男性不育的遗传学因素和遗传学异常

1、男性不育的遗传学因素和遗传学异常 主要内容遗传学异常与男性不育概述影响男性生殖系统分化的遗传学异常影响男性生殖系统发育的遗传学异常影响精子生成的遗传学异常影响精子输送的遗传学异常影响精卵结合的遗传学异常影响妊娠结局的遗传学异常男性不育相关性遗传学异常染色体异常基因突变（错义、无义，终止）基因表达异常（表观遗传，外显率）DNA损伤染色体异常与男性不育据11篇文献报告，在9,766例不育男性中，染色体异常率为5.8%，其中，性染色体异常为4.2%，常染色体异常占1.5%；与此相比，94465名新生男童的染色体异常率为0.38%，其中性染色体异常 131例（0.14%） ，常染色体异常232例（0.

2、25%）。染色体异常与男性不育染色体异常的发生率随睾丸功能缺陷的严重性而增加；精子密度低于 5 million/mL 者，常染色体结构异常的概率（4%）高于一般人群的10倍；染色体异常风险最高者为非梗阻性无精子症 （NOA）。染色体核型分析的适应症： -无精子症及少精子症（ 5M/mL 者极少：约 0.7%目前命名Y 染色体与男性不育生精障碍程度/类型： -AZFa完全缺失： 唯支持细胞综合征 -AZFb 缺失：生精阻滞（减数分裂阻滞） -AZFc缺失：少精或无精Y 染色体与男性不育AZFc缺失者随年龄增大，生精障碍有加重趋势，必要时可冻存精子；Y微缺失可与克氏综合征伴发；Y微缺失有遗传倾向，

3、缺失片段可能加大；Y微缺失者选择辅助生殖时，应做遗传咨询，选择胚胎性别。Y染色体微缺失的检测检测指征： -无精子症 -严重少精子症 ( 5 million/mL)PCR法：6-12条引物 ，内参是SRY抽样检测，不能反映AZF区全貌。主要内容染色体异常与男性不育概述影响男性生殖系统分化的遗传学异常影响男性生殖系统发育的遗传学异常影响精子生成的遗传学异常影响精子输送的遗传学异常影响精卵结合的遗传学异常影响妊娠结局的遗传学异常先天性输精管缺如与CFTR基因囊性纤维化（Cystic fibrosis，CF） 是一种致命性常染色体隐性遗传病；囊性纤维化跨膜转导基因（CFTR）定位于 7号染色体短臂，C

4、FTR基因编码蛋白-钠离子通道；CFTR基因纯合变异导致囊性纤维化，杂合变异影响附睾体尾部、输精管、精囊腺及射精管的分化发育。先天性输精管缺如与CFTR基因先天性双侧输精管缺如（CBAVD）与CFTR基因变异相关，在不同国家患病率不一； 基因数据库中列有1,500 种CFTR基因突变类型；多数CBAVD患者检测可见数种基因变异。先天性输精管缺如与CFTR基因CBAVD患者夫妻双方均应检测CFTR基因变异；如女方为CFTR基因变异携带者 ，如做ICSI生育，胚胎发生囊性纤维化的概率是25%（ 男方为杂合状态）或50%（男方为纯合状态）。先天性单侧输精管缺如单侧输精管缺如常伴同侧肾脏缺如，或肾脏发

5、育异常、盆腔肾等，可能系其他基因异常导致，不必检测CFTR基因变异 ；如果只有单侧输精管缺如，肾脏正常时，则应检测CFTR基因。多囊肾与精道梗阻多囊肾患者（常染色体显性遗传，16p13.3 及4q22-23 ）；精液分析：无精子症、弱精子症及严重的少弱畸形精子症综合症（OAT syndrome）；病理改变或表现：附睾囊性梗阻，精囊囊性扩张，精囊腺及射精管收缩乏力；其他机制：多囊蛋白作用异常影响精液分泌；尿毒症的影响；精子鞭毛异常（微管9+0）。纤毛运动障碍与弱精子症-非特异性鞭毛异常最常见的鞭毛异常 精子活力严重低下，精子微管结构随意性、非均一性改变；多数原因是可纠正的，如精索静脉曲张、氧化应

6、激异常及生精毒素等； 无遗传学证据。纤毛运动障碍与弱精子症（ciliary dyskinesia）原发性纤毛不动综合症（Primary ciliary dyskinesia）可由至少9个基因的变异所致；其中38%的病例是5号染色体短臂上DNAI1 和DNAH5基因变异所致；精子鞭毛结构异常表现： -达因臂（dynein arms，是固着于微管的运动蛋白，它可将化学能 ATP转化为机械能，驱动微管运动）缺失或 -轴丝微管异常纤毛运动障碍与弱精子症-纤维鞘发育不良精子活力基本丧失或完全丧失；精子纤维鞘、轴丝或轴丝周围的扭曲，改变是均匀性、特征性的；有强的家族性，提示遗传倾向。Kartagener综

7、合征是PCD中的1个亚型，即内脏逆位鼻窦炎支气管扩张综合征，属于先天性常染色体隐性遗传疾病；呼吸道纤毛上皮的活动障碍，粘液纤毛运输功能下降，分泌物不能排出，引起反复长期的慢性感染，这就形成了支气管扩张和鼻窦炎的病理基础；精子鞭毛活动障碍导致严重弱精子症。Young综合症主要病理改变为双侧附睾头增大或呈囊性扩张，而附睾体、尾部及输精管无异常；附睾的分泌物浓缩、潴留，附睾管渐进行性梗阻，导致梗阻性无精子症；附睾组织结构正常，切开或穿刺扩张部位，可取出粘稠的黄色液体，其中充满精子及碎片状物；以前认为与汞中毒有关，目前认为常染色体隐形遗传的可能性大。主要内容染色体异常与男性不育概述影响男性生殖系统分化

8、的遗传学异常影响男性生殖系统发育的遗传学异常影响精子生成的遗传学异常影响精子输送的遗传学异常影响精卵结合的遗传学异常影响妊娠结局的遗传学异常球形精子症（Globozoospermia）精子缺乏顶体帽及顶体酶；精子形态异常还可包括核染色质、中段及线粒体鞘；与SPATA16 （ 3q26.31 ）基因变异有关, 该基因编码生精相关蛋白-16（Spermatogenesis-associated protein 16，定位于高尔基体），参与精子顶体的形成；生育借助ICSI。主要内容染色体异常与男性不育概述影响男性生殖系统分化的遗传学异常影响男性生殖系统发育的遗传学异常影响精子生成的遗传学异常影响精子

9、输送的遗传学异常影响精卵结合的遗传学异常影响妊娠结局的遗传学异常妊娠失败的遗传学原因13三体2%16三体 15%18三体3%21三体 5%其他三体 25%X单体 20%三倍体 15%四倍体 5%其他 10%妊娠前3月内，15-20%的胚胎丢失50% normal50% abnormal46,N+1645,X三倍体其他常染色体三体相互易位与妊娠结局2:2分离减数分裂时形成四价体对位分离：AD和BC 形成正常精子或平衡易位精子正常生育相互易位与妊娠结局2:2分离邻位1（AC和BD）分离 产生不平衡易位精子邻位2 （AB和CD）分离 产生不平衡易位精子胎儿异常（部分三体或缺体）妊娠失败（胎停育或自然

10、流产）相互易位与妊娠结局3:1分离ACD，ABD，BCD 形成三体A、B、C、D 形成单体胎儿异常（三体或缺体）妊娠失败（胎停育或自然流产）罗伯逊易位与妊娠结局45,XY,der(14;21)(q10;q10),2:2分离1/6：正常胚胎1/6：平衡易位携带4/6：三体（21）、 单亲双体（14） 或妊娠失败罗伯逊易位与妊娠结局（同源性，21:21融合）减数分裂时不能形成正常精子染色体缺体或双体不能正常妊娠生育Down综合征妊娠失败6 例家族报告21 Down综合征孩子12 妊娠失败倒位与妊娠结局着丝粒在倒位环的外面时： -减数分裂后期出现双着丝粒染色体及无着丝粒的染色体断片； -可能产生染色

11、体不平衡精子，导致妊娠失败。倒位与妊娠结局着丝粒在倒位环的里面时： -在环内发生染色体片段交换后，会使交换后的染色单体带有缺失或重复； -可能形成染色体不平衡的精子，导致妊娠失败。 染色体多态性与妊娠结局染色体多态性主要表现为异染色质的变异, 特别是含有高度重复DNA的结构异染色质;Y染色体的长度：大Y（大于18号染色体）或小Y（小于1/2G组染色体）；随体的的大小、有无；次级缢痕的增长或缩短；染色体多态性与胚胎发育的关系有争议，国内专家多认为有关，国外则不然。精子染色体异常与DNA损伤精子的非整倍体，特别是性染色体的非整倍体、染色体易位与严重的生精障碍相关；精子DNA损伤，包括单链或双链，与

12、妊娠结局相关。人精子DNA损伤的原因精索静脉曲张(Saleh, 2003; Fischer, 2003; Zini, 2000)化疗及放疗(Chatterjee, 2000; Deane, 2004; Kobayashi, 2001)吸烟(Mak, 2000; Kunzle, 2003; Potts, 1999, Sun, 1993)ROS及白细胞精子症 (de Laminrande, 1993; Zini, 1995, Twigg, 1998; Iwasaki, 1992; Zini, 1993)凋亡异常(Baccetti, 1996; Sakkas, 2003)鱼精蛋白缺乏(Cho, 2003)精子DNA损伤与妊娠结局包含DNA损伤的精子能够授精；卵母细胞修复精子DNA损伤的能力取决于其胞质和基因组的品质，后者随女方年龄增加而显著下降。再者，精子DNA的品质也与男方年龄相关；精子DNA修复失败，可能导致妊娠失败或胎儿异常。精子DNA损伤的检测-Comet试验细胞溶解后，碱性液使DNA变性，电泳；DNA损伤的细胞表现如彗星，彗