《天然药物化学》第十章

1、第十章 海洋天然药物教学内容1. 海洋天然药物的现况与发展2. 大环内酯类化合物3. 聚醚类化合物4. 肽类化合物5. C15乙酸原化合物6. 前列腺素类似物7. 甾体化合物8. 海洋天然产物研究实例重点与难点重点：主要的海洋天然药物类型难点：主要的海洋天然药物类型第一节 概述地球表面3/4被海水覆盖，海洋生物总量超过40万种，占地球总生物量80% 海洋动植物独特的生存环境：高盐，高压，缺氧 药物的重要源泉：新的骨架，新的作用机制 抗真菌，抗病毒，抗肿瘤等生理活性 代表成分：河豚毒素(tetrodotoxin)发展历史起始于50年代末60年代80年代后期大发展，主要归因于：1）高通量药理筛选；

2、2）现代高分辨核磁共振和质谱技术的广泛应用，使微量化合物的结构鉴定变得容易。迄今为止，约15000多种海洋化合物被发现，其中具重要生理活性已申请专利的新化合物达200多种。苔藓虫甲素Bryostatin A（大环内酯）：对P388白细胞IC50为0.89mg/mL，期临床。去氢膜海鞘乙素Dehydrodidemin B（环肽）：对P1210白细胞IC50为2g/mL，已完成期临床。其它进入临床研究的还有ET-743和ET-729等。 研究经费美国：国家癌症研究所（NCI）每年用于海洋药物研发的经费约5000万美元；美国国立卫生研究院（NIH）每年递增11%，与合成药，植物药基本持平。日本：日本

3、海洋生物技术研究院及海洋科学和技术研究中心1亿美元/年。欧洲：海洋科学技术（MAST）计划每年用于海洋药物开发的经费约1亿美元。反映海洋天然产物研究最高学术水平的“国际海洋天然产物研讨会”(International Symposium on Marine Natural Products)自1974年以来每3年举行一次。 海洋天然产物的研究方向1. 生物活性海洋天然产物的提取分离和结构鉴定研究物种：海绵，珊瑚，贝囊类动物，苔藓虫，棘皮动物，海藻，海星以及海洋细菌和真菌等。结构类型：大环内酯类，肽类，聚醚类，C15乙酸原化合物，前列腺素类，甾体和生物碱类。 2. 重要生物活性海洋天然产物的全合

4、成 建立在全合成基础上的构效关系和结构修饰研究对开发新药具有重要意义。 西加毒素（Ciguatoxins）； 河豚毒素衍生物11-deoxy-TTX； Lejimalide和Amphidinolid（大环内酯类）； Manzamine（大环生物碱）； 抗肿瘤新药ET-743工业化生产途径的发现。3. 海洋化学生态学，生物合成和生物生产(bio-production)及其它 海洋化学生态学：研究海洋生物次生代谢产物在海洋生物生命过程和生态系统中所起的生理作用。第二节 大环内酯类（macrolides）一、简单大环内酯化合物长链不饱和脂肪酸的内酯强的毒鱼活性二、内酯环含有氧环的大环内酯细胞毒活性三

5、、多聚内酯抗真菌四、其他大环内酯类内酯环含氢化吡喃螺环： altohyrtin A、B、C 细胞毒活性含硼原子的大环内酯第三节 聚醚类化合物毒性成分，极性低，为脂溶性毒素。含多个以六元环为主的醚环，醚环间反式并合。“聚醚梯”Maitotoxin: 非蛋白类毒性最大化合物之一。第四节 肽类化合物特殊氨基酸：-氨基异丁酸 L-baikiain 海人酸 软骨藻酸海兔中分离的dolastatin 10、15对P388白血病的IC50为0.04ng/ml.Cynanovirin:101个氨基酸的蛋白质，有抑制AIDS病毒活性。Kahalalide F对结核杆菌有较高的抑制活性。Aplidine 对肿瘤有

6、抑制活性。第五节 C15乙酸原化合物 指乙酸乙酯或乙酰辅酶A生物合成的一类化合物。一、直链化合物二、环氧化合物三、碳环化合物四、其他类似乙酸原化合物第六节 前列腺素类似物 prostaglandin第七节 甾体化合物简单甾体化合物开环甾体化合物第七节 海洋天然产物研究实例新结构的发现活性化合物的研发海洋生物工程一、海洋活性化合物的研究海洋抗肿瘤物质神经作用物质心血管作用物质抗AIDS海洋药物化合物临床目的作用机理临床研究进展Citarabin白血病，淋巴肿瘤抑制DNA合成临床Bryostatin 1临床试验PKG激活临床I II期Dolastatin 10临床试验微管抑制临床 II期Ecteinascidin 743临床试验DNA烷基化临床 II期Aplidine临床试验抑制细胞分裂临床I II期Halicongdrin B临床试验作用于微