胃粘膜愈合质量评估与粘膜保护剂的应用学习

1、胃粘膜愈合质量评估与粘膜保护剂的应用学习消化性溃疡认识的第1次飞跃：“ No acid , no ulcer ” 无酸无溃疡 K Schwarz in 1910消化性溃疡的认识历程消化性溃疡认识的第2次飞跃：“ No Hp , no ulcer ”无幽门螺杆菌无溃疡Warren & Marshall in 1983消化性溃疡认识的第3次飞跃Quality of Ulcer Healing1990年夏威夷国际消化病大会美国加利福尼亚大学 Tarnawski教授首先提出：“Quality Of Ulcer Healing， QOUH ”溃疡愈合质量的概念Dr. Andrzej S. Tarnaws

2、kiChief of Gastroenterology Section, Department of Veterans Affairs Medical Center, Long Beach, Calif.; Chief of Division of Gastroenterology and Professor of Medicine, University of California, Irvine. 溃疡常规制酸及Hp根除后，虽然在内镜检查下愈合，但却往往存在组织学和超微结构的显著异常：表现为粘膜层变薄，大量无功能的结缔组织充填，腺体减少，胃腺扩张、排列紊乱。对攻击因子的防御能力低下，在溃疡

3、瘢痕原位复发。1“溃疡愈合质量”的概念：溃疡的愈合不仅需要大体上的愈合，还要恢复其正常的组织学结构和功能。2单用PPI或H2受体拮抗剂QOUH低,某些胃粘膜保护剂能提高QOUH, 降低复发几率。3-10Tarnawski A, et al. J Clin Gastroenterol, 1990,12(suppl 1):S139-47 2) Tarnawski A, et al. J Clin Gastroenterol, 1991,13(suppl 1):S42-73) J Physiol Paris,2000,94:77-81 4) Gastroenterology,1994,106:110

4、6-11115) 中华内科杂志,1995,34(4):274-6 6)Gastroenterology,1991,101:1187 7) Gastroenterologia Japonica,1993,28(suppl 5):158-62 8) Scand J Gastroenterol 1995,210 suppl:9-149) J Clin Gastroenterol , 1995;20 Suppl 2:S40-3 10)Gut 1994,35:896-904溃疡愈合质量的概念PPI/ H2RA无酸，无溃疡胃粘膜保护剂无幽门螺杆菌，无溃疡Hp根除溃疡愈合质量抑酸剂不能预防或减轻酒精诱发的胃

5、黏膜损伤预处理动物数大体坏死占黏膜总面积% （mean SE)深度0.2mm的组织学坏死占黏膜带长度% （mean SE)生理盐水12342524西米替丁12483685雷尼替丁12524726硫糖铝1231*21*无水酒精作用4小时后 Am J Med 1985;79(2C):19-23. *P0.01 比西米替丁，雷尼替丁HCO3-紧密连接减慢H+弥散血流带走H+黏液HCO3-屏障减慢H+弥散H+ &胃蛋白酶黏液屏障GMBF 前列腺素/表皮生长因子等细胞移行和再生pH 2pH 7H+细胞表面磷脂胃粘膜保护屏障pH梯度形成粘膜屏障1.粘液HCO3-屏障2.上皮层屏障3.胃粘膜血流4.免疫细胞

6、-炎症反应5.修复重建因子 胃粘膜防御修复五个层次 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P32厚度：平均180m,呈连续性分布主要成分:保护作用： 润滑与机械保护,阻止细菌,抗H+反弥散胃粘液-胃腔内可溶性粘液与食物相混上皮表面粘液凝胶层粘液细胞囊泡内粘液防御修复第一层次:粘液-HCO3-屏障 H+HCO3-减慢H+扩散, 形成PH阶差表层:糖蛋白次层:磷脂1胃粘膜病变的病理学探讨，医学论坛（日本）：19922胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P33-防御修复第一层次:粘液-HCO3-屏障 胃粘液的粘稠度约为水的30-260倍，H+和HCO3等离子

7、在粘液层内的扩散速度明显减慢，因此，在胃腔内的H+向粘液凝胶深层弥散过程中，它不断地与从粘液层下面的上皮细胞分泌并向表面扩散的HCO-3遭遇，两种离子在粘液层内发生中和。用pH测量电极测得，在胃粘液层存在一个pH梯度，粘液层靠近胃腔面的一侧呈酸性，pH为7左右。由粘液和碳酸氢盐共同构筑的粘液-HCO3-屏障,能有效地阻挡H+的逆向弥散，保护了胃粘膜免受H+的侵蚀；粘液深层的中性pH环境还使胃蛋白酶丧失了分解蛋白质的作用。1.Digestion, 1986,35:182-8 2. 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P35防御修复第二层次:上皮屏障 胃上皮细胞顶膜能抵御高浓

8、度酸 胃上皮细胞之间紧密连接 胃上皮抗原递增,免疫反应并限制潜在有害物质 持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落50万个， 2-4日完全更新一次正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察正常胃粘膜上皮层 HE运输氧、养分、胃肠激素,维持胃粘膜的结构功能与更新促进粘液生成和分泌胃粘膜毛细血管含有“窗孔”结构，摄取壁细胞产生的HCO3-，运输至上皮细胞分泌入粘液层如酸或其他损伤因子反流入粘膜，将引起神经介导的GMBF升高，对限制损伤促进修复意义重要前列腺素PGs,一氧化氮NO,降钙素基因相关肽CGRP能显著增加GMBF 防御修复第三层次:胃粘膜血流 胃粘膜血流(Gastric Mucosal Blood Flo

9、w,GMBF),在保护机制中处于基础地位： 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004血流保护胃粘膜细胞巨噬细胞/肥大细胞定居在固有层,作为警戒细胞感受异体成份,释放炎性介质,增加粒细胞浸润,形成适当炎症反应炎症是“双刃剑”，既有防御作用,其产生的 “氧自由基”也有损伤作用 防御修复第四层次:免疫细胞-炎症反应1.Classification and Grading of Gastritis, the updated Sydney System. American Journal of Surgical Pathology,1996,20(10):1161-81 2.胃粘膜损伤与

10、保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004Normal Mild Moderate MarkedEGF (Epidermal Growth Factor,表皮生长因子)：单链多肽，生理状态主要由颌下腺和十二指肠Brunner腺分泌。粘膜损伤时溃疡区附近多能干细胞(ulceration-associated cell lineage)能合成并分泌大量EGF，在局部与EGF受体结合，促进上皮修复： 1Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 (Suppl 208):9-132 胃粘膜损伤与保护基础与临床,上海科学技术出版社：2004防御修

11、复第五层次:修复重建因子1早期修复:损伤后数分钟，EGF促进损伤周边(愈合带)上皮细胞移行覆盖创面。晚期修复:EGF促进上皮细胞分裂,分化,增殖,完成再上皮化；促进某些低分化细胞进入溃疡底部肉芽组织形成小管，转化为腺体。bFGF (basic Fibroblast Growth Factor,碱性成纤维生长因子）几乎机体所有细胞都有表达。溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并释放bFGF ，显著促进肉芽组织内新生血管生成。1Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 ( Suppl 208 ):9-132 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上

12、海科学技术出版社：2004防御修复第五层次:修复重建因子2小分子多肽,带有三对二硫键,呈三叶状结构；非常稳定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗热；有三种类型,以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达：保护作用：与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物，加强粘液凝胶层是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段上调表达：愈合带上皮基侧面受体结合腔内三叶肽,与EGF协同,促进上皮细胞的迁移修复其它防御修复因子:三叶肽TFF1遍布胃上皮TFF2远端胃上皮和十二指肠腺TFF3全小肠和大肠上皮1 国外医学药学分册，2001，28（5）：257632 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P353自由基清除系统

13、其他防御修复因子：巯基-氧自由基清除系统 胃粘膜易受腔内刺激激发免疫细胞炎症反应胃粘膜富含非蛋白巯基(NPSH)：95%以上为还原型谷胱甘肽(GSH)+谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶白细胞浸润生成胃粘膜损伤+氧自由基 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P36生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称“分子伴侣”应激状态下(热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等)高表达，抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡。 其他防御修复因子:热体克蛋白(HSP)HSP70在大鼠应激状态下胃粘膜组织的表达世界华人消化杂志，2002，10（8）：9697

14、1胃粘膜炎性损害及转归黏膜炎症损害黏膜浅层损害粘膜深层损害浅表性胃炎萎缩性胃炎糜烂性胃炎胃癌胃溃疡 中重度肠化 不典型增生轻中度整复或重建 细胞快速移行 再生 细胞增殖，迁移，分化愈合 组织修复胃粘膜修复过程Mucous neck cell 粘膜上皮修复 增殖区位于颈部和峡部 （MNC、干细胞 ） 特化上皮细胞（壁细胞 主细胞）上移粘液产生下移分化成熟 胃粘膜修复和细胞增殖过程完全性修复：结构和功能-浅表性胃炎 糜烂性胃炎不完全性修复：化生-萎缩性胃炎疤痕-溃疡炎性损害的结局愈合质量概念的提出 Quality of gastric ulcer healing: a new emerging c

15、oncept Taruawski 1991， J Clin Gastroenterol完全愈合的概念： 修复和再生的黏膜上皮组织具有完整的黏膜防御能力 溃疡愈合过程溃疡邻近组织产生愈合带 溃疡边缘组织增生,溃疡底肉芽增殖上皮覆盖溃疡 腺体重建，微血管网形成，结缔组织再形成 组织学成熟度需观察：1上皮组织：黏膜厚度,上皮细胞/结缔组织,腺体的 高度和数量,腺体囊状扩张程度及腺细胞形态、分化 程度衡量。2肉芽组织：成纤维细胞数,新生血管数及构相,神经 支配,胶原纤维及黏膜肌层,炎症细胞浸润。 功能成熟度需观察：1、微循环状况；2、糖蛋白含量及糖构成；3、再生黏膜产生粘液的机能；能显著增强胃粘膜防御

16、修复系统的药物胃粘膜保护剂 胃粘膜防御修复系统是立体、多层次、相互联系的网络体系能显著增强胃粘膜防御修复系统的药物，即胃粘膜保护剂 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004胃粘膜保护的药效机制覆盖形成保护层，隔离损伤因子粘液糖蛋白/磷脂HCO3-上皮细胞更新速度前列腺素,血流量巯基，氧自由基EGF及其受体,bFGF及其受体 药物保护胃粘膜作用机理含以下环节1中国医院用药评价与分析，2003，3（3）：13372国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004胃肠激素类 前列腺素及其衍生物 、EGF及生长因子硫氢键类 硫糖铝(昆明积大素可立-

17、硫糖铝混悬凝胶）铋剂类 CBS、果胶酸铋、复方铝酸铋柱状细胞稳定剂 替普瑞酮、麦滋林-S、伊索拉啶、 依卡倍特钠、吉法酯其他 抗氧化剂 瑞巴派特 抗酸剂 铝碳酸镁 甘草提取物和锌 生胃酮、醋氨己酸锌/甘草锌 抗过敏药 色甘酸二钠、酮替酚 多巴胺促进剂 金刚烷胺、呋喃唑酮、溴隐停 丙谷胺胃粘膜保护剂的分类胃内pH对粘膜保护的影响 不受胃内pH影响胃肠激素、柱状细胞稳定剂类 和其他类 受胃内pH影响硫氢键类、铋剂类粘膜保护作用的完全程度 完全粘膜保护作用硫氢键类、胃肠激素、柱状细胞稳定剂 不完全粘膜保护作用部分其他类胃粘膜保护剂的分类胃粘膜保护剂药代动力学 二种作用方式：吸收入血,全身性作用：前列

18、腺素类衍生物替普瑞酮瑞巴派特吉法酯麦滋林不吸收入血,消化道局部作用:铋剂铝剂:硫糖铝，铝碳酸镁国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:20041964年Davenport发现： “胃粘膜具有阻止H+自胃腔向粘膜内扩散的屏障作用”11975年 美国密歇根州Upjohn药厂Robert发现： “前列腺素对胃粘膜有保护作用，提出细胞保护（Cytoprotection）的概念”21. Davenport HW. Digestion. 1972;5:1622.Robert A. Gastroenterology. 1977;77:764 “阻H+屏障”和“前列腺素”

19、的发现A. Robert et al. Gastroenterology 1978A. Tarnawski. Pol Arch Med Wewn 1978细胞保护（Cytoprotection）的概念1978现在“前列腺素保护胃肠黏膜抵抗致溃疡及致坏死因素损伤的机制，与抑制胃酸分泌无关”A. RobertA. Tarnawski其他细胞保护剂前列腺素是第一个被证明有细胞保护作用的药物，之后其它一些药物也被证明有细胞保护作用：表皮生长因子（EGF）含铝大分子制剂：如硫糖铝(素可立) ，铝碳酸镁其它：如瑞巴派特Tarnawski AS, et al. The cellular and molecu

20、lar mechanisms of gastric mucosal defense, cytoprotection and ulcer healing. State of the art 2007, P7常用胃粘膜保护剂前列腺素类衍生物代表药物：米索前列醇药动力学：口服1.5小时后完全吸收，肝肾肠胃组织浓度高，75随尿排出药效学：增加胃粘液合成与分泌促进HCO3分泌增加胃粘膜血流抑制胃酸分泌不良反应：腹泻，妊娠子宫收缩，孕妇禁用1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:20042胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004有效成分：萜的衍生物药

21、动学：口服吸收后广泛分布于各组织，以消化道、肝胰、肾组织浓度高，大多以原形经呼吸道、肾脏和粪便排出。药效学：促进胃粘液分泌，粘液糖蛋白及磷脂的合成促进前列腺素合成改善胃粘膜血流量不良反应：有时有便秘，腹泻，肝脏GPT升高，胆固醇升高，头痛等。常用胃粘膜保护剂替普瑞酮 1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:20042MIMS,中国药品手册年刊，2003常用胃粘膜保护剂瑞巴派特 有效成分：瑞巴派特药动学： 口服吸收良好，0.54小时血药浓度达峰，半衰期2小时，大部分以原药从尿排出。药效学：增加胃粘液量增加前列腺素合成增加胃粘膜血流量清除氧自由基促进EGF及

22、其受体表达不良反应： 可有白细胞减少，肝脏GPT升高，血尿素氮升高，眩晕等。 1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:20042胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004有效成分：L-谷氨酰胺是从卷心菜中分离出的氨基酸水溶性奥是来自甘菊花的成分药动学： 口服后12小时达最大血药浓度，肝肾浓度高。药效学：促进前列腺素合成营养胃粘膜，促进细胞增殖不良反应：偶有肝脏GPT升高，颜面潮红，便秘、腹泻等。常用胃粘膜保护剂麦滋林 艹1麦滋林药品说明书2胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:20043国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物

23、临床信息参考，四川科学技术出版社:2004常用胃粘膜保护剂吉法酯有效成分：金合欢乙酸香叶醇酯药动学：口服易吸收，广泛分布于各组织，胃肠组织浓度较高，经肝脏代谢。药效学：促进前列腺素合成促进胃粘膜上皮的再生与修复不良反应：偶见心悸，口干，便秘等1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:20042胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004代表药物：胶体次枸橼酸铋药动学：口服后胃肠道吸收极少，绝大部分随粪便排出药效学：与粘液中糖蛋白结合成形成铋复合物，主要覆盖溃疡面，形成保护屏障刺激胃粘液和碳酸氢盐分泌刺激内源性前列腺素释放改善胃粘膜血流杀灭Hp不

24、良反应：口内有氨味、舌苔及粪便呈黑色常用胃粘膜保护剂铋剂 1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:20042胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004常用胃粘膜保护剂硫糖铝有效成分：蔗糖硫酸酯的碱式铝盐。 药动学：口服后胃肠道吸收极少，绝大部分随粪便排出药效学：在溃疡或炎症处覆盖形成保护膜促进胃粘液和碳酸氢盐的分泌促进前列腺素合成增加胃粘膜血流促进生长因子的合成不良反应：因含铝，可见便秘。1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:20042胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004作 用

25、施维舒 麦滋林 米索前列醇 硫糖铝 吉法脂 膜固思达 硫糖铝经典的粘膜保护剂 黏液碳酸氢盐分泌胃黏膜血流 维持 维持 维持 前列腺素合成细胞更新 维持 维持 维持胃蛋白酶活性抗炎作用清除自由基生长因子合成 溃疡愈合质量判断EUS 判断：一年随访复发率高质量: 黏膜厚度正常,黏膜下结构清楚,无低回 声团块；复发率4.5%中质量: 黏膜厚度较薄或黏膜下有低回声团块存在；复发率40.9%低质量: 黏膜厚度薄和黏膜下低回声团块存在；复发率75%KIMURA K et.al Endoscopic ultrasonographic(EUS) evaluation of the quality of gat

26、ric ulcer healing . Gastroenterol. Jpn 1993 May;28 suppl 5:178-85溃疡愈合质量判断普通胃镜判断. EUS评估质量 S1 红色疤痕期, 高质量21.1%(11/52例) S2 白色疤痕期, 高质量70.4%(19/27 例)溃疡愈合高质量在3个月后Sc中评价最高KIMURA K et.al Endoscopic ultrasonographic(EUS) evaluation of the quality of gatric ulcer healing . Gastroenterol. Jpn 1993 May;28 suppl 5:178-85慢性胃炎愈合质量-内镜判断新技术 “胃小凹”模式和粘膜色彩表现 放大内镜，色素内镜胃表面血管结构识别 （Narrow banding image ， 窄带成像内镜技术） MTB技术及图