库欣病诊治专家共识要点解读（2025年）解读课件

库欣病诊治专家共识要点解读（2025）目录01前言02主要内容解读前言01引言

库欣病临床症状轻重不一，累及全身，诊断和治疗极具挑战。近年来，库欣病病因机制的拓展、检查方法的更新、创新药物的研发为疾病认识和治疗带来了更多选择。

库欣病(Cushingdisease)由分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的垂体腺瘤引起，可致高皮质醇血症，是内源性库欣综合征的最常见病因(60%～80%)。库欣病占垂体肿瘤的15%，大多数为微腺瘤(直径<10mm)，多数直径<6mm；近10%为大腺瘤，可表现为侵袭性，向鞍外扩展或浸润

。流行病学02流行病学瑞研究显示，1987年至2003年库欣病的发病率为0.16/10万，2005年至2013年为0.20/10万

。美国健康保险数据库显示，2009年和2010年库欣病的发病率分别高达0.62/10万和0.76/10万

。国内尚缺乏大规模流行病学数据。成人库欣病的诊断年龄为40～60岁，女性发病率是男性的5～10倍

。系统性回顾分析显示，库欣病的汇总患病率为22例/百万人，年发病率为0.24/10万。持续高皮质醇血症使得库欣病的死亡率高于普通人群。一项meta分析显示，与普通人群相比，库欣病患者的标准化死亡率(SMR)为2.8，其疾病活动状态显著高于缓解期(SMR为5.7对2.3,P<0.001)，垂体大腺瘤高于微腺瘤(SMR为7.4对1.9,P＝0.004)。导致死亡的三大主要原因为动脉粥样硬化性心脑血管疾病(43.4%)、感染(12.7%)和恶性肿瘤(10.6%)，其他有疾病活动状态(3.5%)、肾上腺功能不全(3.0%)和自杀(2.2%)[10]。死亡原因分析提示，除了积极治疗高皮质醇血症外，还要积极预防和控制合并症。发病机制03发病机制大多数垂体ACTH细胞腺瘤为单克隆起源的散发性肿瘤，仅少数(<5%)被发现与家族性肿瘤综合征有关[多发性内分泌肿瘤(MEN)1型、MEN4型、Carney综合征、DICER1综合征或家族性孤立性垂体腺瘤]，其发病机制尚不清楚

。对有明确家族史或相关综合征表现的患者，建议进行基因筛查。研究显示，30%～60%ACTH细胞腺瘤存在体细胞泛素特异性蛋白酶(USP)8基因突变，使14-3-3蛋白结合模体结构被破坏，导致表皮生长因子持续过表达，从而使ACTH持续过度合成

。USP8突变型ACTH细胞腺瘤以肿瘤较小、侵袭性低、女性突变率高、生长抑素受体5型(SSTR5)高表达为特征

。有研究显示，USP8突变型ACTH细胞腺瘤的复发率更高，其与预后关联尚未完全达成共识。USP8野生型ACTH细胞腺瘤存在USP48M415I/V和BRAFV600E基因突变，通过增强启动子活性与促黑素皮质素（POMC)基因转录，促进腺瘤形成，相较于野生型USP48，USP48突变型ACTH瘤的海绵窦侵袭率更高

；临床表现04发病机制库欣综合征临床表型多样，多为非特异性，如肥胖、糖尿病、高血压、月经紊乱、抑郁等。典型症状包括满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤紫纹、多血质、近端肌无力、脆性骨折、非创伤性皮肤瘀斑、与年龄不相符的骨质疏松等；儿童常伴有生长发育停滞

。当临床表现典型时，库欣综合征易被诊断，而轻症者的临床表现往往与代谢疾病存在重叠，诊断存在一定难度。发病机制库欣病临床表现呈一定的年龄异质性。年轻患者更易出现生殖系统受累、皮肤异常、多毛和抑郁状态，而年长患者的心血管疾病、血管栓塞事件、肌无力和骨质疏松发生率更高。与肾上腺库欣综合征相比，性欲减退、月经紊乱和多毛在库欣病中更多见，可能与高皮质醇水平对下丘脑促性腺激素释放激素分泌的抑制及肾上腺雄激素分泌增加有关

。筛查与诊断05一、库欣综合征的筛查1．出现与年龄不符的症状者，如高血压和骨质疏松等。2．出现多种和进行性发展的典型症状提示库欣综合征可能者，如肌病、多血质、紫纹、瘀斑、皮肤菲薄。3．身高百分位数减低而体重增加的儿童。4．合并肾上腺意外瘤者。推荐对以下人群进行库欣综合征的筛查。对疑诊人群进行评估前需了解有无外源性糖皮质激素的应用史，包括口服、直肠用、吸入、外用或注射剂，尤其是含有糖皮质激素的外用软膏、中药甘草和关节腔内或神经髓鞘内注射剂等，以排除医源性库欣综合征。二、库欣综合征的定性诊断对疑诊人群，推荐进行24h尿游离皮质醇、午夜血或唾液皮质醇、1mg地塞米松抑制试验或小剂量地塞米松抑制试验(2mg/d×48h)检查(表2)。建议至少进行上述2项及以上筛查试验，如结果异常则高度怀疑库欣综合征，需要进行下一步定性和定位检查。除上述检查指标外，还应关注其他垂体肾上腺激素评估，包括甲状腺功能、性激素、生长激素等

。推荐对以下人群进行库欣综合征的筛查。二、库欣综合征的定性诊断推荐对以下人群进行库欣综合征的筛查。注：ACTH：促肾上腺皮质激素；PET：正电子发射计算机断层显像；a：催乳素校正后岩下窦/外周ACTH比值>1.3或0.8时考虑库欣病，<0.7或0.6时考虑异位ACTH综合征三、库欣综合征的鉴别诊断又称为非肿瘤性高皮质醇血症，为非肿瘤性原因引起下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴过度活跃，包括精神障碍、酗酒、肥胖、糖尿病、多囊卵巢综合征、妊娠、营养不良、糖皮质激素抵抗、皮质醇结合球蛋白增加等

。此外，合成糖皮质类固醇、ACTH类似物、引起皮质醇结合球蛋白升高的药物也会引起高皮质醇血症。1．假性库欣状态小剂量地塞米松抑制试验和去氨加压素试验有助于鉴别假性库欣状态。推荐综合临床病史(尤其是症状持续时间)，并重复检测以避免误诊和不适当的治疗。对于轻度皮质醇增多症者，随访3～6个月以观察症状是否恢复。三、库欣综合征的鉴别诊断少见且易被忽视，出现于8%～19%的库欣综合征患者。以库欣病多见(>50%)，其次为异位ACTH综合征(约25%)和肾上腺库欣综合征(10%)。女性常见，男女比例为1∶3。临床表现多样，可仅表现为一种典型的高皮质醇血症症状，大多数存在两种以上典型表现。2．周期性库欣综合征诊断标准为皮质醇波动性分泌存在三个高峰和两个低谷。对疑似患者，进行临床随访和重复实验室检测至关重要，有助于明确诊断和确认激素分泌的波动周期。皮质醇分泌的谷值期有时长达数周或数月，多次连续的午夜唾液皮质醇测定适用于需要长期监测的周期性库欣综合征患者。建议在皮质醇分泌高峰期进行动态试验和(或)岩下窦静脉采血，避免在皮质醇分泌谷值期进行以减少假阴性结果的可能。四、库欣病的定位诊断定性诊断库欣综合征的基础上，进一步明确定位诊断即是否为库欣病。推荐综合多项实验室检查进行判断，包括血ACTH测定、大剂量地塞米松抑制试验(8mg/d×48h)、垂体MRI、双侧岩下窦静脉采血(BIPSS)和功能影像检查。联合大剂量地塞米松抑制试验、垂体MRI和(或)去氨加压素试验多个无创试验有助于提高库欣病的定位准确性。四、库欣病的定位诊断1．血ACTH测定：晨8：00采血，因ACTH容易降解而造成水平低下，需冰浴送检，尽快低温离心检测。2．大剂量地塞米松抑制试验：48h内每6h口服地塞米松2mg，于0h和48h测定血和(或)尿皮质醇水平。鉴于特异性存在一定局限性，不推荐在定位诊断中单独应用。3．垂体MRI：首选垂体MRI增强用于肿瘤定位。应用标准1.5TMRI仅能发现约50%微腺瘤。随着影像学技术的发展，仍有三分之一的垂体肿瘤无法检出。垂体MRI肿瘤不可见无法作为排除库欣病的依据。值得注意的是，高分辨率垂体MRI的应用会增加垂体意外瘤的检出率，需要结合临床进行鉴别。进一步的病因诊断有赖于双侧岩下窦静脉插管。4．BIPSS：经岩下静脉窦导管采血测定岩下窦及外周静脉的血ACTH浓度来确认ACTH分泌的肿瘤来源，被认为是诊断库欣病的金标准。BIPSS适用于ACTH依赖性库欣综合征，尤其临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别病因时。垂体MRI肿瘤直径<10mm时，行BIPSS明确定位；肿瘤直径≥10mm且动态试验结果与库欣病一致时，无须进一步行BIPSS。四、库欣病的定位诊断5．功能影像：当垂体MRI或BIPSS无法定位肿瘤时，正电子发射计算机断层显像(PET)可作为替代方法或与垂体MRI相结合协助肿瘤定位，新型放射性示踪剂的应用可能有助于提供额外定位线索

。68Ga-DOTATATE与生长抑素受体结合，可用于检测异位ACTH分泌肿瘤，定位准确率约为65%～75%；当进一步综合18F-氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)-PET/CT扫描结果时，能定位90%异位ACTH分泌肿瘤，有助于指导临床治疗。鉴于慢性炎症可能会导致假阳性结果，68Ga-DOTATATE扫描阳性并不能直接证实神经内分泌肿瘤为ACTH的分泌来源，仍需病理明确[41]。靶向C-X-C趋化因子受体4(CXCR4)的68Ga-PentixaforPET/MRI可协助定位垂体ACTH瘤，灵敏度和准确度为92.7%和88.6%。库欣病治疗06库欣病治疗治疗目标包括治疗原发病、实现皮质醇水平正常化、缓解体征和临床症状、治疗相关合并症、保护垂体功能、提高生活质量

。对库欣病进行治疗评估时，应考虑高皮质醇血症的严重程度，以及是否适合接受垂体手术治疗，同时还应考虑积极控制合并症。推荐基于多学科诊疗模式来控制肿瘤ACTH高分泌、降低皮质醇水平和(或)阻断皮质醇的作用，最大限度减少高皮质醇血症带来的有害影响。一、药物治疗药物治疗可通过控制下丘脑-垂体的ACTH合成和分泌、抑制肾上腺糖皮质激素的合成和分泌，以及阻断外周糖皮质激素的效应等来发挥作用，可作为控制高皮质醇血症的有效选择。随着有前景药物引入和新药靶点开发，药物治疗的地位不断提升。一、药物治疗1．适用人群(1)垂体术后疾病持续或复发。(2)因高龄或严重合并症导致高手术风险：潜在危及生命的代谢、精神、感染、心血管或血栓栓塞合并症。(3)手术治愈可能性低。(4)放射治疗后的桥接治疗。(5)垂体手术术前治疗，以改善血糖和血压并减少出血倾向。2．药物选择(1)以垂体为靶点：即垂体靶向治疗，直接靶向垂体ACTH分泌，抑制皮质醇合成，针对肿瘤本身，缩小肿瘤体积。代表药物针对垂体生长抑素受体和多巴胺受体，包括帕瑞肽(靶向SSTR5受体为主)和卡麦角林(靶向多巴胺受体)。对大腺瘤而言，是一线药物治疗方案，尤其是帕瑞肽单药或联合治疗。一、药物治疗2．药物选择(2)以肾上腺为靶点：即类固醇合成抑制剂，针对肾上腺类固醇生成，有效控制高皮质醇血症，但对肿瘤本身无作用，也不能使HPA轴功能恢复正常。代表药物包括奥唑司他、酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮、氨鲁米特、米托坦等。其中，奥唑司他于2024年获得中国药监部门批准用于治疗成人库欣综合征患者，用药对肝功能影响相对较小

。(3)以外周组织为靶点：即糖皮质激素受体拮抗剂，对糖皮质激素受体有高亲和力，可在受体水平拮抗糖皮质激素的作用，阻断皮质醇的外周效应和缓解症状，代表药物为米非司酮。米非司酮可引起糖皮质激素的垂体负反馈被阻断，ACTH分泌代偿性增加，皮质醇分泌并不降低，可能出现垂体肿瘤进展，尤其是大腺瘤。临床缺乏可靠的生化标志物来监测皮质醇浓度，增加了因过度治疗致肾上腺功能不全的风险，往往只能通过临床症状来发现是否存在肾上腺功能不全。一、药物治疗3．剂量滴定(1)通常进行24h尿游离皮质醇和午夜皮质醇测定来评估药物的生化应答(不适用于米非司酮)；如考虑药物引起肾上腺皮质功能不全，优先选择测定晨血皮质醇

。同时监测体重、血压、糖代谢、肌力、生活质量等来评估临床获益

。(2)如服用最大耐受剂量2～3个月后，24h尿皮质醇仍持续升高时，应考虑更换治疗方法。(3)如24h尿皮质醇降低但未恢复正常或仅部分临床症状改善时，则可考虑联合治疗。(4)如24h尿皮质醇水平于剂量增加后仍明显升高，建议更换治疗方案。(5)接受肾上腺类固醇合成抑制剂的患者，如肿瘤进行性生长时，宜终止药物治疗并重新评估。对于长期接受药物治疗的患者，宜定期评估可选择的治疗方案如再次垂体手术、放射治疗和双侧肾上腺切除。一、药物治疗4．耐受性监测(1)启动治疗前：评估代谢指标、肝功能(酮康唑、左旋酮康唑、米托坦和帕瑞肽)和QT间期(酮康唑、左旋酮康唑、奥唑司他、美替拉酮、帕瑞肽和米非司酮)。(2)治疗期间：定期监测血钾和血镁(酮康唑、左旋酮康唑、奥司唑他、美替拉酮、帕瑞肽和米非司酮)、肝功能(酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮和帕瑞肽)和心电图(酮康唑、左旋酮康唑、帕瑞肽和米非司酮)；如存在肾上腺皮质功能减退时，考虑米非司酮加用地塞米松(2～4mg)，而其他药物加用氢化可的松。(3)密切监测：高血压和水肿(奥唑司他、美替拉酮、米非司酮)，痤疮和多毛(美替拉酮、奥唑司他)，男性性功能减退(酮康唑、左旋酮康唑)，高血糖(帕瑞肽)，冲动控制障碍(卡麦角林)。(4)监测肿瘤进展：应用肾上腺类固醇合成抑制剂和米非司酮时，于治疗启动后第6～12个月复查ACTH和垂体MRI，之后每年复查；应用垂体靶向药物时，根据基线垂体肿瘤大小决定垂体MRI的复查频率

。二、手术治疗1．经蝶窦垂体手术被推荐为大多数库欣病的一线治疗方法。手术缓解率为65%～90%，术后疾病持续活动状态为3.4%～35.0%。由经验丰富的垂体外科医生进行手术，有助于提高术后缓解率及减少并发症的发生率，约83%微腺瘤和68%大腺瘤可获得缓解

。术后缓解与术后低水平皮质醇、非侵袭性腺瘤、术前MRI或术中定位肿瘤、病理证实ACTH瘤、术后糖皮质激素替代时间、神经外科医生经验等因素有关。如术后缓解，应继续监测复发情况；如生化证据提示术后疾病持续或复发，治疗决策应由多学科团队进行，综合垂体MRI肿瘤是否可见、病理证实垂体ACTH瘤、术前IPSS结果、肿瘤大小、侵袭性、是否存在鞍外扩展等特征，并权衡药物治疗、再次垂体手术、放射治疗或双侧肾上腺切除术等各种治疗方案的作用和获益。二、手术治疗1．经蝶窦垂体手术再次手术的缓解率差异很大(37%～80%)，部分与再次手术的适应证、缓解标准和随访时间不同有关。二、手术治疗2．肾上腺切除术双侧肾上腺切除术通常作为所有其他方案都失败后的最后治疗手段。对于严重高皮质醇血症患者，往往需要快速有效降低皮质醇，以避免病情失控造成长期的全身性影响，双侧肾上腺切除术可能更有必要

。双侧肾上腺切除术后存在永久性肾上腺皮质功能减退症和垂体ACTH瘤进展风险。Nelson综合征由HPA轴反馈抑制丧失致垂体ACTH分泌肿瘤发生，通常发生于双侧肾上腺切除术后1～5年

。双侧肾上腺切除术后存需终身皮质激素替代治疗，术后需定期监测肾上腺皮质功能，尤其是ACTH水平；同时监测肿瘤进展情况，每隔12个月复查垂体MRI并根据临床情况调整监测频率，如临怀疑肿瘤进展则有必要缩短评估周期。关注是否存在糖皮质激素替代不足(恶心、体重减轻和低血压)和过量替代的症状(高皮质醇血症的相关症状)。三、放射治疗适用人群：术后疾病持续或复发状态或侵袭性肿瘤的辅助治疗。对于手术高风险或拒绝手术患者，也可作为主要治疗方法。立体定向放射治疗的生化缓解率约为50%～65%，90%患者的肿瘤得到控制，于3～4年后发挥最大功效。要求肿瘤与视交叉间的距离至少为3～5mm，视交叉剂量<8Gy，以避免治疗损伤。主要不良反应包括垂体功能减退症(5年内35%～60%)、视神经病变(1%～2%)、其他颅神经病变(2%～4%)，继发性脑肿瘤罕见。所有接受放射治疗的患者需要终身监测垂体激素功能，包括甲状腺功能、性激素和生长激素；同时监测肿瘤进展情况，包括ACTH测定和定期复查垂体MRI。鉴于放射治疗起效时间通常为6个月及以上，等待起效前多需要药物桥接治疗来控制高皮质醇增多症。应用降低高皮质醇血症药物治疗期间，每隔6～12个月停药，以评估放射疗效和疾病缓解情况。放射治疗后，约2/3的患者出现垂体功能减退，应至少每年检测1次垂体功能

。病理07三、放射治疗世界卫生组织中新分类更新了基于肿瘤细胞谱系、细胞类型和相关特征的垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)组织学亚型。ACTH细胞腺瘤属于TPIT细胞谱系PitNETs，以表达转录因子TPIT为特征，分泌ACTH和其他POMC衍生物。TPIT作为转录因子，特异性表达于产生ACTH的垂体细胞谱系中。根据分泌颗粒的范围和分布以及低分子量细胞角蛋白分布，分为致密颗粒型(denselygranulated)、稀疏颗粒型(sparselygranulated)和Crooke细胞腺瘤(Crookecelltumor)三种亚型。随访08一、术后缓解评估和替代治疗手术缓解定义为术后出现肾上腺功能不全且需要糖皮质激素替代。此外，超过10%的患者可能会在术后第1个月内出现延迟缓解或肾上腺功能不全

。缓解广泛采用的标准是术后低水平的血清皮质醇水平，以<5μg/dL(<138nmol/L)或<2μg/dL(<50nmol/L)作为切点。于术后即刻血清皮质醇(术后第1天)或术后7～10d内连续监测的血清皮质醇谷值来确定缓解。缓解早期预测因素为肾上腺皮质功能不全，术后1周内低水平的晨血清皮质醇(<2μg/dL)、24h尿游离皮质醇(<20μg/24h)、ACTH水平(<5pg/mL)或午夜唾液皮质醇。术后第1