妇科肿瘤诊疗介绍及靶向药物进展-精简版课件

1、卵巢癌诊疗介绍及靶向药物进展 医学部 张璐卵巢癌概述卵巢癌靶向治疗新进展遗传性卵巢癌流行病学2015年预计中国女性卵巢癌发病率5.21万，死亡率2.25万CA CANCER J CLIN 2016;66:115132流行病学我国卵巢癌相关死亡率并无下降趋势CA CANCER J CLIN 2016;66:115132卵巢肿瘤分类卵巢肿瘤种类繁多- 9大类，是全身脏器肿瘤类型最多的，生物学特性各异，放化疗敏感性各异；按最常见的卵巢恶性肿瘤有3种病理类型：上皮癌：国内约65%，国外90%以上，多发于绝经期和绝经后期恶性生殖细胞瘤：国外少见，国内约20%，多发于青少年性索间质肿瘤：低恶，约10%，可

2、发生于任何年龄卵巢癌分类为了便于临床诊治，NCCN指南将其分为三类进行阐述：卵巢上皮癌 (包括输卵管癌、原发性腹膜癌)交界性上皮性肿瘤 (低度恶性潜能肿瘤)少见病理类型肿瘤 生殖细胞肿瘤 卵巢性索间质肿瘤 癌肉瘤卵巢上皮癌：病因病理EOC，妇科恶性肿瘤中预后最差发病因素尚未完全明确，与生殖因素及遗传因素有关其组织学来源复杂，主要包括：浆液性囊腺癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、粘液性囊腺癌、未分化癌等发病高峰4065岁，35岁少见浆液性囊腺癌（包括原发性腹膜癌）发病率最高，晚期患者最多粘液性囊腺癌发病率较低，早期患者较多EOC危险因素家族史：特别是2名1级亲属约20-25%卵巢癌患者有家族史无家族

3、史妇女卵巢癌终身患癌风险1/70如有1位1级亲属患癌，风险增至5%；2位，增至7%年龄：家族史以外最重要的危险因子未生育 (nulliparity)初潮早、绝经晚晚育：2cm的肿瘤沉积，以达到治疗和分期的目的对于卵巢癌易累及的部位，即使无可见肿瘤也应进行活检EOC的治疗原则早期以外科手术切除为主，盆腹腔探查分期，切除全子宫、双附件、大网膜、阑尾，并行腹膜后淋巴结清扫早期低危患者：术后不推荐辅化早期高危患者：术后应辅助化疗：36个周期，首选含铂联合方案但II期，特别是IIc期，应与晚期卵巢癌化疗方案和疗程相同*早期：经全面剖腹探查分期为III期者属早期癌EOC的治疗原则II/III期行剖腹探查和

4、最大限度的肿瘤细胞减灭术，使单个瘤灶体积2cm (理想减瘤术1cm)。在广泛性切除 (包括全子宫、双附件、大网膜、阑尾、受累腹膜和受累脏器切除、腹膜后淋巴结清扫) 的基础上，残余的小病灶就有可能被化疗或放疗根除III期可行新辅助化疗，增加手术完全切除率，提高远期生存率IV期：化疗为主，可辅以手术II IV期初治一线标准方案：紫杉醇+卡铂6周期EOC的一线化疗共识铂类联合化疗优于非铂类联合化疗顺铂、卡铂疗效无差别铂类联合化疗优于单药铂类化疗紫杉醇+铂类联合化疗的疗效优于环磷酰胺+顺铂，改善生存质量，中位OS延长12个月以上，推荐为一线化疗一线化疗：初次手术后的化疗二线化疗：一线化疗中肿瘤未控或复

5、发的二次化疗铂类疗效预测因子对BRCA1/2及其他HR（同源重组）基因的突变检测，有助于判断患者预后、以及对以铂类为基础的化疗的反应BRCA1/2体系突变以及其他HR基因的胚系/体系突变对EOC预后、以及对铂类敏感状态的影响，与BRCA1/2胚系突变类似Clin Cancer Res. 2014 Feb 1;20(3):764-75.EOC中HR基因突变分布Clin Cancer Res. 2014 Feb 1;20(3):764-75.EOC中HR基因突变分布HR基因突变发生率在浆液性癌和非浆液性癌中类似Clin Cancer Res. 2014 Feb 1;20(3):764-75.复发患

6、者的化疗EOC各期初治后总复发率62%复发性卵巢癌是否选择二线药物、或继续以铂为基础的化疗方案，主要取决于对一线治疗的反应确定复发癌为铂敏感或抗药性病例对初次铂剂有效，且DSF6个月有效期长短是最重要的预测因素复发患者的化疗铂敏感者：TFI 624月：第二次顺铂反应率30%TFI24月：第二次顺铂反应率60%铂耐药者：应选择与铂无交叉耐药的化药如紫杉醇、托扑替康、异环磷酰胺、六甲嘧胺等非铂类有效化药：托扑替康、脂质体阿霉素、紫杉醇、吉西他滨TFI6月，有效率6.5%20%6月，有效率20%40%TFI：无治疗间歇期脂质体阿霉素的疗效预测因子Mol Cancer Ther. 2011 Oct;1

7、0(10):2000-7. 携带BRCA胚系突变的复发EOC对脂质体阿霉素更加敏感NH: non-hereditary卵巢癌的靶向治疗贝伐单抗帕唑帕尼奥拉帕尼Olaparib 奥拉帕尼2014-12-19 FDA加速批准Olaparib上市，用于治疗已接受过3线化疗、且携带致病性或可能致病性BRCA胚系突变的晚期卵巢癌患者Olaparib为聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP1-3)抑制剂BRCA1/2为抑癌基因，是修复DNA双链断裂的同源重组(HR)途径的重要组成部分；而携带BRCA致病性突变的患者，存在DNA修复功能的固有缺陷。在BRCA突变的肿瘤模型中，阻滞修复单链DNA断裂的重要组分-P

8、ARP可协同杀灭癌细胞Annu Rev Med. 2015;66:455-70.N Engl J Med. 2009;361(2):189-91. Tumor-Selective Synthetic LethalityStudy 19：奥拉帕尼维持铂敏感复发HSOC*2线含铂方案入组前一线含铂方案后维持PR/CRCA125稳定奥拉帕尼 400 bid，n=136安慰剂，n=129R直至PD主要终点PFS*高级别浆液性卵巢癌(HSOC)：50% 存在同源重组缺陷(HRD)，机制包括：BRCA胚系/体系突变、BRCA1表观失活、非BRCA依赖性HR通路缺陷ORR 12% vs 4%N Engl J

9、 Med. 2012;366(15):1382-92Gynecol Oncol. 2014 ;132(2):506-12.Study 19后续分析：BRCA亚组136例患者携带致病性BRCA突变其中96例患者gBRCA突变40例tBRCA突变，其中20例无法进行gBRCA检测，20例gBRCA结果阴性*阴性包括无已知BRCA突变、或检出的BCRA突变为VUS，非致病性突变2013 ASCO abstract #5505BRCA阳性患者接受奥拉帕尼维持治疗，复发风险降低82%奥拉帕尼单药后线J Clin Oncol. 2015 Jan 20;33(3):244-50. BC：转移后3线化疗后OC

10、：铂耐药PaC：吉西他滨耐药后PrC：激素及一线全身治疗耐药后复发后治疗方案EOC化疗/靶向治疗小结卵巢癌的辅助治疗首选紫杉醇/卡铂方案复发性卵巢癌的化疗首选紫杉醇、卡铂方案对于铂敏感性复发卵巢癌，首选紫杉醇/卡铂方案对于铂耐药性复发卵巢癌，首选紫杉醇单药方案复发性卵巢癌，可化疗帕唑帕尼、贝伐单抗（联合化疗或单药）或奥拉帕尼靶向治疗卵巢癌概述卵巢癌靶向治疗新进展遗传性卵巢癌Niraparib与HRDNiraparib与HRDRucaparib与HRDComprehensive genomic analysis of tumor based on NGS can prospectively id

11、entify OC patients who respond to rucaparibIdentifies all relevant BRCA1/2 mutations and BRCA-like signature26th EORTC-NCI-AACR symposium on Molecular Targets and Cancer TherapeuticsRucaparib与HRD26th EORTC-NCI-AACR symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics小结：BRCAness与临床应用BRCAness相关标志物及肿

12、瘤组织学分型，以及BRCAness的临床应用*BRCAness: tumors carry mutations associated with DAN repairNat Rev Cancer. 2016 Feb;16(2):110-20.卵巢癌概述卵巢癌靶向治疗新进展遗传性卵巢癌卵巢癌的遗传易感性Pal T, et al. Cancer 2005 Toss A, et al. Biomed Res Int. 2015遗传性卵巢癌综合征遗传性癌症综合征相关基因相关妇瘤BRCA-related breast cancer and /or ovarian cancer SyndromeBRCA1,

13、 BRCA275% of hereditary ovarian cancer casesLifetime risk of ovarian cancer:BRCA1: 25 50%; BRCA2: 15 30%LS, Lynch SyndromeMLH1, MSH2, MSH6, PMS210% of hereditary ovarian cancer casesCancer risks for women with LS:Endometrial 2060%; Ovarian 912%PJS, Peutz-Jeghers SyndromeSTK11Estimated cancer risks a

14、ssociated with PJS:Ovarian 20%, Cervical 10%, Uterine 10%LFS, Li-Fraumeni SyndromeTP53Endometrial and ovarian tumors have been reported in families with LFS.CS, Cowden Syndrome/PHTSPTENThe risk of endometrial cancer in women with CS is 28%.Ovarian cancer has been seen in people with CS.BRCA相关乳腺癌/卵巢癌

15、综合征BRCA 1胚系突变常染色体显性遗传6574%乳腺癌风险，39-46%卵巢癌风险对于乳腺癌患者，卵巢癌的10年风险（10-year actuarial risk）为12%多为高级别浆液性或子宫内膜样腺癌BRCA 2胚系突变65-74%乳腺癌风险，12-20%卵巢癌风险对于乳腺癌患者，卵巢癌的10年风险（10-year actuarial risk）为6%多为高级别浆液性或子宫内膜样腺癌ACOG Practice Bulletin #103, 2009.LS相关卵巢癌常染色体显性遗传80%结肠癌风险，60%子宫内膜癌风险，10-15%卵巢癌风险其他腺癌发病率增加：胃、小肠、胆管恶性肿瘤（不包括乳腺） 错配修复（MMR）基因功能缺陷MLH1、MSH2、MSH6、PMS2致病性突变EPCAM：非MMR基因，缺失可使MSH2沉默占遗传性卵巢癌7-10%LS相关卵巢癌多为非浆液性（粘液性/非粘液性）LS相关卵巢癌与LS相关CRC一样，不伴TP53及KRAS/BRAF突变，抗EGFR治疗或许可使该类患者获益Mol Clin Oncol. 2014 Nov; 2(6): 909916.预防性输卵管卵巢