化学药品第6类申报8模板(共14页)

1、PAGE 注射用* 化学药品注册第六类 *制药有限公司PAGE -PAGE 16-申请分类：已有进口(jn ku)药品标准 资料编号：8注册(zhc)分类：化学药品第6类第二(d r)部分: 药学研究资料注射用*制剂处方及工艺的研究资料及文献资料主要研究者姓名：试验者姓名： 试验起止日期：2003.122004.9研究机构名称：*生化制药有限公司地址：*生化制药有限公司电话：原始资料的保存地点：*生化制药有限公司联系人：电话：申请(shnqng)机构名称：*生化(shn hu)制药有限公司目 录一、制剂处方(chfng)研究1. 处方(chfng)组成2. 工艺(gngy)过程二、生产工艺流程

2、图三、处方依据1、处方筛选1.1溶解性试验1.2 螯合剂和稳定剂的选择1.3支撑剂选择2. 工艺筛选2.1 温度对*含量的影响 2.2活性炭用量的筛选2.3 pH调节剂的选择 3冻干曲线的确定3.1共熔点测定3.2最高干燥温度的确定3.3冻干曲线的绘制五、复溶性实验六、配伍稳定性七、工艺验证性实验资料8： 注射用*制剂处方及工艺的研究(ynji)资料及文献资料一、制剂(zhj)处方研究处方(chfng)：*42.6g氢氧化钠10g依地酸钙钠 9g甘露醇240g加注射用水至3000ml制成1000瓶二、工艺：2.1 准备：用处方量的依地酸钙钠清洗配液罐、管道和配液容器。清洗20分钟。2.2 配液

3、：称量处方量的氢氧化钠和依地酸钙钠置容器中，加注射用水约2000ml搅拌溶解；将处方量的*加入上述溶液中，搅拌至*完全溶解后，打入配液罐中。称取处方量的甘露醇用适量的注射用水溶解后，并入配液罐中，加注射用水至全量，加入0.2%（g/ml）的活性炭，60恒温，搅拌吸附20分钟脱炭。2.3 pH调节：用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，将其pH值控制在10.111.1之间。2.4粗虑：上述药液用0.45m微孔滤膜加压过滤。2.5 检测：取药液适量测pH值、含量及热原。2.6 精滤：上述药液用0.22m微孔滤膜加压过滤。2.7 灌装：中间体取样检查，待检测合格后，定量灌装于10ml西林瓶中，

4、半加塞，装入冻干机。2.8l冷冻(lngdng)：冷冻干燥，待冻干结束后，箱内压胶塞，出箱并加压铝盖，包装即得三、生产(shngchn)工艺流程图西林瓶，胶塞*注射用水氢氧化钠依地酸钙钠溶 解清 洗溶 液溶解甘露醇干 燥溶 液加入药液体积0.2%的针用活性炭，60保温吸附20min，滤过，脱炭。灭 菌定 容精 滤中间体检测定量灌装冷冻干燥压塞，锁铝盖包装，抽检合格成 品四、工艺(gngy)研究1、处方(chfng)筛选为使本制剂有较好的成型(chngxng)性与溶解性能，依据*的理化性质，我们进行了处方筛选，以选择最佳的处方，使其达到冻干制品的要求。1.1溶解性试验 本品为*的冷冻干燥制品，供

5、注射使用。因此首先需要解决*的溶解性能。*具有亚硫酰基苯并咪唑的化学结构，其稳定性易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素影响。尤其在酸性条件时，*的化学结构可能发生破坏作性变化，出现变色和聚合现象【1】。所以*在水中稳定性差，在酸中分解，对热不稳定。但在pH12的碱性溶液中稳定存在的特点。为此，我们参照进口药品质量标准，选用氢氧化钠为该品的pH值调节剂，并对其用量进行了筛选。方法：称取*426mg，共2份，分别置于烧杯中，一份加30ml注射用水，摇匀，使*溶解完全；另外一份加配制pH值约为12的氢氧化钠溶液30ml，摇匀，使*溶解完全。静置30mim后，观察溶液的颜色，并测定溶液的

6、pH值和*的含量。结果见表8-1。表8-1 *的溶解性试验实 验 号12溶液的颜色棕黄色无色含量（%）87.499.0PH值9.8712.85试验结果表明：用pH值约为12的氢氧化钠溶液溶解*后，为澄明无色的液体。测得药液的PH值和含量无显著变化。氢氧化钠(qn yn hu n)的加入量：用氢氧化钠调节注射用水的pH值，当pH约为12时，加入氢氧化钠的量为3.3g/L3.4g/L。1.2 螯合剂和稳定剂的选择(xunz)因为(yn wi)*具有亚硫酰基苯并咪唑的化学结构，其稳定性易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素影响。在配液过程中由于药液和配液容器、配液罐及管道的接触。药液中必

7、然的会带入了重金属离子、氧化性和还原性成分，因此配液时，需用适量的鳌合剂来螯合重金属离子和防止*被氧化，而使溶液变色。依地酸钙钠是常用的螯合剂，并有抗氧化和还原的作用【2】。为此，我们对依地酸钙钠的用量进行了筛选。方法：称取0.4g氢氧化钠至烧杯中，用120ml注射用水溶解完全后，加入1.704g*至烧杯中，待*溶解完全后，分成四等份，取两份作为空白溶液，另两份分别加入药液体积0.3% 和0.4%的依地酸钙钠。分别水浴加热至60，保持20分钟，放置近室温，补加注射用水平衡其体积。计算试验前后的含量变化，结果见表8-2表8-2 鳌合剂（依地酸钙钠）筛选试验试验编号1234*（g）1.704氢氧化

8、钠（g）0.4依地酸钙钠（g）空白空白0.090.12加 热+试验后含量（%）100.0含量下降值（%）注：“”表示样品不加热；“+”表示样品加热；试验结果表明：本品不加依地酸钙钠，加热保温20分钟，含量下降明显约7.22%。相同条件下加入0.3% 和0.4%的依地酸钙钠，含量下降2.96%、1.83%，二者无明显差异。所以我们选择3试验结果将亚硫酸氢钠的量定为0.3%（g/ml）。1.3支撑剂选择(xunz)因制剂中主药的浓度较稀，依据(yj)冻干制剂的一般浓度要求（7%25%），需加赋形剂或填充剂。参照相关资料(zlio)，根据常用冻干添加剂的特性及*的理化性质，我们选择其添加能较好成型与

9、溶解的赋形剂。添加剂选用A、氯化钠；B、甘露醇。浓度分别为2%、5%、8%。实验方法：称取*852mg、氢氧化钠0.2g及依地酸钙钠0.18g。首先用少许（约40ml）水将依地酸钙钠、氢氧化钠溶解，加入*，搅拌溶解。按不同比例分别加入上述赋形剂，溶解后定容至60ml。灌装（3ml）于西林瓶中，经冷冻干燥，以外观、溶解性、澄明度为考察指标，结果如表2： 表8-3 支撑剂的筛选添加剂指标外 观溶解性澄明度氯化钠2%不成形3分钟内溶解澄明5%不成形5分钟内溶解澄明8%表面膜层5分钟内溶解澄明甘露醇2%不成形速溶澄明5%蜂窝状速溶澄明8%均匀饱满速溶 澄明实验结果表明添加剂选用甘露醇制得的冻干产品，溶

10、解速度较快，复溶情况良好，溶解后药液澄明，是制备本品较理想的附加剂。根据冻干制剂的成形性，本处方拟选用8%的甘露醇作为添加剂。2、工艺筛选本品为注射剂，应保证热原物质检查合格。因热原具有可吸附性，在配液时，常加入一定量的活性炭吸附热原，而活性炭对主药也有一定的吸附作用，为考察活性炭对主药*的吸附作用，我们进行了活性炭用量的筛选。另外，本品为冷冻干燥制品，冻干曲线是一个非常重要的参数，用以控制升华及最高干燥的温度，为此我们进行了本品共熔点及最高干燥温度的粗略测定。2.1温度对*含量的影响 按处方配制*溶液120ml分成四等份，每份30 ml。一份作为空白对照溶液，另三份置水浴中分别加热至40、6

11、0、80，密闭，保温20分钟，放置近室温，用注射用水平衡其体积。取样测含量，以空白对照溶液含量为100%，其余与之比较，结果见表8-4。表8-4 温度(wnd)对*含量(hnling)的影响原辅料称样量（g）*1.704氢氧化钠0.4依地酸钙钠0.36甘露醇9.6温 度空白对照406080含量（%）100.0试验(shyn)结果表明：*溶液加热至80，保温20分钟，含量明显下降。在60以下的注射用水中含量无明显变化，溶液稳定。因此我们在活性炭吸附热原的操作中将药液的温度控制在60左右。2.1活性炭用量筛选方法：按处方称取*1.704g、氢氧化钠0.4g、依地酸钙钠0.36g、甘露醇9.6g。按

12、上述方法配制溶液成120ml，平均分成四份，每份30ml。密闭加热至60，其中一份为空白，另三份分别加入药液体积0.1%、0.2%、0.3%的针用活性炭（g/ml），恒温静止吸附20分钟，滤过脱炭，加注射用水平衡溶液体积。设试验前呋塞米的含量为标示量的100%，测定试验后的含量，计算试验前后的含量变化。结果见表8-5。 表8-5 活性炭用量筛选试验编 号1234（g）1.704氢氧化钠（g）0.4依地酸钙钠（g）0.36甘露醇（g）9.6活性炭（g）0.030.060.09脱炭后含量%100.0热源检查不合格合格合格合格结论(jiln)：活性炭对*有一定(ydng)的吸附性，在温度60、吸附(

13、xf)时间20分钟条件下，吸附量分别为0.56%、1.24%、2.53%。为最大限度地吸附热原，保证制剂的安全性，将活性炭用量定为0.2%，吸附温度为60、时间为20分钟。3 冻干曲线的确定 3.1共熔点的测定方法：按照处方配制样品。选用一个欧姆表，将电极放入容器中，插入低温温度计，开始降温，当温度降至-16附近时，测得的电流为零，电阻最大。重复三次实验，结果见表8-6。表8-6 共溶点的测定实 验 号123电流为零时的温度-15.4-15.5-15.3平均值-15.4由本品的共熔点测定试验结果可知：本品的最低共熔点约为-15.4。3.2 最高干燥温度的确定照处方配制样品，放入冷冻干燥机中进行

14、预冻，随后开启真空泵，进入升华阶段。待冰晶完全消失后，开始升温，每隔5为一个量程，以固型物的成型性为宏观考察指标，观察制剂升温阶段的最高温度。结果见表8-7。表8-7 最高干燥温度的确定温 度2530354045外 观良好良好良好良好底部有空洞由实验结果可知(k zh)，温度高于40对制剂的成型性有影响。因此，我们确定干燥阶段(jidun)的温度以不超过35为宜。一般(ybn)就控制在30左右。3.3 冻干曲线的绘制按处方配制样品，放入冷冻干燥箱中，冻至-35以下，保温3小时。打开后箱，开启真空泵，进入升华阶段（升华阶段的最高温度控制在-13以下）。待冰晶完全消失后，关闭冷冻干燥机，按下加热按

15、钮，开始缓慢加热升温。最后转入干燥阶段（干燥阶段的最高温度不超过30）。具体数据见表8-8，见图一，图二。表8-8 冻干曲线的绘制时间（h）冷凝器的温度（）制品温度（）板层温度（）真空度（Pa）0_37.337.4_2_-23.9-27.3_4_-41.7-44.6_6_-45.1-48.3_7-33.3-43.4-41.5110410-47.5-39.7-37.1110214-47.9-36.2-34.810.318-47.2-31.8-29.610.122-48.1-28.3-26.89.826-47.7-25.6-23.29.228-47.6-19.4-9.36.730-47.4-12.

16、5-4.55.332-47.3-2.31.94.234-48.45.910.63.136-48.315.319.12.238-47.620.824.81.740-48.527.228.61.843-48.429.630.11.5图一 注射用*冻干(dn n)曲线图图二 注射用*真空度与时间(shjin)图 五、复溶性实验(shyn)方法：取上述冻干制品一支(y zh)，加入经0.45m微孔滤膜滤过的新鲜注射用水5ml，轻微振摇后，放置片刻(pin k)。结果药液澄清，复溶情况良好。六、配伍稳定性本品为*的冻干制剂，在使用时需用0.9%氯化钠注射液100ml溶解、稀释后静脉滴注，为了考察本品在溶

17、液中的稳定性，我们进行了配伍稳定性试验。方法：取本品用0.9%氯化钠注射液100ml溶解，室温放置6小时，分别在0、1、2、3、6小时取样，过滤后测含量。以0时的含量为100%，以各时间点样品的含量、ph值、澄明度为指标，考察本品的配伍稳定性。结果见表8-9。表8-9 注射用*配伍稳定性试验配伍液体时间（h）澄明度pH值含量（%）0.9%氯化钠注射液（100ml）0无色澄清9.72100.01无色澄清9.682无色澄清9.673无色澄清9.626无色澄清9.54 结论(jiln)：由本品与氯化钠注射液的配伍稳定性实验表明，本品宜用氯化钠注射液溶解(rngji)，稀释后静脉滴注。七、工艺(gngy)验证性实验按处方称取*、氢氧化钠、依地酸钙钠、甘露醇，根据拟定的制剂工艺进行三批样品加工(批号:040207、040211、040215), 每批6000瓶,考察整个制剂工艺在生产中的可行性。结果见表8-10。表8-10 工艺验证性实验(n=3) 批号批号 原辅料040207040211040215*（g）256.7256.4257.1氢氧化钠（g）6060.660.4依地酸钙钠4645546.1甘露醇（g）144114421442外 观白色疏松块状物白色疏松块状物白色疏松块状物复溶性良好良好良好pH值10.6710.2110.36含量（%）98.4398