3解热镇痛抗炎药

1、第十八章 解热镇痛抗炎药antipyretic，analgesic，and anti-inflammatory drugs 主讲：张少卓第1节 概述第2节 水杨酸类第3节 苯胺类第4节 吡唑酮类第6节 选择性环氧酶-2抑制剂 目录第5节 其他NSAIDs第1节 概述 解热镇痛抗炎药: 是一类具有解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用的药物。多为有机酸类化合物，有相似的药理作用、作用机制和不良反应。也称为“阿司匹林类药物”。归入非甾体类抗炎药类（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）。目录非甾体类抗炎药【共同药理作用及机制】共同作用 1解热作用 2镇痛作

2、用 3抗炎和抗风湿作用机制 抑制中枢及外周环氧酶COX 、减少前列腺素（prostaglandins，PGs）的合成。前列腺素（prostaglandin，PG） 前列腺素广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中。参与许多细胞的代谢活动，参与体内多种功能的调节和病理过程。PGE2PGF2a前列腺素的代谢膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HETE12羟二十碳四烯酸LIPOXIN 脂氧素环内过氧化物5-HPETE氢过氧化PGI2PGF2PGD2PGE2LTA4(白三烯)LTB4 LTC4TXA2(血栓素)甾体激素类药物PAF拮抗剂非甾体类抗炎药5脂氧酶抑制剂PG拮抗剂LT抑制剂TXA2合

3、成酶抑制剂磷脂酶A212脂氧酶环氧酶 cox5脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶环氧酶的生理学和病理学意义COX-1COX-2环氧酶亚型固有型诱导型来源绝大多数组织炎症反应细胞为主生成条件自然存在刺激后诱导生成主要生理功能保护胃粘膜调节血小板功能调节肾功能等细胞间信号转导骨骼肌细胞生长等病理学损伤早期的疼痛炎症反应膜磷脂花生四烯酸COX-1(固有型)前列腺素（组织保护作用）COX-2(诱导型)前列腺素（炎症介质）炎症反应疼痛发热白三烯支气管收缩抑制剂NSAIDs(non- COX-2)Asprin诱导物细胞因子生长因子诱导物白介素肿瘤坏死因子抑制剂COX-2抑制剂NSAIDs(non

4、- COX-2)AsprinCOX-1:环氧酶-1COX-2:环氧酶-2 磷脂酶A2前列腺素的代谢膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HETE12羟二十碳四烯酸 趋化性LIPOXIN 脂氧素环内过氧化物5HPETE氢过氧化PGI2BV舒张PGF2支缩BV收缩PGD2致痉PGE2BV舒张LTA4(白三烯)LTB4趋化LTC4透TXA2(血栓素)BV收缩甾体激素类药物PAF拮抗剂非甾体类抗炎药5脂氧酶抑制剂PG拮抗剂LT抑制剂TXA2合成酶抑制剂磷脂酶A212脂氧酶环氧酶cox25脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶环氧酶(COX)类型与作用COX有COX-1和COX-2两种同工酶。抑

5、制COX-2使PGs生成减少，产生解热镇痛抗炎作用。抑制COX-1导致生理性PGs生成减少而引起胃肠道反应、肾功能异常等毒副作用。PG的功能1.致热作用 PG合成和释放的增多导致体温调定点的提高，体温升高。2.致痛作用 PG本身具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉感受器对其它致痛物质的敏感性。3.致炎作用 PG参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。非甾体类抗炎药【共同药理作用及机制】共同作用 1解热作用 2镇痛作用 3抗炎和抗风湿作用机制 抑制中枢及外周环氧酶COX 、减少前列腺素（prostaglandins，PGs）的合成。非甾体类抗炎药【共同药理作用及机

6、制】（一）解热作用发热的机制如图所示寒战肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类不感蒸发出汗皮肤血流体表面积衣着环境条件传导、辐射对流3637383935产热散热下丘脑的体温调节中枢使产热、散热平衡，达到体温恒定。调定点学说体温调节中枢前列腺素PG中性粒细胞或其它细胞病原体毒素及其它内热原中枢神经系统调定点产生和释放进入（可能是白介素1） 发热机制发热非甾体类抗炎药【共同药理作用及机制】（一）解热作用发热的机制解热作用的机理 抑制中枢环氧酶，减少PG的合成。解热作用的特点 （1）对各种原因引起的发热均有效。 （2）对体温正常者几乎无影响。氯丙嗪 （3）仅是对症治疗，应同时进行病因治疗。非

7、甾体类抗炎药【共同药理作用及机制】（二）镇痛作用作用部位： 外周神经系统作用机制：抑制炎症局部的PG合成作用特点: （1）作用强度比吗啡弱; （2）对创伤性剧痛及内脏绞痛无效（直接刺激感觉神经末梢引起）; （3）对慢性钝痛（为伴有PG增多的炎性疼痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛等）效果好; （4）不产生欣快感与成瘾性。非甾体类抗炎药【共同药理作用及机制】（三）抗炎和抗风湿作用机制： 抑制炎症时PG的合成，能减轻红、肿、热、痛等反应，可明显缓解风湿及类风湿性关节炎的症状，但不能根除病因，也不能阻止病程的发展或并发症的出现，仅为对症治疗。目录解热镇痛药协同作用（）组胺、缓激肽、5-HT等释放PG合

8、成增加炎症病灶扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛扩张血管、毛细血管通透性增加、增加白细胞趋化、痛觉增敏炎症 （红、肿、热、痛）非甾体类抗炎药【分类】非选择性环氧酶(COX)抑制剂选择性环氧酶(COX)抑制剂 ：COX-2水杨酸类苯胺类 吡唑酮类 其他NSAIDs丙酸类吲哚乙酸类及其衍生物灭酸类昔康类第2节 水杨酸类（salicylates ） 水杨酸类:阿司匹林（aspirin）:乙酰水杨酸 水杨酸钠 氟苯水杨酸目录阿司匹林对Cox1 和 Cox2无选择性【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应】阿司匹林【体内过程】1.口服吸收迅速2.因易被胃肠粘膜、肝脏和红细胞中的酯酶水解为乙酸和水杨酸，故

9、血中主要是水杨酸形式，并主要以此形式分布到全身各组织器官。3.水杨酸血浆蛋白结合率约80-90 ，甲状腺激素、青霉素、苯妥英钠、苯磺唑酮、胆红素、尿酸和其他有机酸类NSAIDs等能竞争性与蛋白结合。 阿司匹林【体内过程】4.肝药酶代谢，与甘氨酸结合，主要以代谢产物的形式由肾脏排泄。其排泄速度和量与给药剂量和尿液pH值有关。5. 消除： 小剂量：水解生成水杨酸，一级动力学 较大剂量：按零级动力学 大剂量长期用药时：代谢产物排出的百分率下降，水杨酸的百分率上升。碱化尿液可以促进水杨酸的排出。图. 口服阿司匹林0.25、1.0、1.5g后的药-时曲线250.25g1.0g1.5g时间(h)浓度(ug

10、/ml)主讲：张少卓阿司匹林【药理作用及应用】解热镇痛 ：轻度疼痛首选药 常用剂量（0.5g）即有显著解热镇痛作用，增强散热过程，使发热者的体温降低到正常，而对正常体温一般无影响。感冒发热 对轻、中度体表疼痛，尤其炎症性疼痛也有明显疗效。慢性钝痛 临床常以复方制剂，如复方阿司匹林（亦称APC）用于伤风感冒发热头痛、偏头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和女性痛经等。 吗啡与阿司匹林镇痛作用机理、特点及临床应用的比较吗啡作用机理 模拟内阿片样肽，激动中枢的阿片受体作用特点 镇痛作用强大，对各类疼痛都有效久用易成瘾应用 诊断明确的剧烈疼痛，短时镇痛阿司匹林作用机理 抑制环氧酶，抑制损伤局部的前列腺素

11、合成作用特点 中等程度镇痛作用，较吗啡弱，对剧烈疼痛、内脏绞痛无效不易成瘾应用 更多用于减轻慢性疼痛如头痛、牙痛、神经痛等阿司匹林【药理作用及应用】抗炎抗风湿 使用最大耐受剂量（每日35g）有明显的抗炎、抗风湿作用，使急性风湿热患者用药后2448小时内临床症状缓解，血沉下降。可作诊断性用药。也能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎的炎症和疼痛。 阿司匹林【药理作用及应用】抑制血小板聚集，抗血栓形成 小剂量阿司匹林（4080mg）: 可最大限度地抑制血小板聚集，用于预防心肌梗死和脑血栓形成。机理：小剂量 TXA2 （血小板聚集） 血小板产生的血栓素A2（TXA2）是强大的血小板释放及聚集的诱导物

12、。阿司匹林可抑制血小板的COX-1，进而抑制TXA2的合成，影响血小板聚集，抑制血栓形成。大剂量 300 mg / day 促进血栓形成。机理： 大剂量 抑制血管内皮环氧酶(COX) ，PGI2（促聚集）前列腺素的代谢膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HETE12羟二十碳四烯酸 趋化性LIPOXIN 脂氧素环内过氧化物5HPETE氢过氧化PGI2BV舒张PGF2支缩BV收缩PGD2致痉PGE2BV舒张LTA4(白三烯)LTB4趋化LTC4透TXA2(血栓素)BV收缩甾体激素类药物PAF拮抗剂非甾体类抗炎药5脂氧酶抑制剂PG拮抗剂LT抑制剂TXA2合成酶抑制剂磷脂酶A212脂氧酶环氧酶co

13、x25脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶 TXA2（血小板）血管收缩加速聚集 PGI2（血管壁中）抑制聚集血管舒张阿司匹林【药理作用及应用】 大剂量阿司匹林（0.3g）能抑制血管壁内COX-1，减少前列环素（PGI2）的合成， PGI2是TXA2的生理性对抗物，其合成减少可促进凝血及血栓形成，因此用阿司匹林防治血栓性疾病以小剂量为宜。阿司匹林【不良反应】胃肠道反应 最常见。1. 直接刺激胃粘膜； 2. 影响PG的合成3.抗风湿剂量阿司匹林可刺激延髓催吐化学感受区兴奋. 损伤胃粘膜，上腹不适，胃灼痛，恶心和呕吐，诱发或加重溃疡和胃出血。可呈无痛性出血（每天失血38ml）。将本药压碎饭后

14、服用可减轻胃肠道反应。 米索前列醇胃溃疡阿司匹林导致胃肠道不良反应阿司匹林【不良反应】凝血障碍 一般剂量长期使用抑制血小板聚集，延长出血时间。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原。故出血倾向多见。预防： 禁用：严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏和血友病患者。 停用：术前一周的患者，临产前产妇不宜应用，以免延长产程和增加产后出血。2种环氧还原酶肝凝血酶原的活化羧化VitK(环氧型）阿司匹林【不良反应】水杨酸反应 为本药过量出现的中毒反应，表现为头痛、头晕、恶心、呕吐、耳鸣、以及视、听力减退等，总称为水杨酸反应，严重者可致过度换气、酸碱平衡障碍、高热、精神错乱等，甚至出现惊厥和昏迷。 处理： 阿司匹

15、林【不良反应】 过敏反应 主要为荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏反应。休克： 罕见“阿司匹林哮喘”: 抑制了COX，而脂氧酶活性相对升高，白三烯合成增加，导致支气管强烈痉挛，诱发哮喘，肾上腺素仅部分对抗 “阿司匹林”所致的支气管痉挛。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用。前列腺素的代谢膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HETE12羟二十碳四烯酸 趋化性LIPOXIN 脂氧素环内过氧化物5HPETE氢过氧化PGI2BV舒张PGF2支缩BV收缩PGD2致痉PGE2BV舒张LTA4(白三烯)LTB4趋化LTC4透TXA2(血栓素)BV收缩甾体激素类药物PAF拮抗剂非甾体类抗炎药5脂氧酶抑制剂P

16、G拮抗剂LT抑制剂TXA2合成酶抑制剂磷脂酶A212脂氧酶环氧酶cox25脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶阿司匹林【不良反应】瑞夷综合征:患病毒性感染发热的儿童和青少年服用阿司匹林罕有致瑞夷综合征（Reys syndrome），表现为严重肝损害和脑病。对肝、肾功能影响 本药血药浓度超过150g/ml时可产生剂量依赖性肝脏毒性，主要表现为血转氨酶活性升高，个别病人有肝肿大、厌食、恶心和黄疸。 与其他NSAIDs相比，本药致肾功能损伤的发生率较低 。 目录禁忌症胃溃疡、严重肝损伤、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症、血友病、哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹第1节 概述第2节 水杨酸类第3节 苯胺类

17、第4节 吡唑酮类第6节 选择性环氧酶-2抑制剂 目录第5节 其他NSAIDs丙酸类吲哚乙酸类及其衍生物灭酸类昔康类第3节 苯胺类苯胺衍生物中，以非那西汀（phenacetin）最早使用，但因毒性大，目前除复方制剂还应用外，均为其活性代谢产物对乙酰氨基酚（paracetamol），又名扑热息痛（paracetamol）取代。 非那西汀对乙酰氨基酚（扑热息痛）目录对乙酰氨基酚【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应】【体内过程】口服吸收快而完全，血浆蛋白结合率取决于血药浓度，急性中毒时达20%50%。主要经肝脏代谢，可进一步转化为羟基化的毒性代谢产物，形成葡萄糖醛酸或硫酸结合物从尿排出。【药理作用

18、及应用】解热镇痛作用阿司匹林，但抗炎作用极弱，仅在超过镇痛剂量时才有一定抗炎作用，其原因未明。近年有报道这可能与对乙酰氨基酚对脑内同工酶COX-3选择性作用相对较高有关。临床：解热镇痛，如感冒发热、神经痛、肌肉痛等。因无明显胃肠刺激，适合于不宜使用阿司匹林的头痛发热病人。 【不良反应】本药为OTC药，常用剂量安全可靠。对胃无刺激性，不引起胃出血。偶见皮肤粘膜过敏反应。过量误服（1015g以上），可致急性中毒性肝坏死。 目录第4节 吡唑酮类氨基比林、保泰松（phenylbutazone）及羟基保泰松（oxyphenbutazone）等。氨基比林可引起致命的粒细胞减少和过敏反应，临床已不用，只保留

19、其作为某些复方解热镇痛药的成分之一。保泰松目录保泰松和羟基保泰松【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应】吸收快而完全；与血浆蛋白结合率98%；停药后三周内，仍可在关节腔中保持较高的浓度。肝脏代谢。抗炎抗风湿作用较强，解热镇痛作用较弱。目前仅次选用于抗炎和抗风湿及急性痛风症；原因不明发热也可试用。 不良反应类型多、程度重和发生率高，如胃肠反应、肝肾损害、过敏反应、血细胞减少或再生障碍性贫血、水钠潴留等 目录第5节 其它NSAIDs丙酸类吲哚乙酸类及其衍生物灭酸类昔康类目录丙酸类 萘普生（naproxen）、布洛芬（ibuprofen）、芬布芬（fenbufen）、酮洛芬（ketoprofen）

20、、费诺洛芬等。为目前临床应用较广的NSAIDs。病人长期使用对本药的耐受性明显优于吲哚美辛和阿司匹林。本类药物之间除效价强度不同外，其他特性难分优劣。 【药理作用与临床应用】强的非选择性COX抑制剂，抗炎作用突出。其中萘普生效价强度为阿司匹林的55、22、7倍，布洛芬为阿司匹林的1632倍，芬布芬也比阿司匹林强。也能改变血小板功能，延长出血时间，但胃肠反应发生率低于阿司匹林。炎症性关节炎首选药。主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于女性痛经。 【不良反应】本类药即使长期使用病人也多能耐受。胃肠反应低于阿司匹林和吲哚美辛。个别病人有皮肤粘膜过敏、血小板减少

21、、头痛、头晕及视力障碍等。 吲哚乙酸类及其衍生物吲哚美辛（indometacin） 最强的非选择性COX抑制剂之一，有强大的抗炎、镇痛和解热作用。 主要用于抗炎和镇痛，如关节炎，滑液囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎等。对痛经也有很好疗效。 不良反应发生率高且重。孕妇、从事危险或精细工作人员、精神病、癫痫、活动性胃十二指肠溃疡病人禁用。 以眩晕、前额痛、精神障碍等中枢神经系统不良反应发生频率最高；厌食、恶心、腹痛、诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠反应次之；也可出现皮肤粘膜过敏反应、哮喘发作，造血系统抑制，中性粒细胞和血小板减少等，但罕有再生障碍性贫血发生。吲哚乙酸类及其衍生物舒林酸（sulindac）

22、 为吲哚乙酸类衍生物。适应证与吲哚美辛相似。因本药在吸收入血前较少被胃肠粘膜转化成活性代谢物，故胃肠反应发生率较低；肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于吲哚美辛。 灭酸类甲灭酸、氯灭酸抗炎、镇痛作用较强风湿性/类风湿性关节炎不良反应较多/较少。昔康类吡罗昔康（炎痛喜康）长效、强效抗痛风作用较强风湿性/类风湿性关节炎、疼痛、痛风易耐受替诺昔康耐受性较好第6节 选择性环氧酶-2抑制剂 非选择性COX抑制剂，其治疗作用主要与COX-2抑制有关，而COX-1抑制涉及其常见不良反应，如胃肠粘膜损伤、肾功能损害和血凝障碍等。选择性COX-2抑制剂，如塞来昔布、尼美舒利、诺芬昔布和美洛昔康等。临床：风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。初步疗效确实，不良反应较轻，发生率较低。远期不良反应有待进一步考证。 塞来昔布（celecoxib） 对COX-1无明显影响，不影响TXA2的合成，抑制PGI2合成。口服吸收较好，蛋白结合率高，分布广泛，经肝脏代谢，以与葡萄糖醛酸结合形式主要从肠道中排出，少量从尿中排出。临床：骨关节炎、类风湿性关节炎和牙痛症的治疗。不良反应发生率远低于其他非选择性COX抑制剂。水肿、多尿、肾损害。 有血栓形成倾向的病人慎用。禁用：磺胺类过敏者目录尼美舒利选择性COX-2抑制剂，阻抑引起炎症的前列腺素的合成。口服吸