药物合成反应-第八章-合成的设计原理课件

1、第八章 合成设计原理7/20/2022第一节 合成设计概论合成设计三种出发点基于天然或生产的未充分利用原料廉价富足原料的应用天然产物的开发利用基于新发现或有趣的反应基于新发现的特殊反应基于天然产物生物合成原理仿生合成基于所需的特定目标分子模仿文献合成设计法(专著、综述、CA)反合成分析设计法（重点讲述）7/20/2022合成设计关键技术分子骨架巧妙构建官能团的合理配置反应选择性的控制7/20/2022合成设计四大步骤第一步 目标分子考察：结构特征和理化性质 结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察）第二步 反合成分析：设计各种路线,寻找可得原料, 构建合成树（战略设计）第三步 反应选择性控制：选择

2、性活化与保护、 化学选择、立体选择、区域选择 （战术方案）第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线 路线短、产率高、原料易得、分离容易、 反应条件易控。7/20/2022第二节 目标分子考察 结构对称性分析 重复结构的分析 特殊的结构类型 优先转化的结构 分子化学反应性 类似物合成借鉴 仿生物合成借鉴7/20/2022结构对称性分析对称切割可大大简化合成路线对称汇聚合成设计(自反性合成设计) 具自反性 (reflexivity)7/20/2022对称中心双向合成设计7/20/2022中 心 对 称7/20/2022潜在对称性的发掘1)分拆寻找结构相同、具自反性的两部分地衣酸7/20/2022练习

3、题试找出下面两个化合物的自反性合成子7/20/20227/20/20222)分子转化形成对称性的结构番荔枝内酯(+)-parviflorin7/20/2022重复结构的分析开环的表红霉素结构7/20/2022特殊的结构类型肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法甙类和多糖类的苷键的特殊合成法除5、6、7环以外的各种环的特殊合成法甾环的特殊合成法各种杂环的特殊合成法7/20/2022优先转化的结构不稳定结构先切割、先转化官能团影响反应活性或选择性的基团先转化CX键的切割优先于CC键优先切割分子中部，提高合成汇聚性优先切割CC键的多分叉点优先切割多环分子公共原子间的键7/20/2022分子的化学反应性目标分

4、子稳定性分析 分子中不稳定的部分放在合成路线的最后烯醇醚结构7/20/2022分子中稳定但不耐受反应条件者放后面合成过氧桥结构7/20/2022降解产物可反性分析 利用降解物的可返性进行反合成设计过氧桥基团降解为稳定的酮7/20/2022香茅醛7/20/2022类似物合成借鉴条件：反应活性中心立体结构、电性特征相似借鉴：合成反应、合成策略、合成路线7/20/2022仿生物合成借鉴借鉴仿生合成反应进行合成设计 Johnson借鉴羊毛甾醇酶催化合成四环反应成功设计出一次形成3-4个环的甾体合成法7/20/2022以目标分子生物合成前体物为原料设计仿生合成路线青蒿素的仿生合成设计7/20/2022练

5、习题你是否知道合成下列两个化合物的方向?AB7/20/2022第三节 反合成分析反合成分析常用术语反合成分析主要手段一基团切断合成设计二基团切断合成设计非逻辑切断合成设计杂原子化合物合成设计环状化合物合成设计7/20/2022一、 反合成分析常用术语反合成分析(Retrosynthetic Analysis )目标分子 合成子(片段) 合成子(片段) 产物 等价物(试剂) 等价物(中间体)7/20/2022目标分子(Target Molecule):合成目标物 合成子(Synthons): 反合成分析时，目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子产 物 等价试剂 等价中间体目标分子 合成子 合

6、成子 等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物7/20/2022合成子的分类离子合成子： a-合成子正离子 d-合成子负离子 自由基合成子: r - 合成子 自由基 R周环反应合成子: e - 合成子 分子7/20/2022a-合成子正离子 ，亲电性合成子 等价物 官能团Ra a0a1 a2a37/20/2022d-合成子负离子 ，亲核性 合成子 等价物 官能团 Rd d0 d1,2 d1 d2 d3 7/20/2022合成子名称 合成子 等价物r - 合 成 子 (自由基)e - 合 成 子 (分子)7/20/2022 反合成子(retrons):反合成分析时 ，目标分子中易转

7、化的结构单元经典反应为依据的反合成子Diels-Alder反应反合成子Claisen重排反应反合成子7/20/2022Robinson增环反应反合成子Mannich反应反合成子 参见教材: 1857/20/2022Claisen反应的反合成子Dieckmann反应的反合成子7/20/2022Cope 重排反应的反合成子 Wittig反应的反合成子7/20/2022实例练习7/20/2022二、反合成分析主要手段切割（Disconnection，简称 dis）连接（Connection，简称 con）重排（Rearrangement，简称 rearr）官能团转换（FGI、FGA、FGR）7/20

8、/2022 1. 切割（Disconnection，简称 dis） 找出反合成子, 按相应规律进行切割（主要依据单元反应）Mannich反应反合成子7/20/2022以特定的骨架片断为合成子指导切割1）天然产品结构相似的骨架片断吗啡 2,6-二羟基萘2）易得试剂结构相似的骨架片断7/20/2022以“策略性”键为目标进行切割1）CX 邻近的 CC 键dis2）CZ键：酰胺键、酯键、醚键等 3）C=C双键4）稠环的“共同原子”连接键7/20/20222. 连接（Connection，简称 con）条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件）连接后能生成一种理想的反合成子（优先选择）7/20/

9、20227/20/20223.重排（Rearrangement，简称 rearr）找出分子中重排反应可生成的结构Beckmann重排7/20/20227/20/20227/20/20224. 官能团转换（FGI、FGA、FGR）官能团转换三种方式官能团互换（ FGI ）Functional Group Interconversion官能团添加（FGA）Functional Group Addition官能团除去（FGR）Functional Group Removal7/20/2022（1）官能团互换（ FGI ） Functional Group InterconversionFGIFGIF

10、GI7/20/20227/20/2022（2）官能团添加（ FGA ） Functional Group Addition7/20/20227/20/2022（3）官能团去除（ FGR ）7/20/2022官能团转换主要目的1）将目标分子转换成更易制备的前体化合物 替代目标分子（Alternative target molecule）甾体D环的反合成分析7/20/2022 2）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式, 或添加可去除的必需官能团7/20/2022 3）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导 基，提高反应的选择性7/20/2022官能团转换 官能团转换三种方式（FGI、FGA、FGR

11、） 官能团转换主要目的将目标分子转换成更易制备的前体化合物 替代目标分子（Alternative target molecule）；将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式，或添加可去除的必需官能团；添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基，提高反应的选择性。7/20/2022练习用反合成分析法设计下列合成反应路线7/20/20227/20/2022反合成分析基本原则对称切割可简化合成路线不稳定结构先切割、或先转化官能团影响反应活性或选择性的基团先转化CX键相邻的CC键优先切割C Z键优先切割(酰胺、酯、醚)切割点靠近中部可提高合成汇聚性CC键优先切割多分叉点多环分子公共原子间的键优先切割C=C优

12、先切割饱和碳链添加至活基， 多分支优先添加7/20/2022三、 一基团切断合成设计醇的合成设计醇衍生物的合成设计烯烃的合成设计芳香酮的合成设计羧酸的合成设计7/20/20221.醇的合成设计CN CC-R R-(MgBr)生成稳定的离子切断原则(1): 最佳反应机理7/20/20227/20/20227/20/2022ab 切断原则(2): 最大步骤简化 切断原则(3): 最适反应试剂最佳反应路线7/20/2022最佳试剂简化 反应更易叔醇含有两个相同基团可同时切断7/20/2022六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切断7/20/2022H负离子等价试剂: NaBH4 还原醛酮

13、不还原酯 LiAlH4 还原所有羰基化合物 两个试剂均不还原孤立双键7/20/2022练习一ab7/20/20222.醇衍生物的合成设计醇的衍生物均可转化成醇再切断7/20/2022练习题：用反合成分析法设计下列化合物合成路线7/20/20227/20/20227/20/20227/20/2022ab7/20/20227/20/20227/20/2022Br7/20/20223. 烯烃的合成设计醇脱水生成烯烃醛或酮与烃代亚甲基三苯膦(Wittig试剂)反应FGI7/20/2022切断原则（4）：多分支点添加7/20/20224. 芳香酮的合成设计设计原理: Friedel - Crafts反应

14、7/20/2022abab练习Friedel - Crafts反应为亲电取代反应，具邻对位定位效应7/20/20225. 羧酸的合成设计7/20/2022练习7/20/2022练习新合成路线 ?请写出合成反应7/20/2022练习羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断请设计一条不用格氏试剂的合成路线7/20/20226. 饱和烃的合成设计羟基添加于多分支点处饱和烃转换为烯烃或添加活化基OH再切割7/20/2022小 结用于碳骨架延伸构建7/20/2022醇衍生物均可转化成醇进行设计7/20/2022羧酸衍生物可转化为羧酸进行设计饱和烃可转换为烯烃或添加活化基再设计7/20/2022分子切断标准(1)

15、最佳反应机理(2) 最大步骤简化(3) 最适反应试剂7/20/2022用反合成分析法设计下列化合物的合成路线7/20/20227/20/20227/20/20227/20/20227/20/20227/20/2022四、二基团切断合成设计-羟基羰基化合物,-不饱和羰基化合物1,3-二羰基化合物1,5-二羰基化合物7/20/20221. -羟基羰基化合物7/20/2022ba7/20/20222. ,-不饱和羰基化合物7/20/20227/20/20223. 1,3-二羰基化合物切割点选择是关键7/20/2022能生成1，3-二羰基化合物的反应： 羧酸酯与含活泼氢酮、腈、酯化合物反应Claise

16、n反应：分子间酯缩合反应（必需一个酯的位有活泼氢） Dieckmann反应：分子内酯缩合反应（必需一个酯的位有活泼氢）7/20/2022Claissen 缩合，b 路线的对称性强7/20/2022ab还有其它设计路线吗？7/20/20227/20/2022是引进醛基的试剂7/20/20227/20/20227/20/20227/20/20224. 1,5-二羰基化合物 1,5-二羰基化合物生成反应 Michael反应: 活泼亚甲基化合物和 , -不饱和羰基化合 物碱催化加成活泼亚甲基化合物: 丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷类,-不饱和羰基化合物： ,-烯醛、 ,-烯(炔)酮、

17、,-烯(炔)酯、,-烯腈、,-烯酰胺、,-不饱和硝基化合物、对醌类、杂环,-不饱和烃类7/20/2022a、b切断的选择原则：生成稳定的碳负离子7/20/2022ab7/20/2022ab7/20/20227/20/20227/20/2022ba？7/20/2022不选择b切断的原因: 1.中间体B的合成较A的合成难 2.中间体A引入一个控制基COOEt, 即利 于烷基化的合成又利于Michael加成反应7/20/2022B可以代替A直接参加Michael反应7/20/2022Mannich反应具活泼氢原子化合物(酮、醛、酸、酯、氰、硝基烷、炔、酚类及某些杂环)与 甲醛（其它活性大的醛）及氨、仲氨、伯胺缩合反应又称-氨甲基化反应7/20/20227/20/2022练习一7/20/2022练习二7/20/2022练习三7/20/2022练习四7/20/2022合成设计小结（一）分子考察结构特征分析:对称性、重复性、特殊性官能团分布官能团添加：=O -OH -COOEt =找策略键确定优先切割点酯、酰胺烯醚、醚烯胺、叔胺、仲胺C=C多环分子公共原子间的键CC键多分叉点COH的位CC键7/20/2022合成设计小结（二）找出反合成子利用经典反应或特殊反应注意应用添加、转化找出潜在的反合成子找官能团关系确定切割转换方式一基团切断醇：-切割（-