从ChinaSCAN看中国ICU侵袭性真菌感染课件

1、从China-SCAN研究看中国ICU侵袭性真菌感染治疗China-SCAN研究背景：ICU患者侵袭性真菌感染发病率不断升高在过去的几十年中，ICU患者侵袭性真菌感染（IFI）的发病率不断升高，占医院获得性感染的815。尽管抗真菌的非药物治疗措施越来越受到重视，且不断有新的抗真菌药物问世，但IFI的发病率仍呈明显上升趋势。China-SCAN研究背景：全球范围内ICU侵袭性真菌感染日趋严重欧洲：EPICII研究14414例ICU患者，在微生物培养呈阳性的患者中，19%为真菌感染美国：NNIS院内感染监测研究超过300家医院参与ICU侵袭性真菌感染率呈上升趋势巴西：ICU成人患者念珠菌血症感染率

2、为0.83/千人。阿根廷： ICU儿童患者念珠菌血症感染率为1.09/千人。EPIC - ICU感染病原菌分布JAMA, 2009，302. 2175个国家14,414例ICU患者，783例发生血流感染； G+菌感染420例，G-菌感染264例，念珠菌感染99例（总体发病率6.9，占总菌血症的比例为12.6%）EPIC II-念珠菌血症的死亡率和住院时间念珠菌血症死亡率最高（42.6%），住院天数最长。Crit Care Med 2011 Vol. 39, No. 4China-SCAN研究背景：非白念珠菌检出率逐年增高Pfaller MA, JCM, 2010,48(4): 13661377

3、1997年6月至2007年12月间，来自41个国家，142个中心的256,882株念珠菌获得分离与收集。共有31个不同菌属的念珠菌得到分离，非白念珠菌的检出率逐年增高。China-SCAN 研究背景：中国尚未有前瞻性、多中心的ICI研究报道中国国内文献报道大多是回顾性、单中心研究，对侵袭性念珠菌感染（ICI）的定义不明确，对侵袭性念珠菌感染的诊断无明确说明，不符合公认的标准。China-SCAN研究是首次针对中国重症监护病房（ICU）中的侵袭性念珠菌感染（ICI）流行病学、诊疗现状的大规模、多中心，前瞻性，观察性研究。China-SCAN 研究概述描述中国重症监护病房中的侵袭性念珠菌感染（IC

4、I）的流行病学，微生物学和管理现状的多中心，前瞻性，观察性研究。历时18个月（ 2009年11月-2011年4月）对全国63家医院，67间重症监护病房（ICU）中的侵袭性念珠菌感染情况进行了分析。共计96, 060例患者纳入China-SCAN研究。8China-SCAN 数据给我们什么启示？念珠菌病发病率念珠菌分布特点起始治疗时机影响念珠菌病预后的因素用药现状 确诊患者数306总共入ICU患者数 96060发病率 0.32 %侵袭性念珠菌病的发病率J Antimicrob Chemother 2013; 68: 16601668在英国，念珠菌血症的发生率是7.4 per 1000 admis

5、sions.在意大利，念珠菌血症的发生率是10.08 per 1000 admissions.A. M. Tortorano et al. Mycoses 55, 7379J Hosp Infect. 2003 May;54(1):18-24.其他国家侵袭性念珠菌病发生率启示一：中国ICU 侵袭性念珠菌病的发生率可能被低估本研究诊断标准严格，只纳入确诊患者，不包括临床诊断和拟诊，因此得到的发生率可能低于临床侵袭性念珠菌病实际的发生率。各地医疗中心血标本送检意识差异也是ICI检出率比现实 低的原因之一。不是所有的标本都送往中心实验室检测。J Antimicrob Chemother 2013;

6、68: 16601668China-SCAN 研究概述：入选患者标准年龄18岁，具有感染的临床症状（根据主治医生的意见），并符合下列诊断标准中的至少一个正常无菌部位(黏膜除外) 穿刺或活检标本的组织病理学、细胞病理学或直接显微镜检见酵母细胞至少一份外周血培养物的念珠菌呈阳性通过无菌技术从正常无菌部位（如脑脊液，胸膜，腹膜或腹膜脓肿液）取得的标本，其培养结果呈念珠菌阳性Guo Fengmei, et al. J Antimicrob Chemother2013 Jul; 68(7):1660-8.China-SCAN 数据给我们什么启示？念珠菌病发病率念珠菌分布特点起始治疗时机影响念珠菌病预后的

7、因素用药现状 非白念珠菌是中国ICU侵袭性念珠菌感染主要致病菌总计由244例患者获得389株念珠菌*其中，非白念珠菌是主要致病菌（59.9%）。最常见非白念珠致病菌为近平滑念珠菌、热带念珠菌及光滑念珠菌。15*虽然共计306例患者纳入研究，但是由于个别医院的政策和菌株的非理想的存储或处理，导致部分样本未送达中心实验室。因此，数据并非完整。Liu Wei et al. J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt330北京朝阳医院ICI流调，2006-2011血液标本BMC Infect Dis. 2013 Jul 30;13(1):353.N=259浙医

8、一附院ICU（2002-2006） 程旭萍，中国急救医学 2009. 29（1）：13-16念珠菌血症白念与非白念患者比例：52.7% vs 47.3% n=208非白念珠菌感染患者治疗方案更倾向需要调整，住院时间更长18Guo Fengmei, et al. J Antimicrob Chemother2013 Jul; 68(7):1660-8.60453015住院天数治疗方案倾向调整患者比例住院时长入住ICU时长非白念珠菌感染患者白色念珠菌感染患者P=0.002P=0.002P=0.0040P=0.17死亡率CID 2004; 39:30917对1890例念珠菌血流感染的回顾性研究白念与

9、非白念珠菌血症的临床预后差异- 非白念珠菌感染的粗死亡率相对较高启示二：非白念致病菌增加本研究发现非白念的发生率已经超过白念。近年有研究报道唑类抗真菌药物的广泛应用可能导致光滑、克柔念珠菌感染比例不断增加1。也有报道某些抗生素的使用也是潜在的因素2。本研究近平滑比例较高，与确诊人群的高插管率(91.2%)有关。中心静脉插管是近平滑念珠菌血症的高危因素。有研究显示近平滑念珠菌血症的流行与护理人员的手接触过的长期中心静脉导管有关3。非白念感染患者的住院时间更长，死亡率更高1. Clin Microbiol Infect 2010; 16: 167616822.ANTIMICROBIAL AGENT

10、S AND CHEMOTHERAPY, Nov. 2005, p. 455545603. DIAGN MICROBIOL INFECT DIS 1998;30:243249China-SCAN 数据给我们什么启示？念珠菌病发病率念珠菌分布特点起始治疗时机影响念珠菌病预后的因素用药现状 中国ICU侵袭性念珠菌的治疗现状-近2/3患者在确诊后接受抗真菌治疗2227.6%61.9%10.4%目标性治疗经验性治疗58/26874/268166/26828/268主要是指获得间接微生物学感染证据后，例如-葡聚糖试验，支气管肺泡灌洗样品培养阳性Guo Fengmei, et al. J Antimicro

11、b Chemother2013 Jul; 68(7):1660-8.抢先性治疗*从样本收集到报告血念珠菌培养阳性的中位时间是5天（Q1-Q3：3-6天）念珠菌血症的诊断滞后念珠菌培养通常需要1-3天时间Meyer MH, et al. J Clin Microbiol 2004;42:7737延迟治疗患者死亡率显著上升 早期抗真菌治疗（确诊之前）可以提高念珠菌血症的生存率。从采集样本开始，每延迟12个小时，患者死亡率显著性升高。治疗延迟造成医疗资源的浪费2004年-2007年90例ICU念珠菌感染病例的回顾性研究Zilberberg MD, et al. BMC Infect Dis. 201

12、0;10:150.95%24小时95%不恰当的经验性治疗是由于治疗延迟不当的经验性治疗延长住院时间、增加医疗成本住院时间 (天)住院成本 ($)不恰当治疗2152,437恰当治疗826,916P值0.0020.006治疗延迟定义为具有高危因素的患者症状、体征出现24小时后才开始治疗。哪些高危的ICU患者需要启动经验性抗真菌治疗？ESCMID指南1：不建议对广谱抗生素治疗无效发热的非粒缺成人危重患者（APACHE II16)进行氟康唑经验性治疗。但是，对于严重脓毒血症或感染性休克的患者，经验性抗真菌治疗是合理的。Fluconazole Placebo95% CI / P-valuen (ITT)

13、 133 137治疗有效率 44 (36%) 48 (38%)0.691.32; P = 0.78真菌感染率 6 (5%) 11 (9%)RR 0.57; 0.221.4930天死亡率 29 (24%) 22 (17%)RR 1.36; 0.822.24一项随机，氟康唑安慰剂对照，双盲临床试验（1995-2000）21. Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl. 7): 19372. Ann Intern Med 2008;149;8390抗菌药物治疗确诊脓毒性休克（1B 级）和非脓毒性休克的严重脓毒症（1C级）的第一个小时内，使用有效的静脉注射抗菌药物应该

14、是治疗的目的。我们推荐初始经验性抗感染治疗可单用或联用多个有效药物，覆盖所有可能的病原体（细菌和/或真菌或病毒）并推测有足够的浓度渗透到脓毒症的感染灶组织（1B级）。Intensive Care Med (2013) 39:165228ChinaSCAN研究中，超过1/2为严重脓毒症患者，有多少接受了经验性抗真菌治疗？启示三：治疗时机延迟近2/3患者在确诊后接受抗真菌治疗延迟治疗造成患者死亡率显著上升和医疗资源的浪费对于具有念珠菌感染风险的严重脓毒症或脓毒症休克的重症患者建议采取经验性抗真菌治疗China-SCAN 数据给我们什么启示？念珠菌病发病率念珠菌分布特点起始治疗时机影响念珠菌病预后的

15、因素用药现状 中国ICU侵袭性念珠菌的治疗现状总死亡率为36.6%31侵袭性念珠菌感染ICU患者普通ICU患者P0.000136.6%8.9%Guo Fengmei, et al. J Antimicrob Chemother2013 Jul; 68(7):1660-8.4倍死亡危险多因素分析（N=306）32因素估值标准误差2P值OR95%CI平均年龄（岁），SD0.0200.0094.7790.0011.0201.002; 1.039平均SOFA评分，SD0.1560.0558.0090.0051.1691.049; 1.303对一线治疗药物的敏感度（敏感vs.剂量依赖敏感/耐药）-1.1

16、350.4296.9920.0080.3210.139 ；0.745在首次样本阳性后移除导管失败vs.导管移除-0.6480.4312.2570.1330.5230.225 ；1.218 感染源控制十分重要Guo Fengmei, et al. J Antimicrob Chemother2013 Jul; 68(7):1660-8.基于7篇RCT研究的定量分析，病人原始资料由上述RCT研究主要研究者或主要赞助商提供。探讨宿主因素、微生物因素、以及治疗因素对患者30天死亡率的影响Clinical Infectious Diseases 2012;54(8):111022相关因素OR宿主因素高龄

17、1.01 （1.00-1.02）APACH II评分1.11（1.08-1.14）免疫抑制剂的使用1.69（1.18-2.44）微生物因素热带念珠菌1.64（1.11-2.39）治疗因素棘白菌素类药物0.65（0.45-0.94）CVC的移除0.50（0.35-0.72）单中心，回顾性队列研究 (2002/01-2010/10)，共入组224名念珠菌血培养阳性的脓毒性休克患者,探讨影响患者预后的因素。Clinical Infectious Diseases 2012;54(12):173946ChinaSCAN研究中，及时移除导管的比例不高2012 ESCMID指南念珠菌血症导管管理患者人群治

18、疗干预SoRQoE中心静脉导管可移除移除留置导管（勿用导丝）Ar中心静脉导管无法移除棘白菌素类、脂质体两性霉素B或两性霉素B脂质复合体Br唑类、或两性霉素B去氧胆酸盐Dr干预治疗旨在清除念珠菌血症并改善生存率。2012 ESCMID指南：念珠菌血症导管管理-36-Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl. 7): 1937r: 随机对照研究的Meta分析或系统回顾念珠菌血症中，强烈推荐移除静脉导管。当无法移除静脉导管，则优选棘白菌素或两性霉素B含脂制剂。启示四：“理性”的控制感染源感染源的控制与合理的抗真菌治疗同等重要尽可能拔除中央静脉插管对于无法移除导管的患

19、者，建议选择棘白菌素或脂质体两性霉素B进行抗真菌治疗China-SCAN 数据给我们什么启示？念珠菌病发病率念珠菌分布特点起始治疗时机影响念珠菌病预后的因素用药现状 中国ICU侵袭性念珠菌的治疗现状抗真菌药物治疗以三唑类为主Guo Fengmei, et al. J Antimicrob Chemother2013 Jul; 68(7):1660-8.抗真菌药物治疗主要是以三唑类药物为主（62.7%）。中国ICU侵袭性念珠菌的治疗现状一线治疗抗真菌药物的主要选择依据患者APACHE 评分60.1%44.0%51.1%30.2%患者SOFA评分潜在的肾毒性药物交叉反应161/268118/268

20、137/26881/268Guo Fengmei, et al. J Antimicrob Chemother2013 Jul; 68(7):1660-8.指南对念珠菌血症用药推荐IDSA2009ECIL-4ESCMID2012DMYKG/PEG选药标准棘白菌素：中重度患者和唑类暴露史氟康唑：适用于轻度患者唑类预防避免使用氟康唑或伏立康唑，重度患者避免使用氟康唑推荐棘白菌素唑类预防后以及危重患者不能使用氟康唑Mycoses，2013，56，11-20病情的严重程度是选择一线药物首要需要考虑的因素IDSA指南1：中重症患者，血流动力学不稳定的患者首选棘白菌素。如何定义“中重症患者”？血流动力学不稳定简单的说是指需要升压药治疗局限性：仅仅集中在严重感染的某一个特征，而不是考虑患者的整体状况和器官功能衰竭一个或多个器官功能急性衰竭的