口服降糖药治疗及进展-精品课件

1、糖尿病口服降糖药治疗进展个体化治疗及安全性糖尿病指南更新及变迁1降糖药的发展及作用靶点22型糖尿病的个体化治疗及药物的合理应用主要内容332型糖尿病的病理生理学对临床管理的影响糖尿病的病理生理学和疾病管理历史沿革:对诊疗指南的影响1血糖控制和相关并发症1-3认为血糖越低越好1,2,4探讨最佳治疗方案5探讨最佳治疗时机4,5针对合并症的治疗5平衡安全性和获益51980s-2000s: 严格控制血糖和治疗创新的时代2019 及以后:再探索治疗安全性和个体化治疗的时代1. Handelsman Y, et al. Endocr Pract. 2019;17(Suppl 2):1-53. 2. Str

2、atton IM, et al. BMJ 2000;321:405-12. 3. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2019;358:2560-72; 4.International Diabetes Federation (IDF). Available at: /webdata/docs/ GGT2D%2019%20Glucose%20control%20levels.pdf. Accessed 9 March 2019. 5. American Diabetes Association. Diabetes Care. 20

3、19;35(Suppl 1):S11-S63.支持标准化诊疗指南的应用2019201920192019IDFADA/EASDCDSCDSADA/EASD强化治疗强化治疗、个体化治疗指南更新：从强化治疗到个体化治疗2019IDFADA/EASD二线并列选择2019年ADA/EASD的2型糖尿病血糖管理联合立场声明Inzucchi SE et al. Diabetologia. 2019 Jun;55(6):1577-96.一线选择AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm, Endocr Pract.2019;19(No.2) Copyrig

4、ht 2019 AACE2019 AACE血糖控制路径DPP-4抑制剂成为一线选择2022/7/19CDS2019与2019指南治疗路径比较2019版指南内容2019版指南内容二线备选二 线 糖尿病指南更新及变迁1降糖药的发展及作用靶点22型糖尿病的个体化治疗及药物的合理应用主要内容33 口服降糖药治疗高血糖的药物治疗多基于纠正导致人类血糖升高的两个主要病理生理改变 -胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损 口服降糖药治疗糖尿病的医学营养治疗和运动治疗 是控制 型糖尿病高血糖的基本措施在饮食和运动不能使血糖控制达标时 应及时采用包括口服药治疗在内的药物治疗 口服降糖药治疗 型糖尿病是一种进展性的疾病。在

5、型糖尿病的自然病程中，胰岛细胞功能随着病程的延长而逐渐下降，胰岛素抵抗的程度变化不大。因此，随着 型糖尿病病程的进展，对外源性的血糖控制手段的依赖逐渐增大。临床上常需要口服药物及口服药和注射降糖药（胰岛素、- 受体激动剂）的联合治疗。2型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，1年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的患者必须使用口服降糖药。 口服降糖药对糖尿病治疗的意义现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.12降糖治疗: (美国国

6、内批准的药物) 糖尿病治疗药物学上的里程碑 1982-52019201919221950s20192019磺脲类人胰岛素赖脯胰岛素格列奈类 - AGI甘精胰岛素动物胰岛素格列酮类门冬胰岛素2019艾塞钠肽普兰林肽地特胰岛素二甲双胍201920092019 吸入式胰岛素西格列汀沙格列汀 考来维仑利拉鲁肽溴隐亭降糖治疗组织效应多组织利格列汀EQWData derived from centerwatch/drug-information/fda-approvals/drug-areas.aspxSGLT2餐后高血糖的治疗选择（按成因分类）餐后高血糖成因治疗类别主要药物食物来源进食速度太快减慢进食速

7、度非药物治疗升糖指数高改变食物原料；粗粮改变烹饪方法；粗制改变进食习惯：先吃（带叶）蔬菜，后吃主食食物热量配比不合适改变合适的碳水化合物-脂肪-蛋白质的食物比例进食总量过大控制总热量进食速度过快-糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等碳水化合物比例大胰岛素抵抗肝糖输出增加双胍类二甲双胍外周组织葡萄糖摄取不足噻唑烷二酮类吡格列酮胰岛素不足内源性胰岛素磺脲类格列奈类格列奇特、格列美脲等瑞格列奈外源性胰岛素短效/超短效胰岛素正规人胰岛素速效胰岛素类似物（谷赖-赖脯-门冬胰岛素）GLP-1分泌不足或作用不足肠促胰素不足GLP-1受体激动剂/类似物艾塞那肽、利那鲁肽等DPP-IV 二肽酶抑制剂西格

8、列汀、阿格列汀等2型糖尿病口服降糖药物的作用靶点Adapted from Cheng AY, Fantus IG.CMAJ. 2019;172:213226.15-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解磺脲类刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加双胍类 (二甲双胍)增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生格列奈类刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平SGLT2抑制剂抑制葡萄糖重吸收，增加尿糖排出双胍类药物主要药物：盐酸二甲双胍作用机制：减少肝脏葡萄糖输出 改善外周胰岛素抵抗降糖效力：HbA

9、1c 下降 1%-1.5%双胍类药物其他作用：减少肥胖 2型糖尿病患者心血管事件和死亡率降低体重不良反应:胃肠道反应乳酸酸中毒（罕见）双胍类药物注意事项 与胰岛素或促分泌剂联合使用可能增加低血糖的风险禁用于肾功能不全*、肝功能不全、严重感染、严重缺氧或接受大手术的患者使用碘化造影剂时，应暂时停用 肾功能不全：血肌酐水平男性133umol/L（. ） 女性124umol/L（. ） 或肾小球滤过率45ml.min-1.1.73m2)磺脲类药物 主要药物格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲作用机制：刺激胰岛细胞分泌胰岛素降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.5%磺脲类药物 不良反应使用

10、不当可导致低血糖，特别在老年患者和肝、肾功能不全者体重增加注意事项肾功能轻度不全者可选用格列喹酮依从性不好者可选择每日一次服用的药物噻唑烷二酮类药物主要药物：罗格列酮、吡格列酮作用机制：促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.5%噻唑烷二酮类药物不良反应:体重增加、水肿增加心衰风险单独使用不导致低血糖，但与胰岛素或促泌剂联合使用可增加发生低血糖的风险注意事项与骨折和心力衰竭风险增加相关有心力衰竭纽约心脏学会（）心功能 分级级以上、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限. 倍及严重骨质疏松和有骨折病史的患者应禁用本类药物格列奈类药物主要药物瑞格列奈、那格列奈作

11、用机制及特点刺激胰岛素的早期分泌吸收快、起效快和作用时间短格列奈类药物可以在肾功能不全的患者中使用降糖效力：HbA1c 下降 1.0%1.5%不良反应:可引发低血糖，但低血糖频率和程度较磺脲类药物轻- 糖苷酶抑制剂主要药物阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇作用机制抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，进而改善空腹血糖适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者降糖效力：HbA1c 下降 0.5%0.8%- 糖苷酶抑制剂不良反应:胃肠道反应合用-糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差GLP-1受体激动剂作用机制肠道GLP-1

12、释放无活性GLP-1 (9-36)进餐活性GLP-1 (7-36) GLP-1受体激动剂 26二肽基肽酶-4（DPP-4） GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用 GLP-1受体激动剂的作用27GLP-1受体激动剂有效降低血糖：包括空腹和餐后血糖减轻体重低血糖发生率低胃肠道副作用（主要见于初始治疗时）长期预后尚不清楚有胰腺炎病史的患者禁用此类药物GLP-1多靶点作用，抑制食欲，延缓胃排空 胰岛素葡萄糖依赖性胰腺周围组织摄取葡萄糖增加骨骼肌空腹、餐后血糖GLP-1: 胰高血糖素样肽-1食物摄入胃肠道GLP-1 胰高血糖素肝糖输出肝糖原合成糖异生降低饥饿信号脑不增加体重 胃

13、排空胃 餐后血糖Drucker DJ. Cell Metab 2019; 3:15365. Ludwig DS. J Am Med Ass 2019;287: 241423. Dunning BE, Gerich JE. Endo Rev 2019;28:253-83.肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 2019;20：876913.版权所有 2019，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2019;26：29292940. Nauck MA et al. Diab

14、etologia. 1993;36：741744. 经允许引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag. 29胰腺肠营养物质信号 葡萄糖激素信号 GLP-1 GIP胰高血糖素（GLP-1） 胰岛素 （GLP-1,GIP）神经信号细胞细胞注 GLP-1：胰高血糖素样肽1；GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽 ADA艾塞那肽体重减轻*，昂贵，经验很少2019200920192019ADA由于临床数据有限DPP-4抑制剂仅作为特定患者的特定选择ADA/EASD共识GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂与传

15、统药物均为二线药物的选择IDF餐后高血糖指南 新型降糖药物DDP-4抑制剂和GLP-1衍生物显著降低餐后血糖漂移和HbA1c20192019IDF的T2DM指南DDP-4 抑制剂为二线选择，GLP-1受体激动剂为三线选择AACE指南：GLP-1受体激动剂、DDP-4抑制剂为仅次于二甲双胍的优选药物；绿色标识 副作用很少或可能有益肠促胰素在指南地位的历史变迁*百泌达没有获得治疗肥胖的适应证，体重改变为临床试验中的次要终点DPP-IV抑制剂主要药物西格列汀、沙格列汀、维格列汀、 利格列汀和阿格列汀作用机制通过抑制- 而减少- 在体内的失活，使内源性- 的水平升高- 以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素

16、分泌，抑制胰高血糖素分泌降糖效力：HbA1c 下降 0.4%0.9%列汀类药物抑制DPP-4酶提高活性GLP-1水平DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2019;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2019;3:365372.肠道GLP-1释放无活性GLP-1 (9-36)GIP进餐活性GLP-1 (7-36)GIPDPP-4抑制剂：列汀类药物DPP-4 GLP-1 类似物GLP-1 t1/2=1-2 分钟GIP t1/2=5-7 分钟葡萄糖

17、浓度依赖性调节血糖作用机制DPP-IV抑制剂注意事项:单独使用- 抑制剂不增加低血糖发生的风险- 抑制剂对体重的作用为中性或增加沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病变、胰腺炎及胰腺癌发生的风险在有肾功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量。在有肝、肾功能不全的患者中使用时利格列汀不需要调整剂量肝糖输出增加DPP4抑制剂1）DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2019;3(Suppl 1): S24-40 2）Diabetes Care. 2019;29:26322637.3) Diabetes Care.

18、2019;21:13011305. 4）Ann Intern Med. 2019;137:2533. 5）J Clin Invest. 2019;108:11671174胰高糖素抑制不足细胞功能异常慢性细胞功能衰竭胰岛素分泌不足细胞功能异常二甲双胍胰岛素抵抗胰岛功能异常针对病理生理缺陷DPP- 4抑制剂：2型糖尿病治疗新选择DPP 4抑制剂（列汀类）DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2019;3(Suppl 1): S24-40胰岛素抵抗胰高糖素抑制不足细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性细胞功能衰竭胰岛素分泌不足细胞功能异常二甲双胍格列酮类磺脲类格列奈类-糖

19、苷酶抑制剂常用列汀类药物比较1.利格列汀片中文说明书2.盐酸西格列汀片中文说明书3.维格列汀片中文说明书4.沙格列汀片中文说明书5.阿格列汀片中文说明书36DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异DPP-4 酶抑制剂GLP-1类似物作用机制抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平合成肽， 有类似肠促胰岛激素的作用促进胰岛素分泌+降低胰高血糖素+恶心/ 呕吐-+体重减轻-+给药途径口服注射37糖尿病指南更新及变迁1降糖药的发展及作用靶点22型糖尿病的个体化治疗及药物的合理应用主要内容33长期的血糖控制达标降糖药物如何合理应用？ 根据糖尿病患者的临床特点1型、2型、LADA、其它类型？病情程度各异（

20、FBS，PBS，HbA1C）胰岛素抵抗程度不一（超重，肥胖）胰岛素分泌缺陷程度不一（IRT）病程不一（初发还是长程）可能存在并发症（肾功能不全，肝损，CVD、DR、DPN）2019年ADA-EASD立场声明：药物选择考虑五大因素Inzucchi SE, et al. Diabetologia.2019 Apr 20.药物选择考虑因素疗效(HbA1c)低血糖体重不良反应花费 根据患者的血糖情况空腹血糖升高主要是由于肝糖异生以及肝糖输出增加，而基础胰岛素可以有效降低肝糖异生以及肝糖输出，从而有效控制空腹血糖。在空腹血糖得到有效控制后，可以根据患者餐后血糖水平的情况选择合适的方法进行餐后血糖的管理。

21、FPGPPGA1C解决方案升高升高升高以FPG管理为主（如基础胰岛素）直至FPG达标正常正常正常维持现阶段治疗方案正常升高升高以PPG管理*为主直至PPG和A1C达标之前的治疗方案不变正常升高未知检测A1C以PPG管理*为主之前的治疗方案不变* 主要针对PPG管理的药物：-糖苷酶抑制剂、格列奈类、餐时胰岛素或短效GLP-1受体激动剂2019中国成人T2DM HbA1c控制目标专家共识：血糖控制目标应个体化中华内分泌代谢杂志中华医学会内分泌学分会 2019HbA1c目标值适用人群6.0%新诊断、年轻、无并发症及伴发疾病，降糖治疗无低血糖和体重增加等不良反应者；无需降糖药物干预者；合并妊娠者；妊娠

22、期新发现的糖尿病患者6.5%65岁，无糖尿病并发症和严重伴发疾病；糖尿病计划妊娠者7.0%65岁，无低血糖风险，脏器功能良好，预期生存期15年；胰岛素治疗的糖尿病计划妊娠者7.5%已有心血管疾病(CVD)或CVD极高危者8.0%65岁，预期生存期515年者9.0%65岁或恶性肿瘤预期生存期5年，低血糖高危人群；执行治疗方案困难者，如精神或智力或视力障碍等；医疗等条件太差者中国成人2型糖尿病HbA1c目标值建议不主张笼统推荐成人2型糖尿病的HbA1c控制目标， 根据病情分层，将患者分为6类，建议相对合理的HbA1c值患者年龄病程低血糖风险行为 社会学 经济学患者有较高的动机, 较高的知识水平较强

23、的自我护理能力/意愿/支持系统患者有较低的动机, 不依从, 较低的自我护理能力,/意愿/支持系统已存在并发症无早期微血管并发症进展期微血管并发症CVIsmael-Beigi F. Ann Intern Med. 2019;154(8):554-559.8.0%7.0%6.0%诊疗指南2019个体化控糖目标HbA1c 目标心血管疾病、低血糖风险、年龄是个体化治疗考虑的关键因素患者的态度和期望的治疗结果糖尿病病程主要的合并症资源及支持系统严格宽松Inzucchi SE, et al. DIABETES CARE 2019. published online April 19低血糖和其他不良反应的潜

24、在风险已有的血管疾病预期寿命不同糖代谢状态 推荐降糖药餐后高血糖-糖苷酶抑制剂，短效磺脲类，格列奈类，短效常规胰岛素或胰岛素类似物，胰高血糖素样肽- 1 ( GLP - 1)及类似物，二肽基肽酶- (DPP - )抑制剂空腹高血糖双胍类，长效磺脲类，格列酮类，长效胰岛素或胰岛素类似物胰岛素抵抗-糖苷酶抑制剂，双胍类，格列酮类胰岛素缺乏-糖苷酶抑制剂，磺脲类，格列奈类，胰岛素根据降糖药的作用靶点 -降糖药的选择应有针对性确诊时：生活方式干预+二甲双胍磺脲类噻唑烷二酮DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂基础胰岛素二甲双胍+磺脲类+噻唑烷二酮或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或胰岛素*二甲双胍

25、+噻唑烷二酮+磺脲类或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或胰岛素*二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+DPP-4抑制剂+磺脲类或噻唑烷二酮或胰岛素*GLP-1受体激动剂+磺脲类或噻唑烷二酮或胰岛素*基础胰岛素+噻唑烷二酮或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂胰岛素初始单药治疗两药联合三药联合更复杂的胰岛素治疗策略3个月后不能达到目标HbA1C值，更改方案47Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient centered approach. Diabetes Care. 2019;35:1364-78.2019ADA/EASD立场声明-强调联合治疗* 胰岛素：通常是指基础胰岛素常用口服降糖药疗效与安全性综合比较控制HbA1c效果低血糖体重给药次数 (次/日）花费磺脲类1.0-2.0%是增加1-3低二甲双胍1.0-2.0%否中性1-3低噻唑烷二酮类0.5-1.4%否增加1高DPP-4抑制剂0.