注射剂——中药药剂学

1、第九章 注射剂（injection）第一节 概述（summarize）一、注射剂的含义：系指药物制成的供注入人体内的灭菌溶液、乳浊液(emulsion)(suspension)，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌（asepsis）粉末或浓缩液。 注射剂由药物、附加剂（affix）、溶剂及特制的容器（container）组成注射剂中药药剂学二、特点 ：1、药效迅速而可靠 直接注入组织、血管或器官，受消化道影响因素少2、适合于不宜口服的药物 : 口服易被破坏的药物 口服不易吸收的药物 口服产生毒副作用的药物 3、适用于不能口服药物的病人。4、产生局部定位（orientation）作用 如局麻药 定

2、时（timing）作用如长效青霉素 定向作用（directionalism ）如靶向给药注射剂5、便于保存、贮藏。注射剂中药药剂学缺点：1、使用不便，注射疼痛。2、安全性小。一旦注入，作用难以逆转。3、质量要求高，制备复杂，价格高。注射剂中药药剂学三、分类（一） 按分散体系分1、液体 溶液型：水溶液常用、油溶液 混悬型 乳浊型2、固体 粉末状、海绵状（二）按注射部位分 给药途径不同，作用特点和质量要求也有差异注射剂中药药剂学五、中药注射剂的发展概况 中药注射剂的出现是传统中药给药途径的重大突破，适应了中医临床危急重症治疗用药的要求，更好地发挥了中药疗效。形式多种，以肌内注射、静脉注射和穴位注射

3、为主。 最早出现在20世纪30年代末，柴胡注射液1954年批量生产。 20世纪50年代中期至60年代初期，20多个品种研制成功。 20世纪70年代，数量骤增。 20世纪80年代，在急症治疗方面发挥较大作用。 由于成分复杂，制备方法传统、单一，缺乏严格的质量控制标准和方法，在澄明度、稳定性、疗效方面存在较大问题。注射剂中药药剂学 第二节 热原一、热原（pyrogen）的定义： 能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。药剂学上通常是指细菌性热原，是微生物的代谢产物（metabolize）。 致热作用：G-杆菌 G+杆菌 G+球菌二、热原的组成： 内毒素（endotoxin）是产生热原反应的最主要致热

4、物质，由磷脂、脂多糖、蛋白质组成的高分子复合物，其中脂多糖（lipopolysaccharide）为主成分，具有强烈的热原活性，随分子量增大其致热作用增强。注射剂中药药剂学三、热原的基本性质（一）水溶性（water-solubility）其浓缩液往往带乳光（二）耐热性（heat-resistant） 180，3-4小时；200，1小时；250，30-45分钟被破坏（三）滤过性 1-5nm可通过一般滤器，不能通过超滤膜（四）可吸附性（adsorbable）被活性炭、石棉板、纸浆吸附（五）不挥发性 （volatility）可通过蒸馏被除去，但易被夹带在小水珠中（六）可交换性（interchange

5、abilty）多带负电，可与阴离子产生交换（七）可氧化性（oxidation） 被高锰酸钾、过氧化氢破坏（八）不耐酸碱注射剂中药药剂学四、热原污染注射剂的途径 溶剂、原辅料、容器用具（管道装置）、制备过程（环境、人员、操作时间、）灭菌（是否及时与彻底）、包装、使用 采取综合有效措施，预防为主。 五、除去热原的方法 （一）除去药液或溶剂中热原的方法 1、 吸附法 活性碳(activated carbon)0.1%-0.5%，煮沸，搅拌15分钟 2、离子交换法 被碱性阴离子交换树脂吸附 3、凝胶滤过法 当药物分子量明显大于热原分子时 4、超滤法 薄膜孔径50nm以下 5、反渗透法 （二）除去容器上

6、热原方法 1、高温 耐热玻璃器具25030分钟或180，2小时 2、酸碱法 洗液（重铬酸钾硫酸溶液）、稀氢氧化钠注射剂中药药剂学六、热原检查（一）家兔实验法（二） 鲎试验法注射剂中药药剂学第三节 注射剂的溶剂一、注射用水（一）质量要求：无菌、无热原、pH5-7、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属含量符合规定。注射剂中药药剂学（二）制备方法：蒸馏（distillation）法、反渗透 (reverse osmosis)法在制备前对所用原水要进行预处理、净化处理。原水一定澄清度的常水净化水（纯水）注射用水1、预处理（pretreatment）：滤过吸附，去

7、除悬浮物（碎石、砂、木炭）凝聚澄清(agglomerate clarify)，加速悬浮物凝聚沉降（明矾、硫酸铝碱式氯化铝）石灰-高锰酸钾法 当原水用上法预处理不行处理后应进行检查注射剂中药药剂学2、净化（depurate）处理：（1）离子交换法 阳离子交换树脂（resin cation） RSO3-H+或RSO3-Na+ 阴离子交换树脂（resin anion）RN+(CH3)3OH-或RN+(CH3)3Cl- 树脂床排列顺序：阳床脱气塔阴床混合床 特点：所得水化学纯度高，电阻率在100万cm。对细菌、热原也有一定的去除作用。节约能源与冷却水、设备简单、成本低。 去离子水可用来洗瓶或供蒸馏法制

8、备注射用水用，但不可用作注射用水。用一段时间后树脂需再生。.注射剂中药药剂学（2）电渗析法（electrodialysis） 特点：适合于含盐量高的水的初级（primary）净化，不用酸碱处理，经济，但电阻率低，为10万cm，主要除去带电荷的离子或杂质。注射剂中药药剂学3、蒸馏法 可除去不挥发的有机、无机物质、悬浮体、胶体(colloid) 、细菌(bacteria)、病毒(virus)、热原。是广泛采用的方法。常用设备为塔式蒸馏水器、多效蒸馏水器 (1) 塔式蒸馏水器组成： 蒸发锅、 隔沫器、冷凝器（ condenser） 注射剂中药药剂学（2）多效蒸馏水器过程: 去离子水蒸发水蒸汽冷凝注射

9、用水特点：节能效果显著，热效率高，出水快、水质稳定、纯度高、可自动控制。为目前常用的重要的设备。注射剂中药药剂学（3）气压式蒸馏水器 具备上述设备优点，因将蒸汽加压提高了蒸汽利用率，但电能消耗大。注射剂中药药剂学4、反渗透法特点：1.装置体积小、操作简单，单位体积产水量高，适合大规模生产。2.质量不易控制，成本高，对水必须连续检测，以防膜微小损害。3.无相态变化，常温下操作，节约能量常用醋酸纤维素膜和聚酰胺膜，膜孔大小在0.5-10nm之间。注射剂中药药剂学5、综合法制备注射用水常水 电渗析 离子交换 多效蒸馏 注射用水 制备好的注射用水应尽量在12小时内用完。或80以上保温、65以上循环或2

10、-10冷藏，不超过24小时。注射剂中药药剂学二、注射用油（一）质量要求：无异臭、无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液； 在10保持澄明； 皂化值为185-200；碘值为79 128；酸值不大于 0.56， 不得检出矿油。对人体无害，能被吸收代谢注射剂中药药剂学5、150加热灭菌1小时，冷至60-80配料。注射用油的贮存：避光，洁净的密闭容器，避免接触空气、日光、金属，还可加入抗氧剂注射剂中药药剂学三、其他注射用溶剂（一）乙醇 可与水、甘油、挥发油等任意混合。注射给药毒较小（50%)，当浓度超过10%时，注射会有溶血与疼痛感发生（二）甘油 与水、乙醇、丙二醇可任意混合，但在挥发油与脂肪油中均

11、不溶。因粘度和刺激性较大，不能单独作注射用溶剂，常与乙醇、丙二醇、水等制成复合溶剂，用量为20%左右(55%)，可提高药物溶解度和稳定性。注射剂中药药剂学（三）丙二醇 与水、乙醇、甘油可混溶。常用量为10%60%。对药物溶解范围广，已广泛用作注射用溶剂，供肌内或静脉注射。还可做防冻注射液。（四）聚乙二醇 PEG300及PEG 400均可作为注射用溶剂(30%)注射剂中药药剂学第四节 注射剂的附加剂定义：为确保注射剂的安全、有效与稳定，除主药外，根据需要加入的其他适宜的物质。 使用原则：在有效浓度对机体无害，与主药无配伍（compatibility）禁忌（taboo），不影响主药的疗效与含量检测

12、。 说明书中应注明附加剂的名称和含量。注射剂中药药剂学（二）胆汁中的胆酸盐 用量为0.5%-1%。使用时注意pH6.9以上，以免影响澄明度、增溶效果。有清热解毒的作用。注射剂中药药剂学二、帮助主药混悬和乳化的附加剂使用原则：无抗原（ antigen）性、无热原、无毒性、无刺激性、不溶血（hemolysis）；有高度的分散性（dispersing）和稳定性，使用剂量小；能耐热，在灭菌温度下不改变助悬和乳化能力；粒径小，不防碍正常注射给药。助悬剂：CMC-Na PVP MC 明胶（非抗原性）乳化剂：pluronicF-68 Tween-80 Span-80 卵磷脂注射剂中药药剂学三、防止主药氧化的

13、措施（一）抗氧剂水溶性 Na2SO3 碱性药液 0.1-0.2% Na2S2O3 碱性药液 0.1% NaHSO3 酸性药液 0.1-0.2% Na2S2O5 酸性药液 0.1-0.2% 硫脲 偏酸性或微碱药液 0.05-0.2% Vc 偏酸性或微碱药液 0.1-0.2% 油溶性 Ve 对热、碱稳定 0.05-0.075% BHA 0.005-0.02% BHT 0.005-0.02% 注射剂中药药剂学(二)惰性气体 用氮气和二氧化碳气置换注射液中、安瓿中氧气来避免药物氧化（三）金属络合剂 与金属离子生成稳定的水溶性络合物，阻止其对氧化的促进 常用EDTA 、EDTA-Na注射剂中药药剂学四、

14、抑制微生物增殖的附加剂用于静脉和脊椎腔注射的注射液一律不得加入抑菌剂，对于一次剂量超过5ml的注射液也应慎重。易溶于水 苯甲醇 用于碱性药液，耐热，可止痛 1-3%苯乙醇 用于偏酸性药液 0.25-0.5%苯酚 用于酸性药液 抑菌效果易受影响 0.5%三氯叔丁醇 用于酸性药液，抑菌效果易受影响 0.25-0.5% 可止痛注射剂中药药剂学不易溶于水 氯甲酚 与生物碱、MC有配伍禁忌 0.05-0.2% 甲酚 溶于油，与生物碱有配伍禁忌 0.25-0.3%注射剂中药药剂学五、 调整pH的附加剂目的：避免对机体造成局部刺激；增加药液的稳定性；加快药液的吸收。常用有盐酸、枸橼酸 氢氧化（钠）钾、氢氧化

15、胺、枸橼酸钠 缓冲剂磷酸氢二钠和磷酸二氢钠注意：调节pH应根据主药性质、药液澄明度及稳定性综合考虑。注射剂中药药剂学六、减轻疼痛的附加剂（一）苯甲醇 常用量为1-2% 可产生局部硬结、影响药液吸收，还可影响注射液的澄明度。（二）盐酸普鲁卡因（procaine amide hydrochloride） 常用量为0.2-1% 止痛时间短、可出现过敏反应，在碱溶液中易析出沉淀。注射剂中药药剂学（三） 三氯叔丁醇 常用量为0.3-1%（四）盐酸利多卡因 常用量为0.2-0.5%，止痛作用好，作用持久，过敏反应发生率低。注意：止痛剂（analgetic）治标不治本，需多方面分析从根本上解决。注射剂中药药

16、剂学七、调整渗透压的附加剂与方法目的：防止溶血、降低刺激性等渗溶液：0.9%的NaCl（一）冰点降低数据法（cryoscopic method） P247血浆的冰点为-0.52 ，任何溶液只要冰点降低为-0.52 即与血浆等渗。5%的葡萄糖溶液注射剂中药药剂学第五节 注射剂的制备一、注射剂的生产流程安瓿 注射用溶剂 中药提取物 附加剂 切割 配液 圆口 滤过洗涤 半成品质量检查 干燥 灌注熔封灭菌质量检查印字包装成品注射剂中药药剂学二、注射剂车间要求（一）位置选择 远离污染源（二）房间布局及卫生要求 一般生产区 灭菌之后的工序 控制区 安瓿洗涤、干燥、贮存 及提取物精制 洁净区 配滤、灌封（三

17、）内部结构注射剂中药药剂学注射剂中药药剂学注射剂中药药剂学三、注射剂容器的选择与处理（一） 规格与种类1、中性玻璃（中性、弱酸性药液）、含钡玻璃（碱性较强药液）、含锆玻璃（耐热、稳定、常用）2、塑料 不常用3、形状注射剂中药药剂学（二） 质量要求与检查 物理、化学、装药检查 P255（三） 处理 洗涤 去离子水（稀酸） 甩水洗涤 加压喷射气水洗涤（+超声波洗涤） 干燥灭菌 120-1402小时，特殊150-170，2小时 洗、灌、封联动机注射剂中药药剂学四、中药注射用原料的制备中药注射剂配制原料有3种形式：单体（monomer）、有效部位、总提取物（extract）总提取物：（一）提取纯化 1

18、、水蒸气蒸馏（ steam distillation） 2、水醇法 3、醇水法 4、双提法 5、超滤法注射剂中药药剂学（二）除去药液中鞣质（tannic）的方法1、明胶（glutin）法 过量明胶除鞣质，过滤，乙醇除过量 明胶 改良明胶法 加完乙醇后再过滤2、碱性醇沉法 鞣酸盐不溶于高浓度的乙醇3、聚酰胺吸附法 被聚酰胺吸附的鞣质不易洗下4、其他方法 酸性水溶液沉淀法、超滤法、铅盐沉淀法注射剂中药药剂学五、注射剂的配液与滤过（一）注射液的配制1、准备（ 1）原辅料的质量要求与投料量计算（2）配液用具的选择与处理选择化学稳定性好的材料，如玻璃、搪瓷、不锈钢、耐酸耐碱陶瓷注射剂中药药剂学2、配液方

19、法（1）浓配法 适用于原料质量一般，大剂量热处理冷藏（2）稀配法 适用于原料质量好，小剂量（3）活性炭处理 煮沸，过滤注射剂中药药剂学（二）注射液的滤过粗滤 以滤纸、绸布为滤材 用砂滤棒、板框式压滤机中滤 G4垂熔玻璃滤器精滤 微孔滤膜过滤器注射剂中药药剂学六、灌封、灭菌、质检、印字与包装（一）注射液的灌封注意事项：灌注要做到剂量准确（略多于标示量），药 液不沾 瓶口。封口时要封严密，不漏气，顶端圆整、光滑。封口方法有拉封和顶封两种，前者比较好。 注射剂中药药剂学(二) 注射剂的灭菌与检漏流通蒸气灭菌 1-5ml 100 30分钟 10-20ml 100 45分钟灭菌后，降温，抽真空，通检液。

20、注射剂中药药剂学（三）注射剂的质量检查 装量、澄明度、热原、无菌等（四）注射剂的印字与包装 每支注射剂上应标明品名、规格及批号。注射剂包装：纸盒，内趁瓦愣纸，分隔成行盛装。盒面应有标签，标明品名、规格、生产批号、生产厂名及药品生产批准文号等。 盒内应放说明书，说明药物含量或处方、应用范围、用法用量、禁忌、贮藏、有效期及药厂名称等。注射剂中药药剂学第六节 中药注射剂的质量控制一、中药注射剂的质量控制项目与方法（一）杂质或异物检查1、色泽检查2、pH值检查3、蛋白（protein）质检查4、鞣质检查5、重金属（ heavy metal）检查6、砷盐检查7、草酸盐（oxalate）检查8、钾离子检查

21、9、树脂（colophony）检查10、炽灼残渣（ignition residue）检查注射剂中药药剂学（二）安全性检查1、急性毒性试验2、刺激性试验3、溶血性试验4、过敏（allergy）试验注射剂中药药剂学（三）所含成分的检测1、总固体含量测定2、有效成分或有效部位含量测定，不低于总固体量的70%或80%。3、指标成分含量测定，不低于总固体量的20%或25%。4、含量表示方法注射剂中药药剂学第七节 输液剂及血浆代用液 一、含义：输液剂是指从静脉滴注到体内的大剂量注射液。二、特点： 1、由于其从静脉给药，剂量较大，故其质量要求与小剂量安瓿注射液不一样，对pH值、渗透压、澄明度、无菌、无热原、

22、无毒性有更高的要求，不得加入抑菌剂。 2、由于所使用的容器不同，其处理方法及制备工艺也与小剂量安瓿不同。注射剂中药药剂学三、分类及用途（一）电解质输液（盐类输液）如氯化钠、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液。用途：补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱失衡。作为载体（二）营养输液 1、糖类 葡萄糖输液、糖尿病人所用的果糖、麦芽糖输液 2、氨基酸 8种必需氨基酸输液、40多种氨基酸输液 3、脂肪乳 与复方氨基酸、糖类输液一起为不能口服食物、严重缺乏营养的患者提供完全胃肠外营养。如英托利匹特用途：维持营养，提供能量。（三）胶体类输液（代用血浆）定义：与血浆等渗及有近似粘度的胶体溶液。用途：含有大分子物质，

23、能够增加血容量从而维持血压。如高分子右旋糖酐代用血浆碳氟代用血浆。注射剂中药药剂学四、制备过程原辅料 容器处理（输液瓶、橡胶塞、隔离薄膜） 注射用水 预处理，纯水冲，注射用水冲 配液滤过 药液灌注加垫膜、加塞、轧铝盖灭菌质检 成品注射剂中药药剂学（一）容器处理 输液剂所用容器有输液瓶、无毒软性聚氯乙烯塑料袋、聚丙烯塑料输液袋。常用的为玻璃瓶。注射剂中药药剂学1、输液瓶的处理：硬质中性玻璃，无色透明稳定（1）新瓶：常水洗外、内部，倒置沥干清洁液荡洗内壁临用前用常水冲洗注射用水冲灌注前用滤过的注射用水倒冲，即用。也可用碱液冲但应立即冲洗。（2）旧瓶（未开铝盖的）：浸泡，用合成洗涤剂刷洗内外后，自来

24、水冲后同上处理。（3）大量：70 2%氢氧化钠或3%碳酸钠冲洗内部6-7次自来水冲注射用水冲临用前滤过的注射用水冲 塑料瓶、袋灌如入已滤过的注射用水热压灭菌，临用时再用滤过的注射用水荡洗三次。注射剂中药药剂学2、橡胶塞的处理质量要求：有较好的弹性、柔性、化学稳定性，耐磨、耐压、耐热。组成：主要为橡胶，除此之外还有氧化锌、硫、立德粉、碳酸钙、石蜡、硬脂酸等附加剂，成分复杂，容易影响药液，或脱落小颗粒进入液体中。解决方法：充分处理，加垫膜隔离。 0.2%的氢氧化钠浸泡2小时，除去酸类物质，用水搓洗。 用10%的盐酸煮1小时，除金属氧化物。 用去离子水冲洗至中性。 用注射用水煮30分钟。 泡在过滤过

25、的注射用水中随用随取注射剂中药药剂学3、垫膜处理 种类：涤纶及聚丙烯薄膜。前者适用于一般药液和微酸性药液，后者适用于碱性药液。特点：易带静电吸异物。处理：涤纶膜用含0.9%氯化钠85%乙醇（95%乙醇）液浸泡12小时，洗净，用滤过注射用水煮30分钟或热力灭菌15-30分钟，泡在过滤过的注射用水中洗至无白点、纤维等异物。在澄清的注射用水中保存。聚丙烯薄膜以10%盐酸浸泡12小时后，处理与上同。 注射剂中药药剂学（二）原辅料的质量要求应选用优质高纯度的注射用规格的原料严格控制有毒物质含量每批原料使用前应仔细检查对微生物发酵制得的原料应进行安全性试验以确保安全。使用新鲜注射用水其他辅料按注射用规格的

26、要求进行选择。注射剂中药药剂学（三）配液 与前相似 （四）滤过 要求快速，从配液至灌注不超过四小时。过滤采用砂滤棒、垂榕玻璃滤棒、微孔滤膜过滤至澄明度合格。（五）灌封 快速加薄膜，将塞甩去余水加上，封口。注射剂中药药剂学（六）质检1、澄明度 输液剂中存在的微粒在大量使用时会聚集，对人体造成危害。通常除肉眼检查外，还需进行膜检。2、热原检查 与前同，更严格。3、渗透压调节 前述调节主要为防止疼痛，对大输液来讲则是为了防止溶血。某些注射液还需要调等张和高渗。 注射剂中药药剂学第八节 粉针剂及其他注射剂一、粉针剂（一）定义：也称注射用无菌粉末，是指无菌无异物的药物粉末密封于灭菌容器内做成的注射剂，临

27、用前配成水溶液或混悬液。（二）将药物做成粉针剂的目的： 1、增强遇湿、遇热不稳定药物的稳定性，如某些抗生素、酶制剂及生化制品。 2、提高中药注射剂的稳定性。 注射剂中药药剂学（三）分类 1、无菌分装产品：将原料药精制成无菌粉末，在无菌条件下直接分装于洁净灭菌小瓶和安瓿中密封而成。 2、冷冻干燥（freeze-dry）制品：将药物制成无菌水溶液，以无菌操作灌装，经冷冻干燥后，在无菌条件下密封而成。注射剂中药药剂学（四）粉针剂的质量要求与注射用水溶液基本一致。（五）、制备方法 1、无菌粉末直接分装法（1）原材料得准备：将原料采用灭菌溶剂重结晶法、喷雾干燥（spray-dry）法和冷冻干燥法制备成适于分装的药物粉末。了解药物的理化性质，测定物料的热稳定性、临界相对湿度（critical relative humidity）、粉末的晶性形与松密度（loose densi