键点分析FMECA过失树枝分析FTA危害源分析和关键控制点HACCP危害源可操作性分析HAZOP初步危害源分析PHA风险评级和过滤支持性统计学分析工具.质量风险管理工具的选择使用的工具 普通 详细 系统风险 （设施与人） 系统风险 工艺风险 产品风险（安全/有效）风险排列与过滤 失效模式及影响分析 危害源分析与关键控制点（HACC

20、P） 过程流程图 流程图 统计工具 检查表 .质量风险管理工具：流程图用图表现一个过程在选择步骤断开流程图活动开场 判别结果活动活动NoYes来自：ICH Q9相关会议资料.质量风险管理工具：检查表呈现有效信息、明晰的格式能够完成一个简单的列表检查表 失控工艺调查 常见问题是 否 能否运用了不同丈量精度的仪器或方法？是 否 能否不同的方法由不同人运用？是 否 能否环境影响了工艺？例如温度、湿度是 否 能否认期的要素影响了工艺？例如工具磨损是 否 能否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？是 否 工艺输入能否有变卦？是 否 能否人员疲劳影响工艺？来自：ICH Q9相关会议资料.质量风险管理工具：

21、过程图配料g未料 沸螣 床枯燥器包衣压片包装 磁分别造粒 过筛 过筛Air空气ScaleF. Erni, Novartis PharmaEXAMPLE来自：ICH Q9相关会议资料.片剂硬度因果关系图 Alastair Coupe, Pfizer Inc.片子 硬度枯燥磨粉造粒起始物料压片包衣设备要素操作者r温度/湿度重新压片 主压片进料速度压片速度 冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪间隔温度 雾化压力重新枯燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.枯燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出

22、料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析方法 取样其它料斗eEXAMPLE质量风险管理工具：因果关系图鱼刺图来自：ICH Q9相关会议资料.潜在的运用领域提供一个明晰、简单并图示化所涉及的步骤简单易懂，阐明并系统地分析复杂的工艺过程与相关风险运用一些其它工具之前不可短少质量风险管理工具：.RNP: 风险优先数质量风险管理工具：失效方式与影响分析FMEA工艺步骤潜在失效模式潜在失效影响严重性潜在原因发生概率现有控制可控制性优先数职责与目标日期采取措施后严重性发生概率可检测性风险优先性运用领域：风险优先划分风险控制活动效果监控设备与设备分析制造工艺来识别高风险步骤或关键参数.无菌制剂微

23、生物污染风险评价第一步：风险评价影响要素：物料，器具，每个消费步骤的操作，环境，中间产品的存放，内包装资料.风险分析: 各要素的风险程度如何风险评价: 确定主要的风险第二步: 风险控制第三不: 定期回想.FMEA矩阵法风险因素发生几率严重程度可预知性各种原辅料微生物状况3513X5X115中等风险中间产品存放时间1511X5X15低风险低风险： (18), 中等风险 (836) ，高风险 (36125). .质量风险评价功能或需求潜在问题结果或危害s分类原因o现行措施DRPN改进措施责任原材料各种原辅料微生物状况微生物负荷超标5中等物料微生物限度不合格3增加物料微生物限度标准115物料存放中间

24、产品存放微生物负荷超标5中等存放时限或条件不能满足产品需要1存放时限验证SOP规定存放时间15.FMEA运用方法定义问题或与风险有关的提问获得管理层的支持，确认指点者、组建团队、定义职责和资源将一切的假设前提、范畴、定义范围、背景和根本信息，并文件化搜集相关风险管理过程的知识、历史数据、技术规范、规范的指点原那么制定时间表、风险评价所需的决策程度，并文件化要求建立风险等级，其中应含有严重性、发生率和检测性。.定性分级风险因子严重性（Severity）发生率（Ocurrence）可检测性Detecion高不利事件的影响很严重经常发生几乎无法检测到制品的失效中不利事件的影响为中偶尔会发生经由管理手

25、段可以检测到过程失控低不利事件的影响为低很少发生过程失效很明确.无菌工艺风险评价模型参考编号#工艺步骤操作单元不良事件SEV危害性原因/程序失败OOC发生的可能行现行的控制DET可发现性RPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR.西林瓶冻干后压盖的风险评价Ref工艺步骤/操作单元不良事件SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR1打开冻干柜直到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败N/A2从冻干柜中移走托盘，转移托盘至压盖机并转载进压盖机中缺少无菌操作的保证H胶塞挤出或遗失M中见过程中胶塞位置的

26、确认的控制程序(确认研究中应指出这个点是工艺失败的一个潜在的危险点HH无(t原因发生但不容易发现) 在压盖的进料口加一个100%机械胶塞检测装置(这个将增减发现的可能性因此降低了风险)HMLM2a重新设计处理系统以杜绝该原因再次发生(这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险)HLMM2b结合措施#2 和 #2aHLLL来自：PDA TR 44 无菌制剂风险管理.西林瓶冻干后压盖的风险评价Ref#SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR3aH在压盖时胶塞被挤走.(典型的在压盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成.)M设备&灌

27、装密封线 设置程序s (原因识别)HH无 (被挤出的胶塞可能重新装置在压盖过程中&因此使用现行的控制程序可能将不会被发现)升级压盖机的控制改进压盖的控制程序控制抓紧力度和压盖压力除去原因HLHM3b对真空进行检测(这是增加原因发现的可能性减少不良事件发生的风险) HMLM来自：PDA TR 44 无菌制剂风险管理.翻开困难消费配方工艺盖瓶包装稳定性太紧供应缺陷固化老化或和或或不匹配变卦闭合力矩并定期校验 Takayoshi Matsumura, Eisai Co质量风险管理工具：缺点树分析.潜在的运用领域建立到达缺点根本缘由的途径调查赞扬或偏向处置以便全面了解根本缘由确保所预期的改善将会系统处

28、理，并且不会导致其它问题发生评价多要素如何影响的设定问题质量风险管理工具：灾祸分析与关键控制点HACCP).质量风险管理工具：灾祸分析与关键控制点HACCP)意见监测关键控制点系统如果关键控制点失控，可能的纠正措施保存记录固定调整参数用设备（自动调整）含量均一性造出范围批记录功能有片重、薄厚与硬度用设备（自动调整自动剔除批记录+/- 10%中间控制重量压力拒绝自动剔除控制图分析批记录必须稳定性放行限度稳定性研究临界限度稳定性研究在生产中优化中间控制外观调整机器参数批记录.潜在的运用领域对于物理、化学和生物灾祸包括微生物污染有关风险的识别及管理工艺被充分了解来支持关键控制关键参数/变量识别在制造过程中关键点的设置质量风险管理工具：灾祸分析与关键控制点HACCP).引见HACCP(危害分析和关键控制点)方法不断以来用于食品平安管理体系。目的是防备知危害并降低其在食品产业链特定阶段发生的风险。越来越多的运用于其它产业，如汽车制造业、航空业及化工产业。HACCP(危害分析和关键控制点)涵盖从事消费的人员平安部分。.定