抗寄生虫药的研究进展课件

1、抗寄生虫药的研究进展廖晓萍2004.11寄生虫病的化学治疗概论抗蠕虫药物的研究与应用抗血吸虫药物的研究与应用抗球虫药的研究进展抗寄生虫药的研究进展抗蠕虫药物（Antihelminies Drugs）：线虫、绦虫、吸虫统称为蠕虫（helminths），对任何一类或三类有效的药物称为抗蠕虫药。抗原虫药物（Antiprotozoan Drugs）：原虫种类较多,主要以球虫(Coccidia)为主讲述。抗寄生虫药物分类：（antiparasite Drug）一、寄生虫病的化学治疗概论寄生虫感染的重要性宿主对寄生虫的免疫性抗寄生虫药物选择性作用的机制抗寄生虫药物作用靶位的研究进展抗寄生虫药物新型制剂进展

2、寄生虫感染的重要性寄生虫病是目前危害人类和动物最严重的疾病之一。其中，很多寄生虫属于人畜共患病。我国各种感染寄生虫动物的情况，没有精确的统计数字，1999年国际兽疫局统计，蠕虫在世界范围内已成为头号动物疾病，每年世界上用于驱虫的药费高达30亿美元。此外，寄生虫感染存在忧虑，对新的广谱抗蠕虫药缺乏研究和开发。发达国家极少遭受寄生虫感染,人类蠕虫病影响贫困地区,因此制药公司对此缺乏兴趣。寄生虫学仍然是兽药和动物卫生工业的显著特征。亿万人群的蠕虫病得不到足够的治疗,而治疗和预防这些感染成为兽医的主要工作。虽然仅有三类广谱抗蠕虫药可用于人,但市场驱动的用于伴侣动物的外用杀寄生虫药的研究已取得进展。目前

3、仅有一种药物可用于血吸虫病控制,按其对人体健康的影响,血吸虫病是仅次于疟疾的第二重要的寄生虫病。宿主对寄生虫的免疫性对宿主来说，寄生虫是一种外源性物质，具有抗原性，感染后可诱导宿主产生免疫应答。除原虫外，寄生虫都为多细胞生物（matazoan），与细菌、病毒一样，寄生虫无生物活性抗原能刺激机体产生免疫球蛋白，但其免疫应答远较细菌、病毒弱且慢，均没有明显的免疫反应。对成熟的绦虫，某些线虫类（如filarides丝虫）和吸虫（如肝片吸虫Fasciolia hepatica）仅有很少的免疫性；相反，某些线虫（如牛肺线虫Dictyocaulus）则能刺激宿主产生显著的免疫性来防止寄生虫的攻击，绵羊十二

4、指肠的线虫也表现相似的反应。宿主对寄生虫产生抗性不是意味着完全的抗性或不存在寄生虫，所谓抗寄生虫（parasite-resistant）动物是指维持低水平的虫体感染，即新生虫体的数量与被排出的虫体数量维持平衡。因此经常接触一定的载虫量可维持宿主的抗性。对这些抗寄生虫动物过多的接触虫体也不会明显的改变虫体的数量。对线虫产生抗性一般需要较长的时间，且不同种属线虫有所不同。在抗性建立以后，经常接触幼虫对维持抗性是必须的，如果没有继续接触，则4个月就可失去抗性。宿主对寄生虫的免疫性对寄生虫产生一定水平的抗性能被人为免疫所促进，人工免疫的动物仅对少数原虫和多细胞寄生虫产生抗性，许多原虫在宿主体内很易改变

5、抗原性，这主要是由于寄生虫抗原比较复杂、种类繁多，且具有属、种、株、期的特异性。正是由于它的成分复杂，制苗不易，而且防治效果不佳，因而在找到对广泛寄生虫作人工免疫的方法以前，药物将在控制和治疗寄生虫感染方面起着重要的作用。宿主对寄生虫的免疫性抗寄生虫药物的使用 抗寄生虫的主要作用是减少虫体的负荷量到可耐受的水平，在牧场或在固定地点的动物，其本身就是一种促进寄生虫直接传播的环境。寄生虫在外部环境的存活高度依赖于气候条件。中等湿度、持续的下雨量能高度传播园形线虫，因而是必须用抗寄生虫药物的时间，这个季节给抗蠕虫药的频率取决于动物被暴露于高水平的有感染蠕虫的时间的长短，在温暖多雨的季节，高水平的接触

6、有好几个月，经常治疗是必须的，除非感染率低，否则很少只做一次治疗，否则重复感染能很快恢复到治疗前的载虫水平。抗寄生虫药物作用靶位的研究抗寄生虫药选择性作用的机制抗寄生虫药物作用靶位的研究推荐一个通用的抗蠕虫程序是不可能的。不同地区的环境和流行病学不同，因而需要不同的控制程序，包括抗寄生虫药物的应用，以尽可能准确地适合不同的地区情况。抗寄生虫药间隔一定时间重复使用以减少寄生虫的负荷量具有一定的优点，但也要衡量其缺点。为了持续控制球虫病的爆发，添加抗球虫药到肉鸡地饲料中，在养殖业中经常应用，在经济上也是可行的，但是，年复一年的连续应用已导致球虫株的突变性选择，使对许多应用的抗球虫药产生耐药性。连续

7、饲喂抗寄生虫药在家畜和宠物的饲养中不象养禽业那样广泛，但是，耐药性的诱导一样在好些国家发生，主要使绵羊的寄生虫。抗寄生虫药选择性作用的机制有人证明，每周频繁用抗蠕虫药可能干扰宿主对寄生虫产生或维持抗性，因为持续的清除全部的寄生虫，获得抗性所需的抗原刺激就没有了；但有人质疑，连续低水平饲喂小量的抗蠕虫药吩噻嗪会明显干扰绵羊或牛的抗性，这种方法不能排除所有的虫体，残留的虫体可能对获得或维持抗性起抗原的作用。抗寄生虫药物作用靶位的研究抗寄生虫药选择性作用的机制抗寄生虫药选择性作用的机制抗寄生虫药选择性作用的机制寄生虫病化疗的核心问题是药物作用的选择性，即药物必须对寄生虫有效，而同时对宿主无副作用。一

8、个理想的抗寄生虫药具有以下几个特征性因素：药物宿主寄生虫抗寄生虫药选择性作用的机制1、药效（efficacy）在天然情况下，药物必须呈现高水平的抗寄生虫作用。一种药物有好的药效，则能清除动物胃肠道95%的载虫量，如清虫量仅达70%，则药效较差。对抗线虫药来说，有一点很重要的是药物对未成熟、幼虫阶段和对成熟的药效百分数，如使用仅对成虫有效的药物，则需要重复一次或多次给药。若对所有阶段的寄生虫均有100%的药效，是不需要的最理想的药效，因为全部清除了对机体抗原刺激的来源，可能减弱动物对寄生虫获得抗性。抗寄生虫药选择性作用的机制2、宽治疗指数（wide therapeutic index）药物对寄生

9、虫是毒物，但对宿主应有一个好的安全范围，这是一个相当自相矛盾的情况。因为许多药物对之有效的相同代谢反应是宿主和寄生虫所共有的。针对这种情况，Enrlich提出了以化疗指数评价药物，即宿主最大耐受剂量和最小有效剂量之比。实际应用中，抗寄生虫药物的化疗指数必须大于3-5才有实际应用价值。有机磷类一般耐受剂量较低，因为对宿主的ACHE和对寄生虫的一样有效；只有当药物作用机制的寄生虫生化途径不是宿主与寄生虫所共有时，药物才是安全的，这也是噻苯咪唑型药物抗蠕虫安全的理由。抗寄生虫药选择性作用的机制3、使用方便（ease of administration）抗寄生虫药的给药途径在实践中是很重要的。如果对不

10、便于个体操作的动物能在饲料中混饲给药，这相对会有更好的经济效益。虽然大动物群（猪、牛、绵羊等）也常使用这种“自我给药”的方式，但它不适用于那些一天给药一次的治疗方式。这是因为群体中体格较小的动物采食量往往小于较大的动物，这样小动物只能采食到小于治疗剂量的药物，而大的却采食到中毒剂量。口服对于单次剂量更加准确，皮下注射仅在少数抗蠕虫药和抗原虫药才有可能。抗寄生虫药选择性作用的机制4、残留（Residue）理想的抗寄生虫药不应有药物残留限量，大多数抗寄生虫药在屠宰前需要专一的修药期，在奶用动物，在治疗后特定时间的奶可应用于人类食用。药物体内分布的差异药物的消除毒性机制不同药物在宿主和虫体体内的代谢

11、过程不同药物受体不同药物对受体的亲和力不同药物的毒性作用影响程度不同宿主防御机制的激活抗寄生虫药选择性作用的机制药物体内分布的差异药物的消除毒性机制不同药物在宿主和虫体内的代谢过程不同药物受体不同药物 的亲和力不同药物的毒性作用影响程度不同宿主防御机制的激活抗寄生虫药选择性作用的机制药物具有毒性，但更易被寄生虫所富集。抗肠道寄生虫药物脂溶性低，不易被肠道吸收，但寄生虫却最大程度暴露于药物中。埃维菌素对线虫和节肢动物有效，但不能透过雪脑屏障而对宿主无影响。药物体内分布的差异药物的消除毒性机制不同药物在宿主和虫体内的代谢过程不同药物受体不同药物 的亲和力不同药物的毒性作用影响程度不同宿主防御机制的

12、激活抗寄生虫药选择性作用的机制某些抗寄生虫药物同时对宿主和寄生虫具有毒性，但是宿主能快速的消除药物，而寄生虫不能，如抗肝片吸虫药物卤化酚类，在血液中与血清蛋白结合迅速被灭活，而激活的药物被分泌入胆汁，杀灭寄生于胆管的肝片吸虫药物体内分布的差异药物的消除毒性机制不同药物在宿主和虫体内的代谢过程不同药物受体不同药物 的亲和力不同药物的毒性作用影响程度不同宿主防御机制的激活抗寄生虫药选择性作用的机制某些药物能被虫体转化为对自身有毒成分，如毛滴虫厌氧,利用糖类作为能量来源,将糖分解为乙酸、二氧化碳和水，甲硝唑药物在虫体内被还原为游离基团，影响上述的能量代谢过程。药物体内分布的差异药物的消除毒性机制不同

13、药物在宿主和虫体内的代谢过程不同药物受体不同药物 的亲和力不同药物的毒性作用影响程度不同宿主防御机制的激活抗寄生虫药选择性作用的机制某些虫体具有宿主所不具有的药物作用靶位，如苯并咪唑类药物干扰虫体的微管蛋白的功能、阻止微管的形成，而与药物结合的特别区域，其氨基酸序列在哺乳动物中并不存在。药物体内分布的差异药物的消除毒性机制不同药物的代谢过程不同药物受体不同药物 对受体的亲和力不同药物的毒性作用影响程度不同宿主防御机制的激活抗寄生虫药选择性作用的机制某些寄生虫和宿主均具有与药物匹配的受体，但药物与寄生虫受体的亲和力比宿主的高得多。如抗线虫药噻嘧啶为nACH类似物，与突触后膜ACH受体紧密结合而发

14、挥作用，但哺乳动物体内受体亲和力则低得多。药物体内分布的差异药物的消除毒性机制不同药物的代谢过程不同药物受体不同药物 的亲和力不同药物的毒性作用影响程度不同宿主防御机制的激活抗寄生虫药选择性作用的机制一些药物的作用对宿主和寄生虫的某些生理功能皆有影响，但药物对这些功能的干扰相对宿主而言对寄生虫的影响更大。如阿米巴原虫生长迅速，因此对抑制蛋白合成的药物依米丁emetine更敏感。药物体内分布的差异药物的消除毒性机制不同药物的代谢过程不同药物受体不同药物 的亲和力不同药物的毒性作用影响程度不同宿主防御机制的激活抗寄生虫药选择性作用的机制抗寄生虫药物可能不直接影响虫体，但能通过激活宿主的防御机制而起

15、作用，如左旋咪唑就是一种免疫刺激剂，也有些抗寄生虫药物能损坏绦虫和吸虫的表膜，使得新的抗原暴露于虫体表面，从而增加了对免疫攻击的敏感性。抗寄生虫药物作用靶位的研究抗寄生虫药物作用靶位的研究对寄生虫生理学了解并不面，复细胞的寄生虫具有一定的形态特征，具有一定的系统，如肌肉系统、神经系统、循环和排泄系统、消化系统等，但与其它动物有很大的不同，认识这些系统的生理协调性非常重要，这包括取得能量来源的酶系统功能，摄取或吸收食物的消化，神经冲动的传递，生物机体功能的一般维持。许多这些生化机能与高等动物相似，但有些也不同，药物的作用靶位则是根据虫体本身的生理特征来设计的。抗寄生虫药物作用靶位的研究影响寄生虫

16、能量代谢影响蛋白质合成影响基因表达影响寄生虫体内环境平衡其它作用靶位抗寄生虫药物作用靶位的研究抗寄生虫药物作用靶位的研究影响能量代谢的作用靶位寄生虫能量代谢所涉及的生化反应是药物作用最经常发生的部位，抗寄生虫药干扰的主要能量代谢途径有：1、抑制葡萄糖的转运（Inhibition of glucose transport），如氰染料，甲苯咪唑等，它们能减少葡萄糖的吸收，导致ATP数量较少和糖原水平下降，最终导致寄生虫的死亡；2、干扰糖原的代谢（Disruption of glucogen metabolise），如硝基呋喃类，它是杀血吸虫的主要药物，能降低磷酸化酶磷酸化的活性，从而促进糖原储备被

17、破坏；3、抑制葡萄糖的酵解（Inhibition of glycolysis），如砷制剂（Arsenicals），锑制剂（antimonials）它们为有机三价重金属，能倾向与巯基结合，从而改变蛋白质的三维结构和酶的活性部位。这类作用既可作用于寄生虫，也可作用于宿主；抗寄生虫药物作用靶位的研究4、抑制线粒体（inhibition mitochondrial reaction）反应：主要有苯并咪唑类，某些厌氧蠕虫代谢形成高能键ATP用于肌肉收缩，是在线粒体内使延胡索酸（fumarate）还原为琥珀酸（succinate）的，苯并咪唑类能抑制这一过程所必须的酶延胡索酸还原酶的活性，从而阻断高能键的

18、产生，导致肌肉麻痹，虫体最后死亡；5、电子传递-偶联磷酸化作用的解偶联剂（Uncouplers of electron transport associated phosphorylation)：如氯碘柳苯胺，酚取代物：硫双二氯酚、六氯酚等，它们能干扰寄生虫的磷酸化过程（即产生ATP），具有这种作用的药物主要对肝吸虫和绦虫具有活性，对线虫无效，可能与这些药物对完整的线虫组织无穿透能力之故。影响蛋白质合成氨酰基-tRNA合成酶：此酶的抑制剂主要影响蛋白质的翻译而发挥作用，其中丝虫与宿主在该酶的结构上存在差异，目前成功合成了氨基酰苷酸类似物，它能够模拟氨酰基-tRNA合成酶所形成的中间物而成为一种

19、潜在的抑制剂；去甲酰基酶：真核生物中，所有刚合成的多肽N-端均存在甲酰基或类似基团，它们属于与初始tRNA相连的蛋氨酸的部分结构，这对于蛋白质合成初始极其重要。而去甲酰基酶负责除去所有的甲酰基。抗寄生虫药物作用靶位的研究影响基因表达的作用靶位组蛋白脱乙酰基酶：Merck公司的研究人员发现一种名为apicidin的物质具有抗寄生虫活性，其作用是通过抑制组蛋白的去乙酰基酶而发挥作用，该酶能影响组蛋白的乙酰化与去乙酰化，从而影响组蛋白与DNA的结合来对基因的表达进行调控。它能抑制许多原虫，但对脊椎动物细胞无作用；多聚胺：在基因表达中起重要 作用，在宿主和C.parvum之间，多聚胺的代谢存在本质上的

20、差异，因此对它的代谢干扰有望成为一个新靶位，在多聚胺的合成中存在精氨酸脱羧酶，宿主动物体中不存在此酶，可能是一个潜在的药物靶位。抗寄生虫药物作用靶位的研究影响寄生虫体内环境平衡与巯基代谢相关的酶类：与巯基代谢相关的酶类在寄生虫与哺乳动物之间存在许多重要差异，已发现许多TyrR的抑制剂，但哺乳动物的谷胱甘肽还原酶没影响，如结晶紫、吖啶的三环类化合物、酚噻嗪、异咯嗪及吡啶喹啉环结构物等。海藻糖：广泛存在于线虫体内，在线虫碳水化合物储存和渗透压调控方面具有重要的作用，但哺乳动物体内不存在。视黄醇结合蛋白：丝虫在体内蓄积高浓度的视黄醇结合蛋白，但在人和动物体内没发现此物质。抗寄生虫药物作用靶位的研究影

21、响寄生虫体内环境平衡钠、钾、钙等离子通道：聚醚类抗球虫药与球虫体内的钠、钾、钙等金属离子形成亲脂性络合物，通过生物膜，妨碍离子的正常平衡或转运而起作用；哌嗪类药物改变虫体肌肉细胞膜对离子的通透，使膜电位增加处于超极化状态阻碍神经冲动的传导，从而使虫体肌肉迟缓性麻痹。谷胱甘肽-S-转移酶：与丝虫体内的多聚胺代谢和抗氧化有关，对维持丝虫的自身稳定十分重要，在肿瘤的治疗中，已合成抑制该酶的某些先导物。抗寄生虫药物作用靶位的研究其它靶位质体（Plastid）：原虫体内一种特别的细胞器，它的核糖体和DNA本身常成为药物作用的靶位，如克林霉素和大环类脂类抗生素就是通过抑制质体内蛋白质的合成而发挥抗寄生虫作

22、用。淄醇代谢：吡咯结构的衍生物不仅对真菌有良好的抑制作用，而且对人和动物的锥虫有效。如异吡唑（Imidazole）和三氮唑（Triazole）。丝氨酸蛋白酶：在原虫和蠕虫的生活史中具有重要的生理作用，目前的研究表明，丝氨酸蛋白酶抑制剂对锥虫、疟原虫、利什曼原虫和血吸虫均有潜在的化疗作用。目前发现的抑制剂有重氮甲烷（Diazomethane）、氟甲酮（fluormethyl ketones）、含氧杂环化合物及乙烯砜（vinyl sulfones）等，能使酶失活，能导致机体的自身免疫反应。抗寄生虫药物作用靶位的研究抗寄生虫药物新型制剂进展脂质体给药系统缓释剂型脉冲式和自调式释药系统植入型缓释和控释

23、制剂经皮给药系统抗寄生虫药物新型制剂的研究进展药物制剂的水平在很大程度上影响药物的使用效果，要提高药物的疗效、降低药物的毒副作用和减少药源性疾病，对药物制剂提出了更高的要求。自20世纪90年代以来，药物新剂型与新技术进入了一个新的阶段，理论发展和工业研究已日趋成熟，药物新型的给药系统在临床上得到了广泛的应用。抗寄生虫药物新型制剂的研究进展脂质体给药系统的优点:1、脂质体的靶向性：脂质体静脉给药后，进入体内后有被巨噬细胞作为外界异物吞噬的天然倾向。主要在肝和脾中的网状内皮细胞吞噬，是治疗肝寄生虫病的理想载体。2、脂质体的长效性3、脂质体可以降低药物的毒性4、脂质体可以保护被包埋的药物在抗寄生虫药

24、物的应用：治疗利什曼病和疟疾。治疗利什曼病通常用砷制剂和锑制剂，但此类药物毒性大，可引起心肌炎和肾炎，若将其包埋成脂质体，不仅能有效杀死虫体，同时也降低了药物的毒性。抗寄生虫药物新型制剂的研究进展缓释剂型药物学家多年来一直在探求应用缓释技术获得长效的药物剂型，目前，口服缓释和控释固体剂型已成为医药工业发展的一个重要方向。微型包囊与微型成球：是近30年来用于药物的新技术、新工艺。成囊和成球的技术统称为微型包囊术（microencapsulation），是利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜，将药物作为囊心包裹而成的药库微型小胶囊（称微囊）。微囊化的优点：掩盖药物的不良气味；提高稳定性；防止药物在

25、胃内失活或减少对胃的刺激；液态药物固态化便于应用和储存；减少复方药物的配伍变化；缓释或控释药物；使药物集中于靶区。微囊化的抗寄生虫药物：氯噻嗪、吡喹酮、磺胺嘧啶等抗寄生虫药物新型制剂的研究进展控释塑囊：一般由外壳、药片、推动装置、固定装置4部分组成。药片由药物和基质均匀混合凝结而成。它在兽医临床上广泛使用于反刍动物胃肠道寄生虫感染的控制，商品化的控释丸剂有：1、瘤胃巨丸剂（paratect bolus）：美国Pfizer公司生产，为甲噻嘧啶释放药丸2、驱虫药卷：氯硝柳胺药卷，持续释药达30d，酒石酸甲噻嘧啶药卷，维持释放98d，能有效地保护牛在整个放牧季节抵抗奥斯特线虫引起地寄生虫性肠炎，同时

26、降低牧场上感染性幼虫地污染程度。3、伊维菌素持续释放巨丸剂：维持药物在90-120d内持续释放，对防治线虫和肺丝虫有显著作用。4、丙硫咪唑控释囊：防治线虫，肺丝虫以及增加体重。5、左旋咪唑控释丸：防治线虫、丝虫效果理想。6、阿维菌素和芬苯哒唑控释制剂：防治羊的线虫等抗寄生虫药物新型制剂的研究进展脉冲式和自调式释药系统随着药物新剂型的发展，使得药物不仅能在体内维持药物浓度于治疗范围内，同时还能将药物运送至机体内特定部位，但是，体内药物浓度和药效与时间无关的特征显示了其临床应用的局限性，因此，脉冲式和自调式释药系统发展起来。开环式：通过外部因素如磁性、超声、热、电等的变化产生脉冲式的药物释放；闭环

27、式：通过体内信息反馈机制释药，不受外界环境干扰。其释药速率机制有以下几种：酸碱敏感型、酶底物 反应型、酸碱敏感性溶解度、竞争性结合、金属离子浓度等。抗寄生虫药物新型制剂的研究进展兽医临床应用的产品：1、电子巨丸剂：由Smithkline家畜保健公司生产，以31d为时间间隔释放3治疗剂量的阿苯哒唑。控制机制为碱性手表电池为电子石英定时，在口服的第31d、62d、93d分别释放治疗量的药物。已用于线虫的防治。2、脉冲型控释丸：synter公司生产的亚砜咪唑脉冲控释丸，释药间歇时间为21-23d。L.Coopers家畜保健公司生产的奥芬苯哒唑脉冲控释丸，以约3周的时间间隔连续释放，主要用于防治线虫、

28、肺丝虫及寄生虫性支气管炎，预防寄生虫炎胃肠炎及线虫等。抗寄生虫药物新型制剂的研究进展植入型缓释和控释制剂早在20世纪初叶，有人将药物制成小丸植入皮下达到长期、连续给药的目的。随后，在激素替代疗法中，将甾体激素结晶制成小丸，模拟腺体稳定、连续地分泌激素。1964年，Folkman等偶然发现了硅橡胶对药物具有控释特性以后，利用这种生物相容地聚合物研制成植入给药系统。目前，主要采用皮下植入方式给药。抗寄生虫药物新型制剂的研究进展经皮给药系统经皮给药系统（Transdermal drug delivery system）具有许多独特的优点：避免肝脏的首过效用和药物在胃肠道的降解；能使药物长时间的恒定速

29、率进入体内，减少给药次数，延长给药间隔；此外，不会出现血药浓度的峰谷现象，降低了毒副作用。兽医应用的抗寄生虫泼淋剂借助透皮缓释剂延长了药物效果，简化了用药方法。二、抗蠕虫药物随着畜牧业的发展，畜禽的寄生虫感染得到了一定程度的控制，目前，对蠕虫感染的控制在很大程度上还是依赖抗蠕虫药物。所辛的是，在过去40年里，蠕虫感染的化学治疗取得了长足的进步，高效、安全、广谱的抗蠕虫药物大大降低了蠕虫的感染。大多药物对几乎所有的肠道内或肠道外寄生性蠕虫的成熟或未成熟发育阶段的虫体都有很好的杀灭作用，而且许多药物宿主能够耐受较高剂量。如20世纪70年代发现的吡喹酮是抗血吸虫和绦虫的药物，它的研制成功是寄生虫化疗

30、的一个里程碑，三氯苯哒唑虽是窄谱的抗肝片吸虫药物，但其效果远优于以前的任何同类药物；大环类类抗生素在抗寄生虫方面也取得了巨大的进展，等等。苯并咪唑类(Benzimidazoles)一、发展简史自1961年推出Thiabendazole（噻苯咪唑）以来，40多年来，这类药物在药效和抗虫谱方面得到了不断的发展，相继合成了许多同类物。英文名中文名时间Thiabendazole噻苯哒唑1961Parbendazole丁苯哒唑1967Cambendazole康苯哒唑1970Mebendazole甲苯哒唑1971Oxibendazole丙氧苯咪唑1973Fenbendazole苯硫咪唑1974苯并咪唑类o

31、xfendazole硫氧苯咪唑1974Albendazole丙硫咪唑1976Febantel菲般脱1983Netobimin尼拖比明1983Triclabendazole三氯苯咪唑1983Luxabendazole卢沙苯咪唑1986Lobendazole洛苯哒唑Flubendazole氟苯咪唑oncedazole（抗肿瘤）苯并咪唑类二、作用机制： 此类药物具有相似的作用，作用效能的不同主要是因为宿主的生物利用度不同。 最初对苯并咪唑类药物作用机理的研究认为它们能引起线虫的肠道细胞和绦虫的表皮细胞的改变，尤其是引起线虫的细胞浆内囊泡和其它一些细胞器的重新分布。伴随这超微结构改变的细胞浆内微管的消

32、失说明苯并咪唑类药物是通过抑制蠕虫吸收组织中微管蛋白介导的分泌性囊泡转运来发挥作用，同时释放消化酶造成组织损伤。目前，苯并咪唑类药物作用机理已非常清楚。苯并咪唑类作用机制二、作用机制： 它们与微管蛋白具有高亲和力和不可逆性，从而导致微管的结构和功能消失。有人利用猪蛔虫肠道的微管抽提物研究在甲苯咪唑和秋水仙素（colchicine）存在下的微管组装研究，发现甲苯咪唑是秋水仙素与微管蛋白结合的竞争性抑制剂。苯并咪唑类药物在微管蛋白聚合前与微管蛋白结合，从而抑制了微管蛋白的组装。微管是真核细胞内重要的细胞器，与有丝分裂、运动、及转运有关。在正常情况下，微管蛋白的组装与去组装存在一个平衡，在药物作用下

33、，这个平衡遭到破坏，导致微管蛋白总量的减少及游离微管蛋白的增多，药物诱导的微管破坏最终导致寄生虫的死亡。苯并咪唑类苯并咪唑类作用机制苯并咪唑类在寄生虫细胞发生微管结构变化时，宿主细胞的超微结构并不受影响，这可能与苯并咪唑对寄生虫细胞和宿主细胞的敏感性不同有关，寄生虫与宿主细胞内它们的微管结构存在差异，蛔虫的超微结构表明，寄生虫与哺乳动物细胞微管的原细丝数量是不同的，前者有11、12、14条，而后者有13条。苯并咪唑对吸虫类有效的药物仅限于Albendazole和tridalbendazole，但康苯咪唑、丁苯咪唑、丙氧苯咪唑、甲苯咪唑和丙硫苯咪唑均可与肝片吸虫抽提的微管蛋白结合，而tridal

34、bendazole不结合，这表明，丙硫苯咪唑对肝片吸虫的作用可能与微管蛋白结合有关，而tridalbendazole可能有对吸虫其它的作用苯并咪唑类作用机制苯并咪唑类作用机制破坏寄生虫体内的代谢过程也可能是苯并咪唑起作用的机制之一。在宿主与线虫的线粒体内，酶的呼吸途径与能量合成存在不同，线虫类寄生虫产生不完全氧化的有机酸作为代谢的最终产物。苯并咪唑类的一般结构表明，它们似乎能干扰嘌呤样基团的反应，当苯并咪唑与寄生虫的代谢酶发生相互作用时，药物的致死作用是由于减少寄生虫必须的ATP。甲苯咪唑被发现能抑制猪蛔虫吸收葡萄糖，而且这种抑制不可逆；康苯咪唑、甲苯咪唑被证明对绦虫的代谢酶具有活性，而表现为

35、抑制葡萄糖的吸收，增加糖原的利用和减少ATP的浓度。苯并咪唑类作用机制线虫的各种代谢酶的活性可被苯并咪唑类抑制，猪蛔虫、肝片吸虫、绦虫的胞浆内和线粒体内的苹果酸脱氢酶可被丙硫咪唑、丁苯咪唑、甲苯咪唑和三氯苯咪唑所抑制；猪蛔虫的延胡索酸还原酶可被此类药物抑制，但是抑制所需的浓度高于抑制微管蛋白聚合所需的浓度。对苯并咪唑作用机制的研究表明，寄生虫体内的生化作用存在着种属差异，由于苯并咪唑产生的寄生虫体内的微管蛋白转运系统的改变可能导致寄生虫代谢反应的改变，它对微管蛋白的聚合的抑制作用和对呼吸酶的生化作用可能有关。作用与应用苯并咪唑类作用与应用大环类酯类药物（Macrolide Endectocid

36、es）大环类酯类抗寄生虫药物是一类由土壤真菌Streptomyces avermitilis发酵产物。1979年首次报道阿维菌素的抗蠕虫活性，1981年投放市场（美国默沙东公司）。它们具有广谱的抗寄生虫活性，在极低浓度下能驱杀成熟及未成熟线虫和节肢动物，但对吸虫、绦虫及原虫无效。大环类酯类药物一、化学结构和分类由两大类组成，即阿维菌素类（Avermectins，AVMs）和美贝霉素类（milbemycin）。两者的共同点是具有十六元环的大环类酯结构。阿维菌素类与大环类酯类抗生素和多烯类抗真菌抗生素具有相似的结构，但是AVMs不具有抗菌和抗真菌活性，不列入上述抗菌药。大环类酯类药物阿维菌素类药物是阿维链霉菌的发酵产物，是一类具有多种组分的混合物，基本结构是十六元环的大酯环和 3个主要取代基团，即C-2至C-8a上的六氢苯并呋喃基，C-13位上