幼年特发性关节炎的诊断与治疗-医学PPT课件

1、幼年特发性关节炎的诊断与治疗江西省儿童医院风湿免疫科 邹峥 幼年特发性关节炎（JIA）是一种儿童时期常见的 病因不明的自身免疫性疾病，起病快慢不一，临床表现多样，治疗和疾病转归不尽相同，因此已引起了儿科医生的广泛关注。儿童致残和致盲主要原因2年ILAR 统一诊断（Juvenile idiopathic arthritis）国际关节年（） 幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis,JIA） 16岁以下儿童不明原因关节肿胀持续6周以上者JIA=5D痛苦（discomfort） 残废（disability） 死亡（death） 药物中毒（drug toxity）

2、经济损失（dollar lost）概述病因与发病机制免疫因素感染因素遗传因素免疫因素类风湿因子（Rheumatoid Factor）抗人或动物的IgG的FC片段抗体，是一种免疫球蛋白RF有IgG、IgM、IgA型等RF无种族和种属特异性与DNP及半抗原（二硝基苯）有交叉反应7S IgM(IgG)-RF主要参与关节外症状的免疫复合物形成，且与疾病活动性有关类风湿因子（Rheumatoid Factor）病毒性肝炎、慢性感染性疾病、结核、SLE、肿瘤、高球蛋白血症、寄生虫感染、肝硬化、结节病、弥漫肺间质纤维化等均可阳性在JIA病后半年才产生关节外表现者滴度高持续高滴度RF预示疾病严重、预后差幼年特

3、发性关节炎的炎性滑膜中IL-1的合成处于持续状态0123456123450IL-1a mRNA时间（天）Buchan et al (1988) Clin Exp Immunol 73:449正常IL-1 (U/ml)6310102030对照抗-LT抗-TNF培养时间JIA 滑膜细胞培养方法:手术获得滑膜样本，分离活性细胞进行培养观察:自发产生多种炎性介质，例如细胞因子、趋化因子和蛋白酶实验:针对TNF的特异性多克隆抗体中和TNF结果:TNF 调节 IL-1 的生物学活性Brennan et al, 1989 Lancet ii 244-247 TNF-a参与细胞因子调节过程的早期研究JIA关节

4、内致炎性细胞因子和抗炎性细胞因子之间的失衡致炎性细胞因子抗炎性细胞因子IL-10IL-13IL-11IL-1TNFa 趋化因子TGFbsTNF-RIL-1raIL-12IL-15FGFPDGF VEGFIL-6LIFOSMGM-CSFM-CSF感染因素细小病毒感染典型皮疹 掌击颊花边疹网状红斑 Parvo B19 virus arthritis遗传因素 诊断美国风湿病学会1998年修订发病年龄在16岁以下 一个或多个关节炎 病程在6周以上 根据起病最初6个月的临床表现确定临床类型a.多关节型：受累关节5个或5个以上b.少关节型：受累关节不超过4个c.全身型：弛张发热、皮疹、关节炎、肝脾及淋巴结

5、肿大和浆膜炎除外其他疾病 1998年第五届全国儿科免疫学术会议制订起病年龄在16岁以下一个或多个关节炎 病程在6周以上 根据起病最初6个月的临床表现确定临床类型 a.全身型，又称still病 b.多关节型：又分为类风湿因子阴性多关节型和类风湿因子阳性多关节型 c.少关节型：根据发病年龄、性别、抗核抗体、临床表现分为少关节型和少关节型 d.伴肌腱附着炎症关节炎型诊断进展国际风湿病学联盟儿科常务专家组（ILAR）于2001年在加拿大举行第三次会议将儿童时期不明原因的关节肿胀6周以上的这类关节炎进行国际统一命名分类定名为幼年特发性关节炎（JIA）免疫遗传学、流行病学、转归和治疗方案实施等方面进行研究

6、。 分类国际风湿病学会联盟儿科常委专家组（ILAR）加拿大爱得蒙顿 2001年8月全身型幼年特发性关节炎(systemic J IA) 少关节型幼年特发性关节炎(Oligoarticular J IA) 多关节型幼年特发性关节炎(polyarticular JIA) (类风湿因子阴性) 多关节型幼年特发性关节炎(polyarticular JIA) (类风湿因子阳性) 银屑病性幼年特发性关节炎(psoriatic J IA) 与附着点炎症相关的幼年特发性关节炎( Enthesitis Related JIA ,ERA) 未定类的幼年特发性关节炎(undefined J IA) 全身型幼年特发性

7、关节炎(systemic J IA) 每日发热至少2 周以上,同时伴随以下一项或更多症状: (1) 皮疹; (2) 全身淋巴结肿大; (3)肝脾肿大; (4) 浆膜炎; (5)关节痛或关节炎关于全身型JIA的诊断问题 无论按照美国风湿病协会或新的JIA分类标准，关于全身型JIA的诊断问题的必备条件还存在很多困惑，有时诊断较容易，有时诊断很困难。 全身型JIA的诊断问题我们基本遵循以下4条：（1）症状：不明原因每日发热超过2周，呈弛张热或稽留高热，用解热止痛药热退，出汗多，但热退巩固时间不长，每天须用解热镇痛药34次。患儿发热时呈热病容，但无明显中毒症状，热退后进食、玩耍如常。有的患儿病程较长，

8、表现出虚弱无力。（2）体征：发热同时伴有以下5项中1项或多项：一过性非固定性皮疹、淋巴结肿大、肝脾肿大、关节炎、浆膜炎。 皮疹的特点:随发热时隐时现,形态不一,红色或淡红色,有丘疹、斑丘疹、荨麻疹样皮疹。 淋巴结肿大:表浅淋巴结肿大,颈部、腹股沟多见。 肝脾肿大:肝脏肿大占40%,多为轻度肿大,也可表现肝脾同时肿大。（3）发病初期白细胞总数升高、核左移，体温在38.5C以上时至少1次血培养未生长细菌，血沉明显增快。（4）抗感染治疗无效：肾上腺皮质激素退热明显，用后热退至正常并可维持24h左右。少关节型幼年特发性关节炎(Oligoarticular J IA) 发病最初6 个月14 个关节受累。

9、有两个亚型: (1) 持续性关节型J IA ,整个疾病过程中关节受累数4 个。 (2) 扩展性关节型J IA ,病程6 个月后关节受累数达5 个。 多关节型幼年特发性关节炎(polyarticular JIA) (类风湿因子阴性) 发病最初的6 个月,5 个以上关节受累,类风湿因子阴性。 多关节型幼年特发性关节炎(polyarticular JIA) (类风湿因子阳性) 发病最初6 个月5 个以上关节受累,类风湿因子阳性。 银屑病性幼年特发性关节炎(psoriatic J IA) (1) 1 个或更多的关节炎合并银屑病,(2)关节炎合并以下任何2 项: a.指(趾) 炎; b. 指甲凹陷或指甲

10、脱离; c. 家族史中一级亲属有银屑病。 与附着点炎症相关的幼年特发性关节炎( Enthesitis Related JIA ,ERA) （1）关节炎合并附着点炎症,（2）关节炎或附着点炎症,伴有下列至少2 项 a 骶髂关节压痛或炎症性腰骶部及脊柱疼痛,而不局限在颈椎; b. HLA-B27 阳性; c. 8 岁以上发病的男性患儿; d.家族史中一级亲属有HLA-B27 相关的疾病未定类的幼年特发性关节炎(undefined J IA) 不符合上述任何一项符合上述2项以上类别的关节炎 实验室检查一般检查 血常规：白细胞总数升高，以中性粒细胞为主，轻中度贫血，血小板多正常。 肝功能：部分患儿转氨

11、酶增高。 ESR增快，CRP增高。病原体检查 支原体：44%阳性 EB病毒抗体,人类细小病毒B19抗体血清免疫球蛋白及补体 抗核抗体（ANA）、双链DNA抗体（dsDNA) 、HLA-B27 风湿相关检查：抗SM抗体、抗核抗体、抗RNP抗体、抗SSA抗体、抗双链DNA抗体、抗JO-1抗体,其中ANA滴度可升高血清铁蛋白：47%升高近年针对成人类风湿关节炎的实验室诊断进展为JIA临床早期诊断、降低误诊率提供了可能。CCP抗体对JIA的特异性可达95%以上，抗CCP抗体与JIA患儿的全身症状、病变关节的受累数和严重程度呈正相关。抗RA-33、AKA、APF抗体等有可能逐渐成为JIA的常用实验室诊断

12、指标。辅助检查胸部X线心电图胸部B超心脏彩超腹部B超关节X线摄片关节核磁共振鉴别诊断血液系统疾病: 白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞增生症、恶性网状细胞增生症感染性疾病: 败血症、支原体感染、病毒感染、结核其他结缔组织疾病: 风湿热、系统性红斑狼疮、过敏性紫癜（关节型）、川崎病、血管炎综合征其他性质的关节炎: 化脓性关节炎、结核性关节炎、创伤性关节炎 治疗（THERAPY） 治疗本病的目的：减轻关节肿痛控制疾病发展达到临床缓解促进已破坏的关节、骨的修复一般治疗卧床休息 加强营养 体育按摩 心理治疗药物治疗（一）非甾体类抗炎药物（ NSAIDs ） 是治疗JIA的第一线药物。NSAIDs通过抑制环氧

13、化酶(COX)，减少前列腺素的合成，从而起到抗炎、止痛、退热、消肿的作用，该类药物起效较快，耐受性好，副作用少，已用于治疗JIA几十年。但该类药物只能缓解症状，不能缓解病情。NSAIDs的选择和分类 分类药品COX-1选择性抑制剂小剂量阿司匹林COX非选择性抑制剂吲哚美辛、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、洛索洛芬、萘丁美酮、美洛昔康、依托度酸COX-2选择性抑制剂尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布（二）改变病情的抗风湿药DMARDs(二)改变病情的抗风湿药(DMARDs)是治疗的第二线药物，近年来认为及早使用本组药物能防止或延缓关节出现骨质侵蚀病变，但它们起效慢，须数周至数月方能见效，也称慢作用药物DMA

14、RDs定义狭义的DMARD：改变JIA病情，改善并维持关节功能、降低滑膜炎症，防止或明显降低关节结构破坏的进展，其效果至少维持1年。广义的DMARD：改变风湿病的病情DMARDs治疗的原则早期治疗联合用药个体化方案 甲氨喋呤(methotrexate , MTX)：抑制二氢叶酸还原酶的活性，阻止尿嘧啶转化为胸腺嘧啶，影响免疫活性细胞合成，发挥免疫抑制作用。 用药方法：剂量为每周一次,10mg/，宜空腹服用 ,2个月开始起效。 副作用：肝损害、胃肠道反应、骨髓抑制、口腔溃疡等。目前国内外学者都认为叶酸或亚叶酸与MTX同时使用，可减少MTX的毒副作用而不影响疗效。有的学者主张治疗到二年或药物积累量

15、，若出现转氨酶或其它肝功能异常，应做肝活检，因查肝功能等无助于预测肝纤维化的发生。MTX可持续应用5-6年以上。国外曾报道用13年，其累积量8828 mg时，轻度肝纤维化发生率为24%，但肝硬化少见。氯喹、羟氯喹：抑制淋巴细胞的转化及浆细胞的活性。 氯喹0.25 qd，羟氯喹0.2-0.4/d。 1-3月出现疗效。副作用一般不严重，有视力模糊、皮疹、脱发和白发、食欲不振、恶心、呕吐、头痛等。氯喹引起的视网膜病变与剂量有关，总剂量100克以下时很少发生，常发生在400克以上。早期的视网膜病变，停药后多可恢复正常；晚期病变常不可改变，甚至在停药后继续发展。必须3月做一次眼科检查。凡有肝、肾、心脏功

16、能不全或WBC减少，孕妇、重症肌无力，未被控制的糖尿病患者慎用或禁用。柳氮磺胺吡啶（SASP）：可影响叶酸的吸收和代谢。 可以改善JIA的临床症状，必须长期连续用药以保持疗效。每日剂量2g。对磺胺过敏者禁用。副作用多见而往往轻微，可有恶心、呕吐、厌食、消化不良、发热、皮疹、WBC 、PLT 、贫血等。来氟米特 Leflunomide(爱若华,LEF)是美国于年批准用于类风湿关节炎治疗的一种新型免疫抑制剂年开始在国内应用。来氟米特（LEF）吸收：口服吸收后在肝脏和肠壁内迅速转化为活性代谢物A77 1726，生物利用度达80%分布：肝、肾和皮肤组织内分布较高，广泛和血浆蛋白结合（99.3%)代谢：

17、主要代谢物为A77 1726和许多微量代谢物清除：43%从尿中排出，48%从胆汁经粪便排泄作用机制抑制嘧啶的从头合成途径抑制酪酸激酶的活性抑制NF-B的激活对难治性JIA治ILAR认为可以在密切随访中应用Silverman E an initial evaluation of the efficacy and safety of leflunomide in children with polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis .ArthritisRheum,2001,44(9),suppl:S272来氟米特（LEF）来氟米特(商品名

18、爱若华)阻止骨质破坏进展优于甲氨喋呤和柳氮磺吡啶。LEF治疗成人类风湿病的疗效与安全性已经得到充分的肯定。近年国外已经开始多中心治疗JIA的临床研究。诱导剂量：治疗前天1.0mg/kg巩固维持：o.3mg/kg 上海复旦大学儿科医院在国内最先报道： 周利军,徐虹,方利君.来氟米特治疗儿童特发性关节炎全身型的初步评价.中国实用儿科杂志2004 ;19(1):2628环磷酰胺（CTX）:抗代谢烷化DNA氮芥:抗代谢烷化DNA硫唑嘌呤（AZA）:抗代谢抑制嘌呤合成骁悉，霉酚酸酯（MMF）:抑制嘌呤从头合成抑制次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶环孢霉素（CsA）:Calcineurin inhibitors抑制

19、Ca2依赖的T细胞激活及IL-2产生FK506 (Tacrolimus):Calcineurin inhibitors抑制Ca2依赖的T细胞激活及IL-2产生History of Immunosuppressant Development1910s CTX (nitrogen mustards)1949 Hench - Corticosteroids (Nobel Prize)1952Elion 6-MP (Nobel Prize), AZA1972Hoffmeister - MTX1983 Calne -CSA1993 Starzl - FK5061995 Solinger - Mycoph

20、enolate mofetil (MMF)1998 Bartlett - Leflunomide1999 Morris - Rapamycin生物制剂(ACR)治疗指南（2002年修订）1998类风湿关节炎 1999幼年特发性关节炎2002银屑病关节炎 2003强直性脊柱炎2004 银屑病 生物制剂细胞因子：TNF- 拮抗剂：Etanercept，Infliximab , Adalimumab IL-1拮抗剂：Anakinra 抗炎细胞因子：干扰素：其它细胞因子：细胞内信号传递和转录因子：趋化因子和粘附分子：T细胞活化：AbataceptB细胞介导的治疗：Rituximab肿瘤坏死因子-抑制剂

21、entanercept全人源肿瘤坏死因子拮抗剂，特异性拮抗TNF，全新靶向治疗。益赛普，国产制剂North Am 2001,27:427-443 Tumor necrosis factor-alpha blockade in the treatment in RA益赛普应用初探，复旦大学儿科医院2006年报道益赛普作用机理示意图益赛普跨膜TNF受体可溶性TNF受体跨膜TNF受体：有生物活性可溶性TNF受体：无生物活性，耗竭TNF炎性关节内表达的主要治疗靶位TNF在炎性RA滑膜内的免疫定位Chu et al, 1991 Arthritis Rheum 34: 1125TNF-R在炎性RA滑膜内的

22、免疫定位Deleuran et al, 1992 Arthritis Rheum 35:1170采用TNF-拮抗剂治疗RA的原理RA滑膜细胞因子网络的失调炎性组织中TNF/TNF-R的表达增加内源性的TNF抑制剂的抑制作用不足RA动物模型显示在疾病出现后使用TNF拮抗剂治疗 疗效好英夫利昔 Knight DM et al. Mol Immunol. 1993;16:1443-1453.嵌合的IgG1型单克隆抗体与TNF- 的亲和力高 (Ka = 1010M-1) 每8周静脉滴注一次 (1小时) p 0.001 0.001 0.002 0.02 0.001 0.00102040608010012

23、0周筛检0123468CRPp 0.01 0.001 0.001 0.001 0.001周筛检0123468肿胀关节计数结果耐受性好临床疗效好ESR 、CRP下降快有效率高英夫利昔: 20 mg/kg (total)周 -402468分析清洗期设计0481216202428英夫利昔治疗类风湿关节炎-开放性临床研究Elliott, Maini, Feldmann et al, Arthritis Rheum 1993, 36: 1681-90设计安慰剂1 mg/kg cA210 mg/kg cA2结果耐受性良好cA2组临床疗效好剂量-效应关系43210001020304050607080周正常范

24、围p0.001p0.01CRP4321000102030周关节肿胀数p0.001p0.001英夫利昔治疗类风湿关节炎-随机、安慰剂对照的临床研究3, 10 or 20 mg/kg1 or 10 mg/kgor HSA周 -4 0 4清洗期cA2:Elliott, Maini, Feldmann et al, Lancet 1994; 344: 1105-1044%8%79%1 mg/kg安慰剂10 mg/kg有效者无效者p=0.0083p1+11在避免药物不良反应的情况下，足量、足疗程DMARDs治疗是必须的。 3、个体化治疗病情的个体化是治疗的个体化基础权衡效益风险的比率治疗方案的个体化选择

25、(四)干细胞移植干细胞移植（五）糖皮质激素 适用于有关节炎症状者以及关节症状明显又不能为NSAIDs所控制或DMARDs尚未起效时的患者。 小剂量糖皮质激素能减缓关节破坏的进 程，因此糖皮质激素具有缓解病情的潜能。适应症：（1）幼年特发性关节炎伴虹膜睫状体炎；（2）幼年特发性关节炎伴浆膜腔积液，心包炎，心肌炎；（3）幼年特发性关节炎全身型用非甾体类消炎止痛药治疗效果不佳，高热不退者；（4）幼年特发性关节炎多发关节炎，关节腔大量积液，严重影响关节功能者。临床常用的治疗方案由于单用第一线抗风湿药物不能获得满意的疗效，因此第一、第二线药物的联合应用得到推崇。研究显示，加用小剂量比单用的疗效要好，而这

26、两种药再加用羟氯喹的三联疗法要比单用、加或加羟氯喹的疗效更佳。根据病情及患儿的依存性采用、激素，以求尽快控制病情，以后再逐渐减少药物品种和剂量，撤药次序首撤激素和，而慢作用药物（和等）应长期维持治疗。（六）中草药的应用 ：雷公藤多苷正清风痛宁帕夫林（白芍总苷） 应关注幼年特发性关节炎的正确用药1、注意儿童特点，正确选择非甾体抗炎药 对非甾体的选择因人而异，每个个体对NSAIDs的疗效反应并不一致，如果用药4周无效时，换用另一种NSAIDs可能有效，但要避免两种NSAIDs同时应用，以免增加其毒副作用。2、合理应用改善病情的抗风湿药物 改善病情的抗风湿药物为治疗JIA的主要药物，需要数月才能起作用，所以需要一定时间来观察疗效。DMARDs的选择也应个体化，如果某一种DMARDs疗效不佳时，可考虑加用其他DMARDs联合治疗。 MTX是JIA最常用的二线药物。MTX主要用于多关节型、扩展性少关节型及全身型有关节炎表现者，可以减少骨质破坏，减少残疾。MTX的主要不良反应是胃肠道反应，其次还有口腔溃疡、肝毒性及免疫抑制剂的作用。补充叶酸可减少胃肠道不良反应和口腔溃疡，用药期间每1-2个月要检查血常规、肝功能等。 柳氮