肝内胆汁淤积的进程与危害

1、肝内胆汁淤积的进程与危害 目录肝内胆汁淤积定义与发生机制肝内胆汁淤积的发病进程肝内胆汁淤积的危害胆汁淤积和胆汁淤积性肝病胆汁淤积（cholestasis）指肝内外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁流不能正常流入十二指肠而进入血液的病理状态。临床可表现为瘙痒、乏力、尿色加深和黄疸等早期常无症状仅表现为血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）水平升高，病情进展后可出现高胆红素血症，严重者可导致肝衰竭甚至死亡。胆汁淤积性肝病各种原因使肝脏病变导致胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病的统称。按发生部

2、位可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积。慢性胆汁淤积 胆汁淤积持续超过6月Springer Medizin Verlag Heidelberg 2006：227-242.J Hepatol 2009; 51:237-267.肝内胆汁淤积不等于胆汁淤积性肝病皮肤瘙痒纳差乏力皮肤巩膜黄染尿色加深各类肝病（如病毒性肝炎、药物性肝损、酒精性肝病和非酒精性肝病等）可能合并肝内胆汁淤积。原发性胆汁性肝硬化（PBC）原发性硬化性胆管炎（PSC）妊娠胆汁淤积症（ICP）药物性胆汁淤积性肝病酒精性肝病合并胆汁淤积性肝病各型病毒性肝炎合并胆汁淤积性肝病胆汁淤积：肝内外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁流不能正

3、常流入十二指肠而进入血液的病理状态，临床可表现为瘙痒、乏力、尿色加深和黄疸等，早期常无症状仅表现为ALP和GGT水平升高，病情进展后可出现高胆红素血症，严重者可导致肝衰竭甚至死亡。若发生在肝内，则为肝内胆汁淤积 1胆汁淤积性肝病：各种原因使肝脏病变导致胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病统称胆汁淤积性肝病，胆汁淤积本身也会进一步加重肝脏的损害,如胆汁淤积持续超过6月，则称为慢性胆汁淤积2一般通过患者临床体征以及肝功能指标（AKP/GGT/TB/ALT/AST等）异常判断临床通常通过AKP大于1.5ULN，GGT大于3ULN来定义。临床研究入组患者通常采用此定义。肝内胆汁淤积是一组症候群胆汁淤积性肝病是

4、一组疾病Erwin Kuntz , H.-D.K., HEPATOLOGY TEXTBOOK AND ATLAS. Springer Medizin Verlag Heidelberg, 2008. ISBN 978-3-540-76838-8 European Association for the Study of the, L., EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol, 2009. 51(2): p. 237-67.胆汁形成的解剖基础胆汁形成和转运机制B

5、A-Na+BA-Na+BA-OA- GSHPLOC+Cl-HCO3-Cl-NTCPOATPASBTCFTRAE2MDR1MDR3BSEP(SPGP)MRP2(cMOAT)GSHHCO3-BA- ,OA-OC+? PE, PSFIC1OST/ MRP3MRP4BA-BA-OA-转运蛋白转运功能遗传缺陷活性表现肝窦基侧膜 NTCP胆盐不明明显降低 OATP2有机阴离子中度降低毛细胆管膜 BSEP胆盐PFIC2中度降低 MDR1多种特异性有机溶质无变化 MDR3磷脂酰胆碱PFIC3无变化 MRP1有机阴离子增加 MRP2有机阴离子，葡萄糖醛酸胆红素Dubin-Johnson综合征降低 MRP3有机阴

6、离子，胆盐增加 CFTR氯离子囊性纤维化 FIC1氨基磷脂PFIC1无变化陆伦根，曾民德.胆汁淤积性肝病。人民卫生出版社 2008年胆汁形成和转运机制肝内胆汁淤积发病机制BasolateralBsepMrp2AE2 BA- Bili HCO3CanalicularNtcpBsep胆酸胆红素Oatp1Lst-1Mrp2ActinMicrotubulesNa+K+1.转运蛋白下调/受抑2.膜流动性改变4.细胞间联合受损3.细胞骨架受损 细胞水平肝内胆汁淤积发病机制胆管炎及胆管周围炎 小胆管病变胆管增生，空间排列紊乱门脉区纤维化，胆管受压胆管最大压力（胆汁分泌压）39mmH2O肝窦灌注压35mmHg

7、 门静脉及肝动脉血流变化对胆汁形成影响较小肝静脉压升高，超过胆汁分泌压，胆汁流明显下降胆汁淤积发病机制 血流动力学改变目录肝内胆汁淤积定义与发生机制肝内胆汁淤积的发病进程肝内胆汁淤积的危害European Association for the Study of the, L., EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol, 2009. 51(2): p. 237-67.IHC可以分为早期和黄疸期而通常所认识的IHC仅为IHC的显性黄疸期仅ALPGGT异常TBIL开

8、始异常升高TBIL进一步升高TBIL严重升高IHC早期隐性黄疸期肝内胆汁淤积的全程（全程伴有ALP/GGT异常，ALT/AST异常）TBIL开始异常升高，但小于34mol/L，为隐形黄疸阶段。TBIL进一步异常升高，大于34mol/L，为显性黄疸阶段。TBIL严重升高，通常大于85mol/L。仅仅ALP，GGT异常，TBIL在正常范围内。显性黄疸期严重黄疸期肝内胆汁淤积的早期可无症状出现黄疸和瘙痒等症状前，患者可持续无症状渐进性胆汁淤积多年12009 EASL指南 2在无症状患者中，早期的生化异常往往表现为ALP和-GT水平升高。Nguyen KD, et al.World J Gastroe

9、nterol. 2014 Jul 28;20(28):9418-26EASL Clinical Practice Guidelines:Management of cholestatic liver diseasesJournal of Hepatology 51 (2009) 2372672015中国胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识患者早期可无不适症状，可有乏力、纳差、恶心、上腹不适等非特异症状，胆汁淤积相关的临床表现主要有黄疸、皮肤瘙痒、疲劳、脂肪泻、黄色瘤和骨质疏松等肝内胆汁淤积不等同于黄疸Erwin Kuntz , H.-D.K., HEPATOLOGY TEXTBOOK AND ATLA

10、S. Springer Medizin Verlag Heidelberg, 2008. ISBN 978-3-540-76838-8 包括胆红素在内的全部胆汁成分淤积胆汁淤积早期，仅有ALP和GGT和胆汁酸升高，可不一定出现黄疸，通常只有当TBIL超过34.2mol/l临床上才显现黄疸黄疸者需排除遗传性高胆红素血症和血液系统疾病血液胆红素浓度增高，使巩膜、皮肤等组织发生黄染的现象有些疾病仅有胆红素代谢障碍，而胆汁其他成分分泌和排泄正常，如遗传性高胆红素血症（Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征、Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征等）和溶血性疾病，这些患者仅

11、有胆红素升高，而ALP和GGT和胆汁酸并不升高。黄疸肝内胆汁淤积（IHC）肝细胞性黄疸肝前性黄疸肝内胆汁淤积胆汁淤积性黄疸目录肝内胆汁淤积定义与发生机制肝内胆汁淤积的发病进程肝内胆汁淤积的危害Jungst, C., et al., Intrahepatic cholestasis in common chronic liver diseases. Eur J Clin Invest, 2013. 43(10): p. 1069-83.Boyer N, et al. Forum(Genova) 2000;10:4-18.Lawrence SP. Adv intern Med 2000;45:65

12、-105.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识. 中华实验和临床感染病杂志 2009;3(4):474-487.持续IHC可导致肝脏不可逆病变，可能诱发肝硬化、甚至肝癌持续IHC伴炎症数月或数年后，可导致胆汁性肝硬化、甚至可能诱发肝癌，最终肝衰竭。肝内胆汁淤积肝硬化肝衰竭肝癌IHC进展期表现为TBIL异常，即高胆红素血症高胆红素血症引发机体各系统损害徐京杭,等.肝细胞性黄疸和肝内胆汁淤积性黄疸药物治疗进展.中国医刊.2005;40(1)33-35.肾功能不全、脂肪泻、内毒素血症危害肝细胞凋亡、肝损伤继发性胆汁性肝硬化中枢神经系统功能障碍免疫功能失调、血压下降心肌收缩力下降心动过缓胆红素高于正常值（1

13、7mol/L）即可被称为高胆红素血症.IHC多层面加重肝脏损伤，加速肝病进程肝细胞坏死、肝纤维化肝功能持续损伤多系统性并发症肝细胞超微结构改变肝硬化 肝衰竭肝脏组织学损伤肝细胞损伤IHC在数天内即可造成肝细胞超微结构改变小叶周围肝细胞水肿胞浆颗粒化Mallory小体形成巨型线粒体形成微管中高尔基体肥大 减少 消失内质网肥大 减少 胆汁酸诱导的肝细胞凋亡Erwin Kuntz , H.-D.K., HEPATOLOGY TEXTBOOK AND ATLAS. Springer Medizin Verlag Heidelberg, 2008. ISBN 978-3-540-76838-8 随着疾病

14、进展，IHC进一步导致肝脏组织学改变毛细胆管扩张胆管上皮细胞膜上的绒毛肿胀、丢失毛细胆管内胆栓形成肝细胞膜破坏、通透性增加胆汁返流入血、胆红素淤滞肝细胞羽毛状退行性变、网状坏死胆汁溢出至肝实质，形成“胆汁湖”肝细胞凋亡形成载脂巨噬细胞（泡沫细胞）Erwin Kuntz , H.-D.K., HEPATOLOGY TEXTBOOK AND ATLAS. Springer Medizin Verlag Heidelberg, 2008. ISBN 978-3-540-76838-8 慢性胆汁淤积的组织学表现：载脂巨噬细胞（泡沫细胞）肉芽肿样沉积持续IHC最终导致肝功能不可逆损伤导致肝硬化甚至肝衰竭

15、Tracy et al 1991; Calmus et al 1992; Schaffner et al. 1992肝内胆汁淤积肝功能不可逆受损肝细胞异常增生肝硬化肝纤维化持续IHC最终可导致严重机体系统并发症Erwin Kuntz , H.-D.K., HEPATOLOGY TEXTBOOK AND ATLAS. Springer Medizin Verlag Heidelberg, 2008. ISBN 978-3-540-76838-8Paumgartner, G. and T. Pusl, Medical treatment of cholestatic liver disease.

16、Clin Liver Dis, 2008. 12(1): p. 53-80, viii. 网状内皮系统（RES）滤过功能下降肝肾综合征IHC肠道内胆汁酸缺乏脂肪吸收不良脂肪泻脂溶性维生素缺乏 (A,D,E,K)凝血功能下降骨质疏松，骨折风险增高皮肤干燥、萎缩、夜盲症共济失调、视网膜变性、神经肌肉病变肝内胆汁淤积加重慢性肝病病情，影响预后胆汁淤积的发生胆汁淤积综合征是各类病因慢性肝病的常见表现，如酒精性肝病，病毒性肝病，药物性肝损，非酒精性脂肪性肝病等。肝内胆汁淤积（IHC）的危害IHC常见于各类慢性肝病自然病程中，尤其是进展期。加重慢性肝病的病程降低免疫功能，导致严重并发症大大降低患者生活质量（QOL），预后差。Golovanova EV, et al.ksp Klin Gastroenterol. 2011;(2):58-67.Journal of