晚期NSCLC化疗进展课件

1、晚期非小细胞肺癌化疗进展晚期非小细胞肺癌生存数据晚期NSCLC治疗进展40年药物创新European Medicines Agency. http:/www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/home/Home_Page.jsp 多西他赛2003贝伐单抗2007力比泰2008力比泰2004多西他赛2000紫杉醇健择1998长春瑞滨1997卡铂1989顺铂197819701980199020002010中位总生存 (月)24681012+吉非替尼2004一线二线三线未批准力比泰2009厄洛替尼2010维持吉非替尼2009厄洛替尼2005克唑替尼201

2、1阿法替尼2013Ceritinib2014晚期NSCLC治疗化疗进展 1970s1980s 19902004 2005 铂类单药地位的确立第三代化疗药物含铂双药中位总生存6-8个月8-10个月10-16个月组织学指导下的个体化治疗晚期NSCLC治疗化疗进展 1970s1980s 19902004 2005 铂类单药地位的确立第三代化疗药物含铂双药中位总生存6-8个月8-10个月10-16个月组织学指导下的个体化治疗肿瘤治疗的演变Presented By Enriqueta Felip at 2015 ELCCAnne S,et al. J Thorac Oncol 2016;11(5):61

3、3-638 现在选择少： 手术，放疗，化疗 肺癌：力比泰治疗非鳞非小细胞肺癌靶向驱动基因变异以病理为指导的治疗以疾病为指导的治疗以分子检测为指导的治疗临床肿瘤学分子肿瘤学病理肿瘤学精准医学肺腺癌靶向驱动基因研究现状（截止2015年）晚期肺癌主要组织学类型的重要治疗进展鳞癌小细胞癌腺癌1980s: 依托泊苷和顺铂2008: 培美曲塞/顺铂治疗非鳞癌患者2007: 拓扑替康2006:伊立替康和顺铂化疗免疫治疗靶向治疗2006: 贝伐单抗和化疗治疗非鳞癌患者2011: 克唑替尼治疗ALK阳性的肺癌患者2013: 阿法替尼治疗EGFR突变阳性的肺癌患者2016: 阿法替尼2015: Nivolumab

4、2001200620072008200920102011201220132014201520162001: 铂类为基础的化疗2015: Pembrolizumab治疗PD-L1阳性的肺癌患者2009: 厄罗替尼治疗EGFR突变阳性的肺癌患者2015: Necitumumab联合吉西他滨/顺铂治疗肺鳞癌2015: Osimertinib治疗EGFR突变阳性TKI耐药后T790M突变阳性的肺癌患者*2015: Nivolumab治疗非鳞癌患者2015: Alectinib治疗不能耐受克唑替尼或耐药的ALK阳性的肺癌患者2001: 铂类为基础的化疗EGFR其他的分子亚型ALKLancet Oncol

5、 2016; 17 e347622015: 达拉菲尼 +/曲美替尼治疗存在BRAFV600E 的肺癌患者2016: 克唑替尼治疗ROS1阳性肺癌患者2014: Certinib 治疗不能耐受克唑替尼或耐药的ALK阳性的肺癌患者化疗显著改善晚期NSCLC患者生存获益1995年meta分析证明化疗能显著改善晚期NSCLC患者生存获益NSCLC collaborative group. BMJ 1995; 311:899-909.Mieke J,et al. Int J Cancer 2014;136:E387-E3952014荷兰观察性研究证明化疗显著改善晚期NSCLC患者生存获益NSCLCCG.

6、 BMJ 1995; 311:899-909.环磷酰胺白消安甲氨蝶呤洛莫司汀替加氟丝裂霉素顺铂长春地辛多柔比星UFT晚期NSCLC治疗：铂类单药地位的确立1970s1980s：化疗使患者 1年生存率显著提高10% (5%15%)02040608010006121824时间 (月)生存概率HR=0.77; 95%CI=0.63-0.85; P0.0001支持治疗+以顺铂为基础的化疗 (n=416)支持治疗 (n=362)NSCLCCG. BMJ 1995; 311:899-909.1970s1980s：以顺铂为基础的化疗 (死亡风险显著下降23%)晚期NSCLC治疗：铂类单药地位的确立晚期NSC

7、LC治疗化疗进展 1970s1980s 19902004 2005 铂类单药地位的确立第三代化疗药物含铂双药中位总生存6-8个月8-10个月10-16个月组织学指导下的个体化治疗1998年临床肿瘤研究杂志“1990s的研究显示，应用紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨和伊立替康五种药物治疗具有更高的有效率和更长的生存期”Bunn PA Jr. Kelly K. Clin Cancer Res. 1998; 4(5):1087-100 晚期NSCLC治疗：第三代化疗药物含铂双药1990-2004： 第三代化疗药物研究方案NORR(%)中位生存期(月)一年生存率 (%)Schiller(ECOG

8、1594)紫杉醇+顺铂健择+顺铂多西他赛+顺铂紫杉醇+卡铂2882882892902122178.131363134VanMeerbeck(EORTC)紫杉醇+顺铂健择+顺铂健择+紫杉醇15916016131362353126Scagliotti(ILCP)长春瑞滨+顺铂健择+顺铂紫杉醇+卡铂20120520130303373743Kelly(SWOG9509)紫杉醇+卡铂长春瑞滨+顺铂20620225288.08.03836TAX-326长春瑞滨+顺铂多西他赛+顺铂多西他赛+卡铂394406404253224

9、414638肿瘤学同济大学出版社 2010年1月第一版:P276.第三代化疗药联合铂类总生存相似晚期NSCLC治疗：第三代化疗药物含铂双药 ECOG1594研究：吉西他滨/顺铂TTP显著优于其他三代化疗方案3.4月 紫杉醇+顺铂4.2月 健择+顺铂Log-rank p-value=0.0011.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0051015202530(月)疾病进展时间(TTP)Schiller et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.TCGCTxCTCb总缓解率(%)21%22%17%17%疾病进展时间(月) 3.44.2*3.73.1中位生存期(月

10、)8.11年生存率31%36%31%34%2年生存率10%13%11%11%晚期NSCLC治疗：第三代化疗药物含铂双药WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂60.09吉西他滨/顺铂7.90.63多西他赛/顺铂8.20.91紫杉醇/卡铂6.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.80.43吉西

11、他滨/顺铂3.40.43多西他赛/顺铂3.60.54紫杉醇/卡铂2.20.25P值60.68ECOG 1594回顾性研究：第三代化疗药物疗效不受组织学类型的影响晚期NSCLC治疗：第三代化疗药物含铂双药荟萃分析：两药联合最有效汇聚65项随机对照研究，13601例NSCLC患者的荟萃分析显示：两药化疗缓解率、生存期和1年生存率均显著好于单药三药化疗缓解率虽好于两药，但未转化为更多的生存获益Delbaldo C, et al. JAMA 2004; 292:470-484.疗效研究数患者数OR (95%CI)P值 (治疗效应

12、)P值(异质性)绝对获益(%)ORR 2药 vs. 单药3371750.42 (0.37-0.47)0.0010.00113 3药 vs. 2药3548140.66 (0.58-0.75)0.0010.0681年生存率 2药 vs. 单药1341250.80 (0.70-0.91)0.0010.035 3药 vs. 2药10224981.01 (0.85-1.21)0.880.590中位生存期 2药 vs. 单药3060220.83 (0.79-0.89)0.0010.001NA 3药 vs. 2药3045501.00 (0.94-1.06)0.970.04NA 晚期NSCLC治疗：第三代化疗

13、药物含铂双药晚期NSCLC治疗化疗进展 1970s1980s 19902004 2005 铂类单药地位的确立第三代化疗药物含铂双药中位总生存6-8个月8-10个月10-16个月组织学指导下的个体化治疗Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51JMDB研究：开创化疗药物组织学分型治疗先河晚期NSCLC治疗：组织学指导下的个体化治疗顺铂 75 mg/m2 day 1 + 吉西他滨1250 mg/m2 d1 & 8 (GC)两组同时给予维生素B12、叶酸与地塞米松顺铂 75 mg/m2 d1 + 培美曲塞500 mg/m2 d1

14、(PC)每3周/周期，最多6周期R随机因素分期 (IIIB vs IV)体力状态 (0 vs 1)性别 (男 vs 女)组织学 vs 细胞学诊断脑转移史 (是 vs 否)1st-line NSCLC: Prospective AnalysisNonsquamous* (n=1252)Squamous (n=473)Survival Time (months)Survival Time (months)* Nonsquamous=adenocarcinoma, large cell carcinoma, and other/indeterminate NSCLC histology腺癌：Peme

15、trexed+cisplatinMedian OS: 11.0 mos鳞癌：Gemcitabine+cisplatinMedian OS: 10.1 mosHR=0.844(95% CI: 0.740.96) p=0.011 鳞癌：Pemetrexed+cisplatinMedian OS: 9.4 mos腺癌：Gemcitabine+cisplatinMedian OS: 10.8 mosSurvival ProbabilityHR=1.229(95% CI: 1.001.51)p=0.051 Scagliotti, et al. J Clin Oncol 2008 (in press),

16、Lilly data on file 培美曲塞非鳞癌优选：开创化疗药物组织学分型治疗先河NSCLC组织学分组一线治疗Pem/Cis vs. Gem/Cis维持治疗Pem vs. Placebo二线治疗Pem vs. DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194 mOS(月)11.010.115.5 校正的HR(95% CI) P值0.84(0.74, 0.96)0.0110.70(0.56, 0.88)0.0020.78(0.61, 1.00)0.048鳞癌N=244N=299N=11

17、6N=66N=78N=94 mOS(月)9.410.89.9 校正的HR(95% CI) P值1.23(1.00, 1.51)0.0501.07(0.77, 1.50)0.6781.56(1.08, 2.26)0.018 Scagliotti GV. et al., J Thorac Oncol 2010; 12(5): 1-7.晚期NSCLC治疗：组织学指导下的个体化治疗贝伐珠单抗联合化疗一线治疗NSCLC ：E4599主要研究终点: OS其他研究终点: PFS, ORR, 耐受性等Sandler et al. NEJM 2006*CP: 卡铂 AUC=6 mg/ml/m

18、in, 紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3wECOG 4599: 开放性/多中心/随机对照/III期临床研究 (美国，2001-2005)*不允许交叉CP* 6 (n=444)贝伐珠单抗(15mg/kg) 每3 周+ CP 6 (n=434)PD*PD贝伐珠单抗维持 15 mg/kg q3w未经治疗的复发性/ IIIb/IV期 非鳞型NSCLC (n=878)ECOG 4599:一线加用贝伐单抗在选择性非鳞NSCLC患者中有生存获益Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550. Sandler A, et al. ASCO 200

19、5. Abstract 4. 缓解率: 15% 卡铂/紫杉醇 vs 35%卡铂/紫杉醇+贝伐单抗061218243036020406080100MosP = .003; HR: 0.79 Median OS: 12.3 vs 10.3 mos1-yr OS: 51% vs 44%2-yr OS: 23% vs 15%Patients Surviving (%)OSPatients With PFS (%)P .001; HR: 0.66 Median PFS: 6.2 vs 4.5 mos6-mo PFS: 55% vs 33%1-yr PFS: 15% vs 6%PFS卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉

20、醇+贝伐单抗卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇+贝伐单抗061218243036020406080100Mos一线治疗获益患者：后续策略选择CR/PR/SD策略 1一线治疗4-6周期晚期NSCLC一线化疗临床获益等待观察二线治疗策略 2延长含铂治疗周期二线治疗策略 3换药维持二线治疗策略 4同药维持二线治疗直至疾病进展维持治疗两种模式既往一线后“观察并等待”模式的局限性100例接受一线含铂两药化疗75例临床获益(CR/PR/SD)38例接受二线治疗“观察并等待”2-3个月很多患者由于症状及体力状态的快速恶化而不能接受更多的治疗“能接受后续治疗的患者才最有可能从治疗中获得生存的益处.”Stinchcomb

21、e and Socinski, 2009 Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243-250.维持治疗的早期探索延长治疗周期，未显著改善生存研究年份方案No.PFSOS中位P中位PSmith2001MVP31555个月0.46个月0.2MVP61535个月7个月Socinski2002CP4114NR-6.6个月0.63CP 直至PD116NR8.5个月von Plessen2006卡铂 AUC 5 d1 + 长春瑞滨 25 mg/m2 d1,8 ; q21d 315016周 0.2128周0.75卡铂 AUC 5 d1 + 长春瑞滨

22、25 mg/m2 d1,8 ; q21d 614721周32周Park2007三代含铂两药31564.6个月0.00115.9周0.46三代含铂两药61586.2个月14.9周Barata2007铂-吉西他滨 4 1104个月0.087个月0.05铂-吉西他滨 6 1105个月12个月Gerber DE, et al. J Clin Oncol. 2013 Feb 11. Epub ahead of print.维持治疗的早期探索延长治疗未能获益的原因研究年份方案No.完成治疗(%)二线治疗(%)3/4级毒性Smith2001MVP315572NR12%白细胞减少，10%感染，6%呕吐MVP6

23、15331NR22%白细胞减少，5%感染，5%呕吐Socinski2002CP4114574239%白细胞减少，14%神经病变CP 直至PD116-4242%白细胞减少，27%神经病变von Plessen2006卡铂 AUC 5 d1 + 长春瑞滨 25 mg/m2 d1,8 ; q21d3150781252%白细胞减少，20%感染，3%贫血卡铂 AUC 5 d1 + 长春瑞滨 25 mg/m2 d1,8 ; q21d 6147541046%白细胞减少，16%感染，9%贫血Park2007三代含铂两药315692749.6%白细胞减少，3.2%粒缺性发热，0.6%贫血三代含铂两药615868

24、6312.7%白细胞减少，8.2%粒缺性发热，9.5%贫血Gerber DE, et al. J Clin Oncol. 2013 Feb 11. Epub ahead of print.Custodio A Crit Rev Oncol Hematol. 2012; 82(3): 338-60.维持治疗： NSCLC新的治疗模式确诊CR/PR/SD一线治疗含铂两药化疗 (46 周期)观察并等待PD二线或后续治疗PD延缓进展时间确诊CR/PR/SDPDPD维持治疗 新模式随机、双盲、安慰剂对照、III期研究两组补充叶酸、维生素B12维持治疗 (直至PD)500 mg/m2 培美曲塞+75 mg

25、/m2 顺铂, d1, q21dCR, PR, SDPD安慰剂 + BSC, d1, q21d500 mg/m2 培美曲塞 + BSC, d1, q21d2:1随机入组患者：非鳞癌NSCLC既往未接受针对肺癌的全身治疗ECOG PS 0/1分层： PS (0 vs 1) 诱导治疗前的疾病分期 (IIIB vs IV)诱导治疗疗效 (CR/PR vs SD)Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895-902.晚期NSCLC治疗：化疗模式的突破HR=0.60 (0.50-0.73)p0.001时间 (月)03691215PFS0.

26、01.0力比泰 (n=359)：中位4.4个月安慰剂 (n-180)： 中位2.8个月PFS（维持治疗阶段）PFS（自诱导开始）Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895-902. Scagliotti GV, et al. Lung Cancer. 2014 Sep;85(3):408-14.培美曲塞持续治疗：一线+同药维持显著降低患者疾病进展风险40%、降低死亡风险22%时间 (月)0369121518PFS0.01

27、.0力比泰 (n=359)：中位7.50个月安慰剂 (n-180)： 中位5.60个月HR=0.62 (0.49-0.79)p0.001HR=0.78 (0.64-0.96)P=0.01951.00.20.0061218243036力比泰 (n=359)：中位13.9个月安慰剂 (n-180)： 中位11.0个月OS时间 (月)1.00.20.0061218243036力比泰 (n=359)：中位16.9个月安慰剂 (n-180)： 中位14.0个月OS时间 (月)HR=0.78 (0.64-0.96)P=0.0191OS（维持治疗阶段）OS（自诱导开始）贝

28、伐联合化疗并维持治疗在中国研究：BEYONDCaicun Zhou, et al. J Clin Oncol. 2015 Jul 1;33(19):2197-204.次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物(VEGF-A，VEGFR-2)探索性生物标志物：组织和血浆EGFR突变状态分层因素：性别，吸烟状态，年龄主要终点: PFS通过与E4599研究的一致性，证实在中国人群中的疗效(HR临界 0.83)安慰剂单药中国IIIB/IV期非小细胞肺癌患者既往未接受治疗组织学或细胞学证实为非鳞癌年龄 18岁ECOG PS 0-1(n=276)贝伐珠单抗(B) 15 mg/kg d1

29、卡铂 (C) AUC6 d1紫杉醇 (P) 175 mg/m2 d1 3周方案, n=1386个周期RPDCP + 安慰剂 (Pl)3周方案, n=1381:1PD*贝伐珠单抗单药* 进展揭盲后，仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗PFS & OSApproved by cFDA on 13th Dec 2014Zhou C et al.J Clin Oncol. 2015 Jul 1;33(19):2197-204.主要研究终点: PFS分析CI = 置信区间分类亚组nCIEstimateCI所有所有2760.290.400.54年龄 652230.260.360.5

30、1 65530.240.470.89性别女性1240.250.390.61男性1520.260.390.58ECOG PS0610.200.360.66 12150.250.360.52吸烟状态吸烟者1300.280.440.69从未吸烟/1460.220.340.52既往轻度吸烟疾病分期复发70.030.302.98IIIB期170.150.521.78IV期2510.270.370.51既往接受肿瘤治愈治疗 是 160.090.351.30否2600.290.390.530.20.4 0.6123LowerUpper中位 PFS 9.2 个月 vs 6.5 个月HR 0.40 (95% C

31、I 0.290.54) p65530.500.961.85男性1520.470.681.00从未吸烟/既往轻度吸烟1460.360.560.87170.290.922.91 IIIB期IV期2510.480.660.91否160.100.341.15NLowerconfidence limitUpperConfidencelimitEst.支持 Pl+CP0.20.4 0.6123HR支持 B+CP所有2760.500.680.93所有 652230.420.600.84年龄女性1240.380.621.02性别0610.711.432.91ECOG PS12150.370.520.74吸烟者

32、1300.500.761.16吸烟状态复发70.000.00疾病分期是2600.490.660.91既往接受肿瘤治愈治疗分类13812710272563890138129113967850180风险比Zhou C et al.J Clin Oncol. 2015 Jul 1;33(19):2197-204.力比泰 (500 mg/m2)卡铂 (AUC 6) 4周期N=182紫杉醇 (200 mg/m2)铂类 (AUC 6)贝伐单抗 (15 mg/kg) 4周期N=179力比泰 (500 mg/m2) 贝伐单抗 (15 mg/kg) IV期非鳞癌NSCLCECOG PS 0/1N=361RPRO

33、NOUNCE研究一线阶段维持阶段IIIB/IV 非鳞NSCLCECOG PS 0/1N=118PD或无法耐受的毒性ERACLE研究两种维持治疗的对比PARAMOUNT Vs. BEYONDZinner RG , et al. J Thorac Oncol.2015 Jan;10(1):134-42. Galetta D, et al. Clin Lung Cancer.2015 Jul;16(4):262-73.力比泰 (500 mg/m2)顺铂 (AUC 6) 4周期N=60紫杉醇 (200 mg/m2)铂类 (AUC 6)贝伐单抗 (15 mg/kg) 4周期N=58力比泰 (500 mg

34、/m2) 贝伐单抗 (15 mg/kg) R1:1一线阶段维持阶段PD或无法耐受的毒性1:1主要研究终点：G4PFS主要研究终点：生活质量1008060402000369121618212427Pem+Cb (n=182)：中位3.9个月Pac+Cb+Bev (n=179)：中位2.9个月HR=0.85; 95%CI=0.70-1.04；P=0.176时间 (月)G4PFS (%)10080604020006121824303642时间 (月)OS (%)Pem+Cb (n=182)：中位10.5个月；Pac+Cb+Bev (n=179)：中位11.7个月；HR=1.07; 95%CI=0.8

35、3-1.36；P=0.615PRONOUNCE研究疗效一致PFSOSZinner RG , et al. J Thorac Oncol.2015 Jan;10(1):134-42. ERACLE研究疗效一致PFSOSGaletta D, et al. Clin Lung Cancer.2015 Jul;16(4):262-73.生活质量相似Galetta D, et al. Clin Lung Cancer.2015 Jul;16(4):262-73.ERACLE研究化疗联合贝伐单抗一线和维持治疗: AVAPERL主要终点 ：PFS次要终点：OS，ORR，QOL培美曲塞 (500 mg/m2)

36、顺铂 (75mg/m2)贝伐单抗 (7.5mg/kg) 4 周期If CR, PR, SD 培美曲塞 (500 mg/m2) 贝伐单抗 (7.5 mg/kg)贝伐单抗 (7.5 mg/kg) 入组标准IIIB和IV期非鳞NSCLC一线治疗RBarlesi F et al.J Clin Oncol. 2013 Aug 20;31(24):3004-11.自随机开始的生存情况Barlesi F et al.J Clin Oncol. 2013 Aug 20;31(24):3004-11.自诱导化疗开始的生存情况Barlesi F et al.J Clin Oncol. 2013 Aug 20;31

37、(24):3004-11.随机分组的亚组PFS获益情况Barlesi F et al.J Clin Oncol. 2013 Aug 20;31(24):3004-11.PointBreak研究设计主要终点: OS次要终点: PFS, TTPD, DCR, FACT-L/Ntx探索性分析: 维持治疗人群的OS和PFS; 70 和 70 岁亚组人群的OS,PFS 和安全性培美曲塞 (500 mg/m2)卡铂 (AUC 6)贝伐单抗 (15 mg/kg) 4 周期If CR, PR, SD 诱导治疗维持治疗紫杉醇 (200 mg/m2)卡铂 (AUC 6)贝伐单抗 (15 mg/kg) 4 周期培美

38、曲塞 (500 mg/m2) 贝伐单抗 (15 mg/kg)贝伐单抗 (15 mg/kg) 入组标准IIIB或IV期非鳞NSCLC一线治疗RPatel JD et al.J Clin Oncol. 2013 Dec 1;31(34):4349-57PFS and OS(ITT Population)Patel JD et al.J Clin Oncol. 2013 Dec 1;31(34):4349-57OS for the ITT Population and Age SubgroupsPatel JD et al.J Clin Oncol. 2013 Dec 1;31(34):4349-5

39、7PFS for the ITT Population and Age SubgroupsPatel JD et al.J Clin Oncol. 2013 Dec 1;31(34):4349-57Pemetrexed (500 mg/m2)Carboplatin (AUC 6)Bevacizumab (15 mg/kg) 4 cyclesIf CR, PR, SD Induction TherapyMaintenance TherapyPaclitaxel (200 mg/m2)Carboplatin (AUC 6)Bevacizumab (15 mg/kg) 4 cyclesPemetre

40、xed (500 mg/m2) Bevacizumab (15 mg/kg)Bevacizumab (15 mg/kg) Eligibility CriteriaStage IIIB or IVNonsquamous NSCLCNo prior therapyRPOINTBREAKN=9391:1Pemetrexed (500 mg/m2)Carboplatin (AUC 6) 4 cyclesPaclitaxel (200 mg/m2)Carboplatin (AUC 6)Bevacizumab (15 mg/kg) 4 cyclesPemetrexed (500 mg/m2) Bevaci

41、zumab (15 mg/kg) Eligibility CriteriaStage IVNonsquamous NSCLCNo prior therapyRPRONOUNCE1:1If CR, PR, SD Pemetrexed (500 mg/m2)Cisplatin (75 mg/m2) 4 cyclesPemetrexed (500 mg/m2)Best supportive care PlaceboBest supportive care Eligibility CriteriaStage IIIB or IVNonsquamous NSCLCNo prior therapyRPAR

42、AMOUNTN=5392:1If CR, PR, SD Pemetrexed (500 mg/m2)Cisplatine (75mg/m2)Bevacizumab (7.5mg/kg) 4 cyclesIf CR, PR, SD Pemetrexed (500 mg/m2) Bevacizumab (7.5 mg/kg)Bevacizumab (7.5 mg/kg) Eligibility CriteriaStage IIIB or IVNonsquamous NSCLCNo prior therapyRAVAPERLN=2531:1换药维持JMEN研究IIIB/IV期NSCLCECOG PS

43、 0-1之前接受含铂两药化疗4治疗结果为CR、PR或SD培美曲塞 500mg/m2(d1,q21d)+BSCn=441安慰剂 (d1,q21d)+BSCn=222R2:1研究终点：主要终点：PFSHR=0.7095%CI=0.56-0.88P=0.0020.00.81.0OS0612182430时间 (月)364248培美曲塞 (n=325): 15.5m安慰剂 (n=156): 10.3mHR=0.7995%CI=0.650.95P= 0.0120.00.81.0OS0612182430时间 (月)364248培美曲塞(n=441): 13.4m安慰剂 (

44、n=222): 10.6mOS（全组人群）OS（非鳞癌亚组）Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.以化疗为基础的联合模式治疗策略的核心：最大化患者生存获益化疗靶向药物免疫抑制剂抗血管生成药物化疗联合EGFR-TKI：早期的探索均告失败研究研究方案RR(%)TTP (月)OS(月)INTACT 1GEM/CISGEM/CIS/G250GEM/CIS/G50065.85.5INTACT 2CAR/PACCAR/PAC/G250CAR/PAC/G50028.730.4309.88.

45、7TALENTGEM/CISGEM/CIS/E15028.2305.65.410.19.9TRIBUTECAR/PACCAR/PAC/E15019.310.610.8Clinical Lung Cancer 2006, 7(6): 385-388.在未进行优势人群选择的时候，早期单纯的EGFR-TKI联合化疗的模式探索并未提高RR、PFS、OS安慰剂厄洛替尼 150mg/d初治IIIB/IV期 NSCLCECOG PS0-1 (N=451)R11PD吉西他滨 (D1、D8)顺铂或卡铂 (D1)安慰剂 (D15-D28)q4w 6吉西他滨 (D1、D8)顺铂或卡铂 (D1)厄

46、洛替尼150mg/d (D15-D28)q4w 6PD根据分期、组织学吸烟状态与化疗方案分层研究后主要终点：PFS次要终点：ORR、OS、生活质量、安全性 、生物标记物分析FAST-ACT II ：吉西他滨联合厄罗替尼Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.吉西他滨 1250mg/m2，顺铂75mg/m2或卡铂 AUC 5FAST-ACT II : EGFR突变患者的疗效Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 12260.HR=0.25 (0.16-0.39)P0.0001RR: 83.7% vs 14.6%HR=0.48 (0.2

47、7-0.84)P=0.00921.00.2008162432时间 (月)PFSGC-E (n=49)GC-P (n=48)6.916.81.00.2004163436时间 (月)GC-E (n=49)GC-P (n=48)20.631.43281220382820124OS与化疗联合安慰剂相比，化疗联合厄洛替尼可显著延长EGFR突变患者的生存FAST-ACT II : EGFR野生型患者OS、PFS没有显著差异Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 12260.1.00.2005.9162434401.00.80.

48、60.40.200816243440时间 (月)时间 (月)PFSOSGC-E (n=69)GC-P (n=67)HR=0.97 (0.69-1.36)P=0.8467RR: 26.1% vs 19.4%GC-E (n=69)GC-P (n=67)HR=0.77 (0.53-1.11)P=0.161214.96.712.28NEJ005：EGFR-TKI与化疗同步优于序贯Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.非鳞NSCLC一线治疗IIIB/IV期/复发20-75岁PS 0-1EGFR突变阳性N=80吉非替尼(每日)同期联合卡铂+培美曲塞(6个周期，q

49、21d)吉非替尼(4周，每日)序贯卡铂+培美曲塞(D29，51)3周期吉非替尼(每日)同期联合培美曲塞(q21d)吉非替尼(4周，每日)序贯培美曲塞(D29，51)诱导治疗维持治疗PDR主要终点：PFS次要终点：OS，ORR， 安全性JMIT研究:吉非替尼联合培美曲赛 vs 吉非替尼单药一线治疗东亚裔伴EGFR突变的晚期非鳞NSCLC随机、开放、II期研究主要终点：PFS次要终点：OS、DCR、QOLCheng Y, et al. 2015 WCLC Abstract ORAL17.02.晚期IV期非鳞NSCLC既往未接受系统化疗,免疫治疗,生物治疗EGFR突变阳性年龄 18岁(台湾，日本20

50、岁)ECOG PS 1 N=191吉非替尼250 mg 1次/日 + 培美曲赛 500mg/m2 d1 每3周 常规补充叶酸，维生素B12 n=126PD或不可耐受吉非替尼250 mg 1次/日 n=652:1RJMIT：力比泰同步联合吉非替尼改善EGFR突变患者PFSCI=置信区间; EGFR=表皮生长因子受体; HR=风险比; ITT=意向治疗; PFS=无进展生存期Cheng Ying, et al. 2015 WCLC. Oral 17.02.不同EGFR突变类型的人群均观察到了吉非替尼联合力比泰有PFS获益无进展生存期 （月）生存概率60.5%44.9%25.1%14.4%*p=.0

51、43*p=.097* 双侧p值中位PFS, 月 (95% CI)吉非替尼+力比泰15.8 (12.6, 18.3)吉非替尼10.9 (9.7, 13.9)校正 HR 0.68 (0.48, 0.96)校正 p值单侧=.014; 双侧=.029JMIT:不同EGFR突变类型的人群均观察到了吉非替尼联合力比泰有PFS获益PFS: Exon 19 DeletionPFS: Exon 21 (L858R) Point MutationMedian PFS, months (95% CI)Gefitinib+ Pemetrexed17.1 (13.3, 21.7)Gefitinib11.1 (9.0,

52、16.8)HR0.67 (0.43, 1.05)p-value1-sided=.039; 2-sided=.078Median PFS, months (95% CI)Gefitinib+ Pemetrexed12.6 (8.5, 21.2)Gefitinib10.9 (8.2, 12.5)HR0.58 (0.33, 1.01)p-value1-sided=.027; 2-sided=.054CI=confidence interval; EGFR=epidermal growth factor receptor; HR=hazard ratio; ITT=intention-to-treat

53、; PFS=progression-free survivalProbabilityProbabilityProgression-Free Survival (Months)Progression-Free Survival (Months)Patients at RiskGefitinib+ Pemetrexed655239271100Gefitinib4034191240052382519710231584100Cheng Ying, et al. 2015 WCLC. Oral 17.02.以化疗为基础的联合模式-化疗联合免疫检查点抑制剂Zitvogel L et al. Nature

54、Rev Immunol 2008;8:59-73.肿瘤的免疫治疗纷繁复杂化疗抑制机体免疫？化疗引起非免疫原性的细胞凋亡化疗导致肿瘤细胞抗原快速大量暴露、不利于后续肿瘤特异性免疫应答化疗损伤免疫系统化疗激活机体免疫？DNA抑制肿瘤去活性蛋白的产生化疗导致一过性淋巴细胞缺乏，从而增加免疫治疗的效果低剂量的化疗抑制调节性T细胞化疗药物可以作为免疫调节因子免疫治疗面临的挑战ORR: 20% vs 9% (P=0.0083)ORR: 19% vs 12%(P=0.0246)CheckMateORR: 26% 20%KEYNOTE-001长期生存获益仅限于小部分患者需要扩大能对免疫治疗产生反应的患者！20

55、15 ASCO. Abs 8009 & LBA1092014 ESMO. Abs LBA43KEYNOTE-021Pembro联合含铂化疗Pembrolizumab联合铂类双药化疗剂量队列A：Pembrolizumab 2或10mg/kg+卡铂 AUC 6+紫杉醇 200mg/m2 （Q3W）队列B：Pembrolizumab 2或10mg/kg+卡铂 AUC 6+紫杉醇 200mg/m2 +贝伐单抗 Q3W队列C：Pembrolizumab 2或10mg/kg+卡铂 AUC 5+培美曲塞 500mg/m2 Q3WGadgeel S, et al. ASCO 2016: Abstract 90

56、16.Platinum-doublet chemotherapy(4 cycles)*Pembrolizumab 2 or 10 mg/kg*Q3W FOR up to 2 yearsORR（已确认）N(%)95%CI队列A N25队列BN24队列C N24合计N74中位随访期（范围），月13（2-21）9（1-17）16（4-21）12（1-21）总人数13（52）31-7212（48）28-6917（71）49-8742（57）45-68 CR, n(%)001（4）1（1） PR, n(%)13（52）12（48）16（67）41（55）根据PD-L1 TPS水平，n/N(%)95%CI

57、 TPS50%5/9（56）21-864/8（50）16-846/8（75）35-9715/25（60）39-79 TPS1%8/15（53）27-7910/20（50）27-7311/16（69）41-8929/51（57）42-71 TPS1%4/9（44）14-792/5（40）5-856/8（75）35-9712/22（54）32-76非鳞癌Response, n(%)Arm C(n=8)Arm D(n=17)Arm E(n=16)All NSCLC patients(n41)ORR, n(%)4(50%)13(76.5%)9(56.3%)26(63.4%)CR0(0%)0(0%)4(25%)4(9.8%)PR4(50%)13(76.5%)5(31.3%)22(53.7%)SD4(50%)1(5.9%)4(25%)9(22%)PD02(11.8%)2(12.5%)4(9.8%)Primary endpoint: safety2015 WCLC ORAL02.07Atezolizumab联合含铂化疗相比Atezo单药，在联合化疗特别培美曲塞/卡铂后ORR有大幅提升晚期NSCLC正在进行的化疗+免疫