心血管系统遗传病课件

1、心血管系统遗传病心血管疾病，又称为循环系统疾病，是一系列涉及循环系统的疾病，循环系统指人体内运送血液的器官和组织，主要包括心脏、血管(动脉、静脉、微血管)，可以细分为急性和慢性，一般都是与动脉硬化有关。这些疾病都有着相似的病因、病发过程及治疗方法。家族性高胆固醇血症家族性肥厚型心肌病家族性扩张型心肌病特发性长Q-T间期综合征先天性心脏病家族性高胆固醇血症 概述家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia，简称 FH），是一种常染色体显性遗传病。分子病理基础：低密度脂蛋白（LDL）受体基因突变所致的受体功能缺陷发病机制：细胞膜表面低密度脂蛋白受体（LDLR）基因

2、突变，导致 LDLR 缺如或异常。 体内低密度脂蛋白代谢障碍，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白- 胆固醇（LDL-C）水平升高。 过量的 LDL-C 沉积于吞噬细胞和其他细胞，形成黄色瘤和粥样斑块，最终导致心脑血管疾病的发生。致病基因LDLR基因或apoB基因突变引起LDL受体途径功能缺陷，主要为常染色体显性遗传疾患，具有基因剂量效应；部分患者为常染色体隐性遗传，机制为LDL受体衔接蛋白1（LDL receptor adaptor protein 1, LDLRAP1）基因失功能型突变，导致LDL内化活性降低。罕见的人类枯草溶菌素转化酶9（proprotein convertase subtilis

3、in/kexin type 9, PCSK9）基因发生功能型突变也可引起严重的FH表型。PCSK9通过降解LDLR蛋白间接下调LDL受体途径，功能突变可致血浆LDL水平下降。因此PCSK9是目前降脂药物的研究热点。 分型发病率临床特点 LDL 水平杂合子家族性高 胆 固 醇 血 症主要为LDL-R一个等位基因突变全球：1/500南非：1/100日本北陆：1/208法国和加拿大：1/270特征性黄色瘤：3岁出现；明显心血管事件： 岁（ 男）， 岁（ 女）350mg/dL（9.1mmol/L）正常人3倍纯合子家 族 性 高 胆 固 醇 血 症主要为LDL-R两个等位基因共同突变全球:1/10000

4、00南非:1/30000黎巴嫩: 1/100000日本北陆:1/171167法国加拿大:1/275000特征性黄色瘤： 儿童期出现；严重心血管事件： 十几岁。1000mg/dL（10.4-26mmol/L）正常人6-9倍家族性高胆固醇血症临床表现LDL-C升高黄色瘤角膜弓冠心病LDL-C升高黄色瘤沉积在肌腱者称肌腱黄色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多见，为FH的特有表现；在肘部和膝下也易形成结节状黄色瘤；眼睑处可形成扁平状黄色瘤（脸黄瘤）。随着年龄的增长，肌腱黄色瘤更常见。胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。但角膜弓不是 FH 的特有表现，也可见于其它类型的高脂血症。 胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。但角膜弓

5、不是 FH 的特有表现，也可见于其它类型的高脂血症。角膜弓纯合子 FH ：多在 10 岁左右就出现冠心病的症状和体征，降主动脉、腹主动脉、胸主动脉和肺动脉易发生严重的粥样硬化，心瓣膜和心内膜表面也可形成黄色瘤斑块，多在 30 岁以前死于心血管疾病。杂合子 FH ：男性 3040 岁就可患冠心病，女性的发病年龄较男性晚 10 年左右。冠心病家族性高胆固醇血症诊断标准临床诊断标准： 成人血清TC7.76mmol/l，或LDL-C4.91mmol/l；16岁以下儿童TC6.72mmol/l，患者或其亲属患者黄色瘤； 若患者TC15.52mmol/l并伴有黄色瘤，则可诊断为纯合子FH，未达到纯合子标准

6、的则为杂合子FH。 基因检测是诊断FH的金标准。治疗饮食控制：生长中的儿童每日卡路里脂肪尽量小于30。含水解纤维素饮食，水果、蔬菜有益于降低血中胆固醇调脂药物：当儿童的LDL-C超过160mg/dl(正常110mg/dl)须要小心评估，纯合子的家族性高胆固醇血症常因为基因缺损造成饮食及药物治疗效果不理想时，更需要进一步治疗血液透析肝脏移植基因治疗 家族性肥厚型心肌病 概述家族性肥厚型心肌病(FHCM)特征：心肌进行性肥厚、心室腔进行性缩小遗传方式：常染色体显性病理特点：左心室血液充盈受阻、舒张期顺应性下降分类：6个亚型（根据病变部位） 本病有明显的家族性发病倾向，常合并其他先天性心血管畸形。1

7、7病因遗传学至少50%的家族性HCM是常染色体显性遗传。几乎所有散发病例都是有自发性突变引起。目前为止共发现至少有20种基因与之相关。因此确诊一例HCM后，应对其家族中上、中、下三代人进行筛查。20岁以前，每1218个月检查一次；20岁以后，每5年检查一次（超声心动图）。HCM 80%左右为家族性，20%为散发性。以青壮年多见。起病多缓慢。临床症状为： 呼吸困难，胸痛，多在劳累后出现 乏力、头晕与昏厥，多在活动时发生 心悸，由于心功能减退或心律失常所致 心力衰竭，多见于晚期患者 分子机制已发现至少20种HCM相关基因的1000多基因突变位点MYH7基因（ -肌球蛋白重链）-30%35%MYBP

8、C3基因（肌球结合蛋白C ）-20%30%TNNT2基因（心脏肌钙蛋白T）-10%15%其中多数为错义突变，其中一个基因突变即可致病。基因检测是确诊手段。临床辅助检查心电图：左心室肥厚、STT改变较多见，左束支传导阻滞也较多见，可能出现Q波超声心动图：最常用可靠的诊断方法，是一项重要的非侵入性诊断方法。主要表现有室间隔异常增厚、室间隔运动幅度明显降低、主动脉收缩中期关闭等心肌核磁：目前最敏感的无创诊断方法心肌活检治疗药物治疗 受体阻滞剂是首选药物，能减慢心率，增加心搏出量。钙拮抗剂既有负性肌力作用以减弱心肌收缩，又改善心肌顺应性而有利于舒张功能外科手术治疗 可行肥厚肌肉切除术。合并严重二尖瓣关

9、闭不全者，可做二尖瓣置换术。介入手术 即化学消融术，人为造成室间隔局限性心肌梗死。 家族性扩张型心肌病 概述扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)特点：左心室(多数)或右心室有明显扩大，且均伴有不同程度的心肌肥厚，心室收缩功能减退基本特征：心脏扩大、心力衰竭、心律失常、栓塞FDCM约占DCM的1/3，其中常显约占90%，X连锁占5%-10%，还有部分是常隐或线粒体 临床症状充血性心力衰竭：为本病最突出的表现。其中半数患者年龄在55岁以下，约1/3患者心功能为级心律失常栓塞胸痛 致病基因心肌细胞骨架蛋白最常见的是编码-肌球蛋白重链的MYH7基因和编码核纤层lamin

10、A/C蛋白的LMNA基因编码心机肌动蛋白ACTC基因致心律失常性右室心肌病相关的编码桥粒蛋白基因DSP、DSG2、PKP2离子通道基因ABCC9、SCN5A，也与DCM 发病有关，具有高度遗传异质性TTN、TNNT2等。 检查方法遗传学检查 确诊方法血清学检查 可有红细胞沉降率增加、球蛋白异常，偶有心肌酶活性增强超声心动图 临床常用诊断依据，可确定有无左、右心室扩大和心肌收缩力降低，并有助于同其他类型的心肌病以及瓣膜病、先心病等进行鉴别 检查方法心导管检查心内膜心肌活检抗心肌抗体和病毒检测心电图 常显示左心房和(或)左心室增大胸部X线检查 心影多增大 治疗药物治疗 对本病常发生心力衰竭、心律失

11、常、心脏性猝死及栓塞等并发症的治疗。手术治疗 心脏移植基因治疗 未来可能是治疗FDC的有效手段特发性长Q-T间期综合征长Q-T间期综合征(long Q-T syndrome,LQTS)又称为复极延迟综合征(delay repolarization syndrome)。是指心电图上QT间期延长，伴有T波和(或)u波形态异常，临床上表现为室性心律失常、晕厥和猝死的一组综合征。根据有无继发因素将其分为先天遗传性和后天获得性两大类。常染色体显性遗传的Romano Ward综合征和常染色体隐性遗传的Jervell Lange-Nielsen综合征，前者听力正常，后者伴有先天性耳聋。先天性LQTS最主要临

12、床表现为晕厥及猝死。 本症常见于儿童和青年，常有家族史，属遗传性心脏电生理异常本病目前尚无特效治疗药物和方法，病死者多数是有症状未予及时积极治疗者，故定期复查、早期治疗是关键。 概述LQTS的临床表现主要为尖端扭转室速引起的反复晕厥和猝死。大多数病人的症状发生在运动、情绪紧张、激动时，晕厥一般持续12min，一部分病人猝死发生在睡眠时。可有听力障碍。 不发作时无体征，发作前可听到早搏、心律不齐或听不到心音。 诊断病史 凡出现发作性晕厥和猝死者均应怀疑为长Q-T综合征，尤其是由运动、情绪激动诱发的晕厥更提示可能存在长Q-T综合征。心电图 主要的诊断依据 男性QTc0.47s,女性QTc0.48s

13、可做出独立的诊断。若QTc介于0.410.46s之间，应进一步结合病史及其他诊断指标。 诊断听力障碍、眩晕、黑蒙、晕厥及猝死心律失常需排除低血压、低血钙、低血镁、奎尼丁晕厥反应及心肌病等 遗传学机制目前发现与Romano Ward综合征相关的基因有13种，突变近千种。根据基因型不同将LQTS分为13型。最常见的是LQT1、LQT2、LQT3与Jervell Lange-Nielsen综合征相关基因目前发现2种。 治疗治疗原则1.避免各种诱发因素。2.抗心律失常药物治疗。3.对症治疗。4.必要时手术治疗。 先天性心脏病 概述 先天性心脏病是先天性畸形中最常见的一类，约占各种先天畸形的28%，指在

14、胚胎发育时期由于心脏及大血管的形成障碍或发育异常而引起的解剖结构异常，或出生后应自动关闭的通道未能闭合（在胎儿属正常）的情形。先天性心脏病发病率不容小视，占出生活婴的0.7%1%，这意味着我国每年新增先天性心脏病患者1520万。 概述 一般认为妊娠早期（58周）是胎儿心脏发育最重要的时期，先天性心脏病发病原因很多，遗传因素仅占8%左右，而占92%的绝大多数则为环境因素造成，如妇女妊娠时服用药物、感染病毒、环境污染、射线辐射等都会使胎儿心脏发育异常。尤其妊娠前3个月感染风疹病毒，会使孩子患上先天性心脏病的风险急剧增加。 概述先天性心脏病的遗传因素 单基因遗传：PTPN11基因 多基因遗传：TBX1和TBX2家族 染色体畸变：综合征 临床表现1.经常感冒、反复呼吸道感染，易患肺炎。2.生长发育差、消瘦、多汗。3.吃奶时吸吮无力、喂奶困难，或婴儿拒食、呛咳，平时呼吸急促。4.儿童诉说易疲乏、体力差。5