拜新同肾科幻灯片专家篇

1、降压达标(d bio)，保护肾脏拜新同在肾实质性高血压中的治疗意义共五十四页 肾实质高血压的流行病学 肾实质高血压的病理(bngl)生理 肾实质性高血压的临床危害 CCB治疗肾实质性高血压的争论和共识 肾实质性高血压的治疗原则和证据讲课(jing k)要点共五十四页肾实质(shzh)高血压的流行病学共五十四页 约5%10%的高血压为肾实质性高血压 继发性高血压中肾实质性高血压占首位 约5060%的增生性肾小球肾炎(shn yn)/多囊肾/ 梗阻性肾病/糖尿病肾病患者合并高血压 约8090%的慢性肾衰患者合并高血压肾实质性高血压发病率共五十四页知晓率 治疗率 控制率807060504030201

2、00HTRHT（肾实质性高血压）肾实质性高血压的三率均高于整体(zhngt)高血压群体水平2001年中国心血管健康多中心(zhngxn)合作研究全国肾实质性高血压调查协作组1999-200076.444.728.28.178.225.5%共五十四页肾实质(shzh)高血压的病理生理共五十四页高血压导致肾损害(snhi)机制高血压高血压性肾硬化(ynghu)肾小动脉病变 入球小动脉壁玻璃样变小叶间动脉及弓状动脉壁肌内膜肥厚 肾实质病变 肾小球缺血硬化+代偿肥大 肾小管变性萎缩+代偿肥大 肾间质纤维化ESRD共五十四页小A功能性改变(gibin)肾单位(dnwi)进一步减少激活肾局部早中晚弓状A小

3、叶间A入球小A小A内膜增生中层平滑肌肥厚小A节段玻璃样变小A结构改变高血压引起的肾脏变化收缩肾血管阻力(RVR)自身调节自身代偿肾血流量不变(RBF)RBF 自身调节减退、障碍RVR进一步肾单位缺血性变化RASPGS 活化细胞生长因子(TGF-b, PDGF, IL-1等) 肾脏细胞成份改变固有细胞单核巨细胞淋巴细胞剩存肾单位扩大过度修复ECM过度堆积肾小球硬化胃小管萎缩肾间质纤维化终末期肾病(ESRD)共五十四页功能 GFR降低 蛋白尿结构 肾小球基底膜改变(gibin) 肾小球硬化 肾间质纤维化血 压高血压患者继发的肾脏(shnzng)损害Renal Failure共五十四页肾实质(shz

4、h)高血压的后果 肾实质性高血压由肾脏病引起，它反过来却又能加速肾损害进展，形成恶性( xng)循环： 肾小动脉硬化，肾小球缺血 肾小球内高压、高灌注及高滤过两因素均促进肾小球硬化共五十四页肾实质性高血压的临床(ln chun)危害共五十四页CKD患者心血管疾病(jbng)发病率高： 肾衰患者较同龄人群高5-8倍CKD并发的CVD死亡率高： 25-34岁CKD患者CVD死亡率较同龄者高100-150倍 60岁CKD患者CVD死亡率较同龄者高5倍 慢性(mn xng)肾脏病（CKD)是心血管事件的极高度危险人群共五十四页传统因素： 老年、高血压、糖尿病、吸烟尿毒症相关的非传统因素： 蛋白尿、贫血

5、、钙磷代谢(dixi)紊乱、氧化应激、微炎症、营养不良、脂代谢(dixi)紊乱、同型半胱氨酸血症 CKD患者(hunzh)CVD发生率高的原因共五十四页CCB治疗肾实质性高血压的争论(zhngln)和共识共五十四页争论之一：是否局限于出入(chr)球小动脉考虑囊内压 降低系统高血压降低肾小球内高压, 对肾脏有益 扩张(kuzhng)入球小动脉扩张(kuzhng)出球小动脉增加肾小球内高压，对肾脏有害共五十四页 在不同肾损害(snhi)情况下，硝苯地平对肾小球 入、出球小动脉的作用及引起的球内P变化 并不相同 单侧肾切除(qich)伴去氧皮质酮-盐高血压P() 单侧肾切除伴糖尿病高血压P() 单

6、侧肾切除伴自发性高血压P()争论之二：不同肾损害时CCB对球内压是否有不同影响共五十四页 双氢吡啶CCB对肾小球内压的作用还密切(mqi)受其降系统高血压作用影响。已证实当系统高血压下降到一定程度后，其降血压导致的球内压下降已能完全抵消入球小动脉扩张导致的球内压增加 共识(n sh)之一：CCB对球内压总体效应有益共五十四页临床循证医学(yxu)试验已证实： 只要将系统高血压控制达标双氢吡啶CCB都能有效保护肾脏 Kidney Int 1999; 70 (Suppl 70): S17-S25共识(n sh)之二：CCB降压达标保护肾脏共五十四页肾实质性高血压降压(jin y)的目标值WHO/I

7、SH 高血压防治指南（1999） 尿蛋白 1克/日的患者：130 / 80mmHg 尿蛋白 1克/日的患者：125 / 75mmHg美国JNC-VII （2003） 血压(xuy)控制：130 / 80mmHgESC/ESH欧洲高血压指南（2003） 血压控制：130 / 80mmHg共五十四页结论：治疗肾实质(shzh)高血压保护肾脏的关键是 -能否将血压降至目标值 治疗肾实质高血压，首要考虑是将血压降达目标值，只有在此基础上才能比较不同降压药肾脏保护(boh)作用的差异。 不考虑降压效果，即比较药物肾脏保护作用强弱，是奢谈。共五十四页 美国NIH领导，15个肾病中心参加，前瞻性、随机、双

8、盲、对照试验 840例慢性肾功能不全病人, 每4个月观察一次GFR变化 （125I-碘酞酸盐清除率）,平均(pngjn)观察2.2年 研究血压控制及低蛋白饮食能否延缓肾损害进展 19841985年设计，19861988年预试验,19891993年 正式试验，1994 1999年总结公布结果（2+5+10篇论著） 肾实质(shzh)高血压的降压目标值MDRD试验概况共五十四页试验(shyn)设计文献： 1. Controlled Clin Trials 1991; 12:566 2. Am J Kidney Dis 1992; 29:18试验总结文献： 1. New Engl J Med 199

9、4; 330:877 2. Ann Intern Med 1995; 123:754 3. J Am Soc Nephrol 1995; 5:2037 4. Hypertension 1997; 29:641 5. Hypertension 1997; 30:428肾实质(shzh)高血压降压目标值MDRD试验结论共五十四页肾实质(shzh)高血压降压目标值MAP应控制(kngzh)达97mmHg（130/80mmHg）以下MDRD试验结论尿蛋白1克/日时尿蛋白1克/日时平均动脉压(MAP)应控制达 92mmHg（125/75mmHg）以下其中收缩压（及脉压）降低更重要共五十四页肾实质性高血压

10、的治疗(zhlio)原则共五十四页肾实质性高血压治疗(zhlio)原则原则一：积极控制(kngzh)血压原则二：保护肾脏功能血液动力学作用非血液动力学作用原则三：降低心血管疾病发生率和死亡率共五十四页原则一：积极控制血压(xuy)，尤其是收缩压肾实质性高血压治疗原则(yunz)和证据共五十四页ESRD危险性随血压升高(shn o)而增加血压分级(fn j) 患者 ESRD数目 年龄校正后的 校正后的RR (n = 322554) (n = 814) 每10万人年发生率 (95%CI)理想 61089 51 5.3 1.0正常但不理想 81621 86 6.6 1.2 (0.81.7)正常高值

11、73798 134 11.1 1.9 (1.42.7)高血压 1级（轻度） 85684 275 21.0 3.1 (2.34.3) 2级（中度） 23459 158 43.6 6.0 (4.38.4) 3级（重度） 5464 73 96.1 11.2 (7.716.2) 4级（极重度）1429 37 187.1 22.1 (14.234.3)Klag MJ, Whelton PK, Randali BL et al, New Eng J Med. 1996;334:14-18.共五十四页收缩压的降低(jingd)与慢性肾功能衰竭发生危险的减少成正比收缩压降幅（mmHg）慢性肾衰竭发生减少的比例

12、2153516204020以上60结论：对患有肾脏疾病且伴高血压的个体而言，收缩压降低的幅度(fd)与慢性肾功能衰竭发生危险的减少呈正比。共五十四页 对糖尿病肾病和非糖尿病肾病患者进行1-6年的随访，肾小球滤过(l u)率下降率(平均(pngjn)动脉压94) (平均(pngjn)动脉压105)(N=293)(N=292)严格的血压控制使肾功能下降速度减慢American Journal of Kidney Diseases, Vo.,36,No 3(September),2000:pp 646-661-2.8-3.80-2-4-6肾小球滤过率下降率（mL/min/yr.）共五十四页目标(mb

13、io)血压越低，肾功能衰退越慢Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.平均(pngjn)动脉压 (mm Hg)GFR 下降(ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r = 0.66; p 0.05Results of studies 3 years in patients with type 2 diabetic nephropathy.共五十四页0-2-4-6-8-10-12-14-16-9.4-4-14.4-5.7-7-1.3-2.8-3.89811294105mmHg11010090mL/

14、min/yr平均(pngjn)动脉压试验终点最初(zuch)的肾小球滤过率的降低4 个月最终的肾小球滤过率的降低试验终点(1-6 年)Bakris Nielsen (低的血压目标) (常规的血压目标)(N=18)(N=21)(N=293)(N=292)对糖尿病肾病和非趟尿病肾病患者进行1-6年的随访，肾小球滤过率最初下降和最终下降的关系严格的血压控制使肾功能下降速度减慢American Journal of Kidney Diseases, Vo.,36,No 3(September),2000:pp 646-661共五十四页* P0.05与严格(yng)的血糖控制相比严格的血糖(xutng)

15、控制 严格的血压控制中风糖尿病终点 事件糖尿病 死亡微血管合并症%0-10-20-30-40-50与严格的血糖控制相比，严格的血压控制更重要American Journal of Kidney Diseases, ,36,No 3(September),2000: 646-661共五十四页CCB降低(jingd)收缩期高血压最有效051015ACEI 阻滞剂钙拮抗剂利尿剂-NSNSP0.005Am J Hypentens 2001,14:241SBPmmHg共五十四页拜新同是使血压达标的最佳药物(yow)大型临床试验降压效果比较共五十四页 173 mmHg 138 mmHg 99 mmHg 8

16、2 mmHg200190180170160150140130mmHgSBP用要前用药(yn yo)后DBPmmHgHOPEPROGRESSCAPPPINSIGHTNORDILHOTSTONESTOP-2ALLHATLIFE120110100908070拜新同是最有效(yuxio)降低血压的药物INSIGHT大型临床试验证实用要前用药后共五十四页 单药降压(jin y)达标率最高020406080100 ALLHATINSIGHTLIFERENAALIDNTSyts-ChinaHOTSyst-EurMRC IISHEPSTOP-1COOPEEWPHEHAPPHYMAPHYIPPPHMRC-1AN

17、BPSHDFPVA接受(jishu)联合用药的患者比例 (%)67306584686668415145669335464970343347100拜新同具有最卓越的降压疗效共五十四页降压作用强，疗效不受盐摄入量影响肾功能不全患者可以应用(yngyng)肾动脉狭窄患者可以应用不会导致高钾血症不会引起咳嗽拜新同治疗(zhlio)肾实质性高血压的优点共五十四页原则(yunz)二：保护肾脏功能肾实质性高血压治疗(zhlio)原则血液动力学作用非血液动力学作用共五十四页CCB的肾脏(shnzng)保护作用 血液动力学作用 拜新同有效降低血压(xuy)至目标值，是降压疗效最好的CCB，在此基础上才能比较不同

18、降压药肾脏保护作用的差异。共五十四页 抑制细胞外基质的生成 调节系膜大分子转运 减少生长因子的促有丝分裂作用减少肾脏肥大 减少自由基的形成 增加NO生成 抑制血小板聚集(jj) 降低残余肾脏的代谢活性 改善尿毒症性肾钙质沉着 改善微炎症CCB的肾脏(shnzng)保护作用 非血液动力学作用共五十四页 用Northern blot, Western blot 或酶谱法检查了五种CCBs对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用 结论:CCBs能抑制、型胶原合成CCBs能增强MMPCCBs能抑制TIMP所以(suy)，CCBs 具有抑制细胞外基质蓄积作用CCB的肾脏保护作用 抑制(yzh)细胞外基

19、质的生成Michael et al。Proc Natl Acad Sci USA 1996 ；93：547882。共五十四页NifO2 浓度(nngd)Brovkovych V et al. Hypertension 2001Nif:硝苯地平, O2: 超氧阴离子 NifNifO2O2O200.40.81.21.6硝苯地平 (mmol/L)0超氧化物(cho yn hu w)离子 (%)50100CCB的肾脏保护作用 减少自由基共五十四页Brovkovych V et al. Hypertension 2001电化学感受器 0.01 0.1 1 10 100 1,000240120400802

20、00160NO 释放(shfng) (nmol/L)硝苯地平(nmol/L)CCB的肾脏保护(boh)作用 维持NO浓度,刺激NO释放共五十四页Haller H, et al. Hypertension 1995;25(Pt 1):5116.*p0.05 对比(dub)对照值*尼群地平107mol/L LDL诱导100500内皮细胞表达的血管细胞粘附分子*基础光密度 (任意单位)对照组二氢吡啶类钙拮抗剂CCB的肾脏保护(boh)作用 改善微炎症共五十四页原则三：降低(jingd)心血管疾病发生率和死亡率肾实质性高血压治疗(zhlio)原则共五十四页拜新同降低心血管事件的发生(fshng)50%

21、 -INSIGHT试验*依据 Framingham 数据(shj)测定34.517.0心血管终点事件/1000人年403020100基线时预测观测值50% 危险性降低*Brown M, et al. Lancet 2000;356:36672.共五十四页拜新同逆转(nzhun)颈动脉内膜中膜增厚动脉内膜中膜厚度(hud)的进展(mm/年)0.0080.0060.0040.00200.002第2年第3年第4年试验终点硝苯地平控释片双氢克尿噻+咪吡嗪* p0.01* p0.001在治疗组中与0线相比Simon A, et al. Circulation 2001;103:294954.共五十四页拜

22、新同减少(jinsho)冠状动脉钙化*p=0.02与双氢克尿噻+咪吡嗪对比(dub)Motro M and Shemesh J. Hypertension 2001;37:14103.最大总钙分数增加率 (%)100755025027.046.877.8*28.539.93.2硝苯地平控释片双氢克尿噻+咪吡嗪基线状态1年2年3年共五十四页CCB有效(yuxio)降低收缩压，降低心脑血管事件和死亡Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, et al. Lancet. 2000;355:865-872.危险性降低(jingd) (%)总死亡率40302010013(P =

23、 0.02)心血管疾病死亡18(P = 0.01)心血管事件26(P 0.0001)致死/非致死脑卒中30(P 0.0001)致死/非致死冠脉事件23 (P = 0.001)SHEP, Syst-EUR, Syst-China 三个临床试验的Meta分析（N=15693)共五十四页参加者：由25个国家（亚洲国家病人数252人，占17%）；用药(yn yo)：氯沙坦 vs 安慰剂目的：观察伴2型糖尿病肾病的高血压患者临床终点： Scr加倍、终末肾衰、死亡和心血管事件发生率和心性死亡RENAAL研究告诉我们(w men)什么？Diabetes Care 2004, 27(4):874-879共五十四页RENAAL主要(zhyo)终点终末期肾病(shn bn)终末期肾病或死亡血肌酐加倍012243648月010203