第章抗菌药物概论

1、复习(fx)1. 用于胰岛功能尚存的糖尿病患者：2. 用于胰岛素抵抗的2型糖尿病患者：3. 用于平时血糖(xutng)正常，餐后血糖(xutng)升高的糖尿病患者：4. 引起乳酸血症的是：5. 急性心肌梗死的2型糖尿病患者：A 二甲双胍 B 罗格列酮 C 阿卡波糖 D 格列齐特 E 胰岛素1共六十五页案例(n l)1 2006年3月，北京一知名医院收治了一名普通的咳嗽(k su)患者，尽管医生给他用了多种类型的抗生素，仍然没能挽回他年轻的生命。 细菌培养发现，病人体内感染的病菌对各种抗生素均耐药。医生分析，这是由于长期不合理使用抗生素造成的后果因为他有一个特别的生活习惯。2共六十五页 患者每天

2、在单位食堂吃饭，顾虑单位食堂不干净，可能会有一些细菌在里面，所以每次吃完饭都要吃两粒抗生素，天天吃，日积月累，最后就出了问题。思考：1、谁应当为他的死亡(swng)负责？2、为什么没有人指导他合理使用抗生素？3、他服用的抗生素是从哪里获得的？3共六十五页案例(n l)2一位女性患者因颈椎病来社区站就诊，医生给予头孢拉啶3克，2次/日静脉点滴，连续(linx)使用10天。医生告知疼痛就是发炎，给予头孢拉啶的目的是为了消炎。问题：这样使用头孢拉啶是否正确？4共六十五页案例(n l)3：30户普通家庭自行使用抗生素情况70%（21户）家中一直/曾经常备抗生素九成（29户）知道抗生素，但将近一半家庭（

3、14户）并不真正了解抗生素的用途，其中部分家庭（12户）甚至认为“抗生素是万能药，可治百病(bi bn)；越新越贵效果越好”近一半家庭（13户）有直接从药店购买抗生素并根据说明书吃抗生素的习惯九成家庭（29户）不知道抗生素服用的疗程，而是根据症状决定停药5共六十五页定义 ：应用药物(yow)对病原体所致疾病进行预防或治疗。病原(bngyun)微生物寄生虫肿瘤细胞抗微生物药抗寄生虫药抗肿瘤药化学治疗学(chemotherapy, 化疗)第33章第42章6共六十五页药 物机 体防治(fngzh)作用与不良反应药效学药动学吸收、分布、代谢(dixi)、排泄7共六十五页机体、化疗(hu lio)药物及

4、病原微生物的相互作用关系抗病能力(nngl)体内过程致病作用不良反应抗菌作用耐药性机体病原体化疗药8共六十五页理想(lxing)的化疗药对病原体选择性高对机体(jt) 选择性低如何评价化疗药物的安全性？9共六十五页化疗指数（ chemotherapeutic index，CI）： 概念：化疗药物的动物半数致死量（LD50）和治疗(zhlio)感染动物的半数有效量（ED50）的比值，即： CI = LD50 /ED50 （或LD5/ED95）。意义：是评价化疗药有效性与安全性的指标；CI越大，表明疗效越高，毒性越低，越安全；但也有例外：青霉素。10共六十五页化疗(hu lio)药物抗微生物药抗寄

5、生虫药抗恶性肿瘤药抗菌药抗真菌药抗病毒药11共六十五页微生物分类(fn li)非细胞(xbo)型微生物：病毒原核细胞型微生物：二菌四体(细菌、放线菌、 支原体、衣原体、立克次体、螺旋体)真核细胞型微生物：真菌12共六十五页十四世纪一场可怕的“黑死病”（鼠疫）席卷欧洲(u zhu)，夺去了2500万人，几乎占整个欧洲(u zhu)国家1/2的生命；1900年结核病大流行，210万人死亡，相当于当时全球成年人口的一半，结核病成为“谈痨色变”的“白色瘟疫”；20世纪的8大瘟神：爱滋病、结核、疟疾、肝炎、流感、斑疹伤寒、霍乱、鼠疫致病微生物的危害(wihi)13共六十五页第33章 抗菌药物(yow)概

6、论14共六十五页1997年中华医院感染管理学会调查结果显示,我国一、二、三级医院住院病人的抗生素使用率分别为90%、80%和70%,小医院中几乎所有住院病人都使用抗生素。2000年全国抗生素费用占卫生总经费的22%,占药费的43%。2004年占卫生总经费的34%，占药费的50%。15共六十五页我国抗菌药物使用量居全球之首我国门诊(mnzhn)感冒患者抗菌药使用率达75%我国住院患者抗菌药使用率达79%，远超过世界平均的30%我国外科手术前后预防性抗菌药使用率95%我国抗菌药物不合理使用率达90%，国外为50%我国抗菌药用量是美国的600倍16共六十五页一、 基本概念（重点）二、 抗菌药物的主要

7、作用机制（掌握）三、 病原菌的耐药性（熟悉(shx)）四、 抗菌药的合理使用（了解）主要(zhyo)内容17共六十五页第一节 抗菌药基本概念 18共六十五页 抗生素(antibiotics)人工合成(rn n h chn)抗菌药天 然人工(rngng)半合成抑菌药杀菌药某些微生物（如放线菌、真菌、细菌）在代谢过程中产生的，具有抑制或杀灭其他病原微生物的化学物质。19共六十五页Sir Alexander Fleming discovered the antibiotic penicillin. Alexander Fleming (1881-1955)Fleming与青霉素20共六十五页抗菌谱（

8、antibacterial spectrum）定义：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围(fnwi)。 临床选用抗菌药的基础窄谱抗菌药：指仅对单一菌种或某一菌属有 抗菌作用。 如：异烟肼、青霉素广谱抗菌药：对多种致病菌有抗菌作用。 如：头孢菌素21共六十五页抗菌活性（antibacterial activity）： 是指抗菌药抑制或杀灭细菌(xjn)的能力。抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用 如：四环素杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌 如：青霉素22共六十五页最低抑菌浓度（MIC）：抑制(yzh)培养基内细菌 生长的最低药物浓度。 最低杀菌浓度（MBC）：能杀灭培养基内细菌 （

9、99.9）的最低药物浓度。评价(pngji)指标23共六十五页抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度或消失后，细菌生长繁殖仍受到持续(chx)抑制的效应。PAE长的药物可延长用药间隔时间，且疗效不减。例：青霉素t1/2=0.5-1h，肌注一日2次。24共六十五页第二节 抗菌药作用(zuyng)机制 25共六十五页 干扰(gnro)病原体的生化代谢 影响其结构和功能 失去正常生长繁殖的能力 抑制或杀灭病原体基本(jbn)机制26共六十五页 DNAmRNA27共六十五页1.抑制细菌(xjn)细胞壁的合成青霉素类、头孢菌素类。作用机制

10、之一： 与青霉素结合蛋白（PBPS）结合，抑制(yzh) 转肽酶的作用，导致细菌细胞壁缺损，丧失 屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而 死亡。哺乳类动物、人类细胞无细胞壁。28共六十五页29共六十五页2. 增加(zngji)胞浆膜的通透性多黏菌素E 、制霉菌素，两性霉素B等。细胞膜：半透膜脂质双分子层蛋白质作用机制(jzh)：能使胞浆膜通透性改变，细菌内的 蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏， 造成细胞死亡。30共六十五页3.抑制(yzh)蛋白质的合成氨基苷类、大环内酯类、四环素类等。核糖体： 细菌70S，50S和30S两个亚基 人体80S，60S和40S两个亚基作用(zuyng)机制： 与50S

11、或30S亚基结合，抑制细菌 蛋白质的合成不影响人体细胞的功能人体细胞与细菌的核糖体的生理、生化 功能不同31共六十五页4. 抑制核酸(h sun)合成利福平：特异性地抑制细菌DNA依赖(yli)的RNA 多聚酶，阻碍mRNA的合成。喹诺酮类：抑制DNA回旋酶，抑制细菌的DNA 复制和mRNA的转录。32共六十五页5. 影响叶酸(y sun)代谢叶酸是合成核酸的前体物质。磺胺类和甲氧苄啶：可分别抑制叶酸合成过程 中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶， 影响细菌体内的叶酸代谢，导致细菌生长 繁殖不能进行。对氨基(nj)水杨酸：竞争二氢叶酸合成酶，抑制结核 杆菌的生长繁殖。33共六十五页二氢蝶啶+L-

12、谷氨酸+PABAFH2合成酶FH2FH2还原酶FH4磺胺类一碳单位(dnwi)嘌呤(piolng)嘧啶核酸叶酸还原酶叶酸人及动物TMP34共六十五页每一种新的抗菌药研发需要10年左右(zuyu)，而细菌获得该药的耐药性平均只需2年！第三节 病原菌的耐药性35共六十五页1. 耐药性（drug resistance）抗药性定义：病原体对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失，导致(dozh)该药的疗效减弱或消失的现象。分类：天然耐药性：如肠道杆菌对青霉素的耐药；获得耐药性：如金葡菌对青霉素的耐药。 少数、由细菌染色体基因决定(judng)而代代相传抗菌药与细菌多次反复接触后出现36共六十五页200

13、3年1月12月（2001年1月 9月） 某院临床常用(chn yn)抗菌药物耐药性分析抗菌药物(yow)名总株数耐药株耐药率（%）青霉素720（528）599（334）83.19（63.26）氨苄青霉素432（140）197（56）45.6（40.00）哌拉西林1503（1082）1031（460）68.6（42.51）头孢唑啉2197（1235）1464（682）66.64（55.22）头孢呋肟1385（728）789（364）56.97（50.00）头孢他啶2229（1139）1052（351）47.2（30.82）头孢吡肟2373（529）1126（147）47.45（27.79）氨曲南

14、2015（1038）1082（334）53.70（32.18）37共六十五页抗菌药物(yow)名总株数耐药株耐药率（%）阿莫西林/棒酸2418(691)1600(279)66.17(40.38)替卡西林/棒酸486(76)421(45)86.63(59.21)哌拉西林/他唑巴坦2987(413)832(117)27.87(28.33)头孢哌酮/舒巴坦2087(404)577(49)27.65(12.13)亚胺培南/西司他丁 2056(1099)499(138)24.27(12.56)阿米卡星2947(1509)984(385)33.39(25.50)妥布霉素610(323)356(150)58

15、.36(46.44)克林霉素651(379)392(222)60.22(58.58)二甲胺四环素2131(1153)627(344)29.42(29.84)环丙沙星971(373)488(82)50.26(21.98)氧氟沙星1810(1229)1087(605)60.06(49.23)万古霉素982(594)22(0) 2.24(0.00)38共六十五页2. 耐药性产生机制（1）产生灭活酶水解酶：如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类合成酶（钝化酶）：催化某些化学基团结合(jih)到药物分子上使药物失活。如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等质的改变，导致(dozh)无

16、效量的改变，作用减弱39共六十五页（2）菌体内(t ni)靶位结构的改变 改变靶蛋白结构 增加靶蛋白数量(shling) 生成耐药靶蛋白（3）降低细菌胞浆膜的通透性（4）加强主动流出系统（5）细菌改变代谢途径40共六十五页耐药方式(fngsh)病原菌抗菌药物(yow)灭活酶改变靶位结构胞浆膜通透性代谢途径链霉素利福霉素类青霉素G氨基糖苷类四环素类某些广谱青霉 素类及头孢类磺胺类-内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶氯霉素乙酰转移酶41共六十五页3. 耐药性产生(chnshng)的原因 滥用(lnyng) 局部用 剂量不足 长期用 结果： “寿命” 越来越短20世纪60年代上市：十几年90年代后上市：用不

17、了12年万古霉素： “对付耐药菌株的最后一道防线” 也早已有了耐药菌株42共六十五页某男，咽喉炎，发烧、头痛，找医生开了阿莫西林、氟嗪酸，每天3次，吃一周，他感觉好些了，停了药。四天后，咽喉炎复发了，他把剩下的药吃了，症状(zhngzhung)缓解。10天后，病又犯了，他不得不再次去医院开药。这是典型的抗生素滥用者，在侵袭他咽喉的几百万个链球菌中，对阿莫西林的抵抗力并不是一样的。 他自行缩短了疗程，用药不足，一般的细菌被杀死了，强壮的少数却可能幸存下来，生成新的菌株。再次用药，会杀死他们的大部分，但最强壮的少数仍可能侥幸逃生，生成抵抗力更强的菌株。结果，抗药性产生。43共六十五页 世界卫生组织

18、发出(fch)警告：超级(choj)细菌滥用抗菌药将使人类回到 无抗菌药的时代！44共六十五页4. 避免(bmin)细菌耐药性的措施合理(hl)应用努力开发新药45共六十五页第四节 抗菌药的合理(hl)使用 46共六十五页 一、抗菌药合理(hl)应用原则抗菌药物治疗性应用(yngyng)的基本原则抗菌药物预防性应用的基本原则抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的 基本原则47共六十五页（一）抗菌药物治疗(zhlio)性应用的基本原则1.诊断(zhndun)为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物2.尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物 敏感试验结果选用抗菌药物3.按照药物的抗菌作用特点及其体

19、内过程特点选 择用药 4.抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种 类及抗菌药物特点制订 48共六十五页在制订治疗(zhlio)方案时应遵循下列原则品种选择：根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物。给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。给药途径： 1.轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全 的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注射给药。重症 感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以 确保药效；病情好转能口服时应及早(jzo)转为口服给药。 2. 抗菌药物的局部应用宜尽量避免：抗菌药物的局部应用只限于少数情况：宜采用刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和不易致过敏反应的杀菌剂。49共六十五

20、页给药次数： 根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异 一般宜用至体温(twn)正常、症状消退后7296小 时，特殊情况，妥善处理。抗菌药物的联合应用要有明确指征： 单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药。50共六十五页抗菌药的联合应用(yngyng)要有严格指征1. 联合用药的目的扩大抗菌谱，增强疗效 减少(jinsho)不良反应 延缓或减少耐药性产生 51共六十五页2. 联合(linh)用药的适应证： 病因未明的严重感染 单一抗菌药不能有效控制的混合感染 单一抗菌药不能有效控制的严重细菌感染 长期用药易产生耐药性者 联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量52共六

21、十五页3. 联合用药的结果（疗效、毒性(d xn)）无关作用（1+1=1）相加作用（1+1=2）协同作用（1+12）拮抗作用（1+11）53共六十五页抗菌药物依其作用性质可分为四大类：类：繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢菌素类等；类：静止期杀菌，如氨基苷类、多粘菌素等，它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用；类：速效抑菌剂，如四环素、氯霉素类与大环内酯类类：慢效抑菌剂，如磺胺类等。联合用药可获得：协同（+）、拮抗(ji kn)（+） 、相加（+）、无关或相加（+）四种效果。54共六十五页（二）抗菌药物预防性应用的基本(jbn)原则应严格(yng)掌握适应证 。55共六十五页内科及儿科(r k)领域抗

22、菌药的预防应用 1.用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染， 可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，往往无效。 2.预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用 药，常不能达到目的。 3.患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。 原发疾病不能治愈或缓解者，预防用药应尽量不用或 少用。 4.对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒 性疾病有发热的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑 制剂(zhj)应用者等，预防用药既缺乏指征，也无效果，并易 导致耐药菌感染，不宜常规预防用抗菌药。 56共六十五页外科手术时抗菌药的预防(yfng)应用 1.外科手术预防用药目的： 预防手术部

23、位感染，包括切口感染和手术所涉及的器官和腔隙感染，但不包括与手术无直接关系、术后可能发生的全身性感染。 2.外科手术预防用药基本原则： 根据手术野有否污染(wrn)或污染(wrn)可能，决定是否预防 性应用抗菌药。 57共六十五页(1)清洁手术：手术野无污染，通常不需预防用抗菌药， 仅在下列情况时可考虑预防用药 手术范围大、时间长、污染机会增加； 手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者； 异物植入手术；高龄、或免疫(miny)缺陷者等高危人群。 (2)清洁-污染手术：上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手术，或经以上器官的手术，由于手术部位存在大量人体寄生菌群，手术时可能污染手术野引

24、致感染，故此类手术需预防用抗菌药。 (3)污染手术：由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。此类手术需预防用抗菌药。 58共六十五页（三）抗菌药物(yow)在特殊病理、生理状况 患者中应用的基本原则 肾功能减退患者(hunzh)抗菌药物的应用 肝功能减退患者抗菌药物的应用 老年患者抗菌药物的应用 新生儿患者抗菌药物的应用 小儿患者抗菌药物的应用 妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用 59共六十五页二、抗菌药物(yow)临床应用的管理非限制(xinzh)使用限制使用特殊使用 紧急情况下临床医师可以越级使用高于权限的抗菌药物，但仅限于1天用量。 60共六十五页非限制(xinzh)使用经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响(yngxing)较小，价格相对较低的抗菌药物。如：青霉素、阿莫西林等对轻度与局部感染患者应首先选用非限制使用 抗菌药物进行治疗。61共六十五页限制(xinzh)使用与非限制使用抗