机制证据指南：如何看待DPP4抑

1、机制、证据、指南： 如何看待DPP-4抑制剂的角色和地位2021/4/261糖尿病：一直在探索，从未被解决Ebers公元前1550年公元1世纪伊姆霍特普(公元前3000年)Arateus第一次使用 “糖尿病”(Diabetes)成功提取胰岛素1920s1950s口服药物，如磺脲类、 二甲双胍等陆续用于临床1970s2000s2010s大型研究相继公布，大血管获益仍不确定病因认识不断丰富，新型口服药物如DPP-4抑制剂等用于临床糖尿病首次分为1型和2型2013sEXAMINE研究 SAVOR研究TECOS研究待续验证了DPP4抑制剂的心血管安全性2021/4/262中国糖尿病“三率”偏低，治疗现

2、状仍然堪忧糖尿病的“三率”偏低Xu Y, et al. JAMA.2013Sep 4;310(9):948-59.成人患者：1亿1390万知晓人数3428.4万接受治疗人数2940.5万控制人数1160万知晓率，治疗率，控制率仅分别为30.1%，25.8%，39.7%近65%的T2DM患者HbA1c未达标*2009-2011年，中华医学会糖尿病学分会进行的“2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况调查”是大规模的糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况抽样调查7%HbA1c8%8%HbA1c9%HbA1c9%HbA1c达标标准：HbA1c8.5mmol/L、HbA1c7.5%的老年(60岁以上)2型糖尿病患者

3、，随机加用沙格列汀5mg一天一次或阿卡波糖50mg一天三次治疗1年。评估沙格列汀与阿卡波糖的疗效与安全性HbA1c自基线变化情况(%)0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.23个月6个月1年p=0.041沙格列汀阿卡波糖HbA1c (%)FBG自基线变化情况(mmol/L)0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.03个月6个月1年p=0.027p=0.026FBG (mmol/L)2021/4/2620安立泽（5mg/天）与阿卡波糖(150mg/天)改善T2DM患者的血糖波动相似Wang MM,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2015 Jun;

4、108(3):e67-70.90例接受二甲双胍单药治疗超过6个月且FBG8.5mmol/L、HbA1c7.5%的老年(60岁以上)2型糖尿病患者，随机加用沙格列汀5mg一天一次或阿卡波糖50mg一天三次治疗1年。评估沙格列汀与阿卡波糖和体重变化的关系治疗初始3个月6个月终点1.551.501.451.401.350P0.05沙格列汀阿卡波糖血糖水平的标准差(SDBG)(mmol/L)86420P0.05沙格列汀阿卡波糖治疗初始3个月6个月终点最大血糖波动幅度(LAGE)(mmol/L)2021/4/2621现有研究证实：安立泽5mg/天降糖疗效显著优于阿卡波糖150mg/天安立泽5mg/天与阿

5、卡波糖300mg/天相比的疗效如何呢？2021/4/2622SMART研究：安立泽5mg 联合二甲双胍 vs 阿卡波糖300mg 联合二甲双胍治疗中国T2DM的疗效和安全性研究Jin Du etc. 2016 ADA Poster 1122PSMART研究是一项多中心、随机化、平行组、开放性、活性对照的IV期临床研究，研究周期为24周该研究共纳入488例T2DM患者，旨在评估二甲双胍单药治疗控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者接受沙格列汀联合二甲双胍治疗与阿卡波糖联合二甲双胍相比的疗效、安全性和耐受性筛选期2周导入期4周开放性治疗期24周生活方式调整沙格列汀5mgQD+二甲双胍阿卡波糖50mg

6、 TID，联用7天，随后递增至100mg TID+二甲双胍随机分组治疗结束研究周 -5 -4 5天 0 1 4 12 24电话访视 访视1 访视2 访视3 访视4 访视5 访视6 访视7 访视8研究的主要终点：24周治疗后HbA1c自基线的变化研究的次要终点：出现任何胃肠道AEs的受试者比例达到HbA1c7.0%且无GI AEs的受试者比例第24周时空腹血糖(FPG)自基线的变化第24周时2小时餐后血糖自基线的变化血糖达标(HbA1c7.0%)的受试者比例第24周时细胞功能自基线的变化(HOMA-)第24周时体重自基线的变化2021/4/2623%SMART研究主要终点: 24周治疗后HbA1

7、c自基线的变化HbA1c在4周、12周和24周与基线相比的变化值(FAS, DAO, ANCOVA)HbA1c自基线随时间的变化值(FAS, DAO)Saxa+Met(N)238237236230Acar+Met(N)243242237229SAXA：沙格列汀，MET：二甲双胍，Acar：阿卡波糖，FAS：全分析集，DAO，基于观察值的分析 Jin Du etc. 2016 ADA Poster 1122PP=0.0355P=0.62362021/4/2624mmol/LSMART研究次要终点: 24周治疗后空腹血糖(FPG)自基线的变化FPG自基线随时间的变化值(FAS, DAO)FPG在4

8、周、12周和24周与基线相比的变化值(FAS, DAO)P=0.6119P=0.0086P=0.8909Saxa+Met(N)235237236230Acar+Met(N)243241237229SAXA：沙格列汀，MET：二甲双胍，Acar：阿卡波糖，FAS：全分析集，DAO，基于观察值的分析 Jin Du etc. 2016 ADA Poster 1122P2021/4/2625SMART研究次要终点: 24周治疗后餐后血糖(2h-PPG)细胞功能(HOMA- )自基线的变化P=0.22482h-PPG在24周与基线相比的变化值 (FAS, DAO, ANCOVA)mmol/LP=0.37

9、39细胞功能（HOMA- ）在24周与基线相比的变化值 (FAS, DAO, ANCOVA)mU/mmolHOMA- =20空腹胰岛素水平（FINS，mIU/L）/（空腹血糖水平（FPG，mmol/L）-3.5）（%） SAXA：沙格列汀，MET：二甲双胍，Acar：阿卡波糖，FAS：全分析集，DAO，基于观察值的分析Jin Du etc. 2016 ADA Poster 1122P2021/4/2626SMART研究次要终点: 胃肠道不良反应及低血糖发生率的受试者比例胃肠道不良反应发生率(SS)%低血糖发生率* (SS)%发生例数/总患者例数(N)13/（238）60/（243）发生例数/总

10、患者例数(N)3/（241）4/（244）*无严重低血糖事件发生SAXA：沙格列汀，MET：二甲双胍，Acar：阿卡波糖，SS：安全数据集 Jin Du etc. 2016 ADA Poster 1122PP0.00012021/4/2627SMART研究次要终点: 血糖达标（HbA1c7.0%）及HbA1c7.0%且无胃肠道不良反应的受试者比例SAXA：沙格列汀，MET：二甲双胍，Acar：阿卡波糖，FAS：全分析集Jin Du etc. 2016 ADA Poster 1122P%血糖达标（HbA1c7.0%）患者比率(FAS)血糖达标（HbA1c7.0%）且无胃肠道不良反应的受试者比例(

11、FAS)P=0.4880P=0.0958P=0.4113P=0.5044P=0.0040P=0.05182021/4/2628SMART研究安全性终点(SS)沙格列汀(N=241)阿卡波糖(N= 244)总体(N= 485) 患者数N(%)事件数N患者数N(%)事件数N患者数N(%)事件数N 所有不良反应 78 (32.4%)115109 (44.7%)164187 (38.6%)279 -药物相关不良反应8 (3.3%)950 (20.5%)5658 (12.0%)65 低血糖3 (1.2%)44 (1.6%)47 (1.4%)7 导致死亡的不良反应000000 严重不良反应 5 (2.1%

12、)52 (0.8%)57 (1.4%)10 -药物相关的严重不良反应1 (0.4%)1001 (0.2%)1 由于不良应导致的治疗终止1 (0.4%)11 (0.4%)12 (0.4%)2Jin Du etc. 2016 ADA Poster 1122P2021/4/2629安立泽对比阿卡波糖中国研究小结24周治疗后，安立泽联合二甲双胍降HbA1c、FPG疗效非劣于阿卡波糖（300mg/天）联合二甲双胍组，但降糖达标速度（12周）更快24周治疗后，安立泽联合二甲双胍胃肠道不良反应(5.5% vs 24.7%)显著低于阿卡波糖联合二甲双胍组，而低血糖发生率相似既往中国证据安立泽5mg降糖疗效显著

13、优于150mg阿卡波糖研究安立泽 5mg/天 Vs 阿卡波糖 150mg/天安立泽 5mg/天 Vs 阿卡波糖 300mg/天2021/4/2630沙格列汀 7.3%安慰剂 7.2%达到主要终点的患者比例(%)时间(天)2年中位数随访时间内，包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡的主要复合终点 SAVOR研究：安立泽心血管安全性良好HR：1.00，95%Cl：0.89-1.12Scirica BM , et al. N Engl J Med. 2013 ;369(14):1317-26.SAVOR研究是一项长期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、 IV期临床试验，纳入16492例T2

14、DM患者，评估安立泽治疗伴心脑血管并发症高风险的T2DM患者的有效性和安全性，是迄今为止最大型的评估安立泽心脑血管安全性的研究2021/4/2631安立泽符合2型糖尿病患者降糖所要考虑的三个因素沙格列汀符合2型糖尿病患者降糖药物选择需要考虑的三个重要因素：有效降糖，低血糖风险，低心血管安全性良好2021/4/2632从指南看32021/4/26332013版CDS指南DPP-4抑制剂地位得到提升如血糖控制不达标(HbA1c7.0%)则进入下一步治疗一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗胰岛素促泌剂/-糖苷酶抑制剂/DPP-4抑制剂/噻唑烷二酮类基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素基础胰

15、岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物胰岛素促泌剂/-糖苷酶抑制剂/ DPP-4抑制剂/噻唑烷二酮类/GLP-1受体激动剂-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂备选治疗路径主要治疗路径生活方式干预DPP-4抑制剂由原来的二线备选路径提升到二线主要治疗路径取消二/三线的备选路径2013年版中国2型糖尿病防治指南2021/4/26342015年基于肠促胰素的治疗药物临床应用快速建议指南： 建议DPP-4抑制剂为一线治疗选择之一推荐/建议 推荐级别推荐DPP-4i作为2型糖尿病患者的一线治疗选择之一1B推荐DPP-4i作为2型糖尿病患者的二线治疗选择之一1B推荐DPP-4i作为2型糖尿病患者的三线治疗选择

16、之一1B推荐DPP-4i联合基础胰岛素用于2型糖尿病患者的降糖治疗1B推荐DPP-4i用于65岁以上的 2型糖尿病患者的降糖治疗1B建议DPP-4i用于伴有心血管疾病或心血管事件风险的2型糖尿病患者的降糖治疗2B建议DPP-4i用于超重/肥胖2型糖尿病患者的降糖治疗2C建议DPP-4i用于伴有非酒精性脂肪肝2型糖尿病患者的降糖治疗2C推荐复方制剂（DPP-4i和二甲双胍）用于2型糖尿病患者的起始降糖 治疗1B2021/4/26352016AACE药物推荐： DPP-4抑制剂为仅次于二甲双胍推荐的一线药物之一按推荐顺序：GLP-1、DPP-4抑制剂仅位于二甲双胍之后其中二甲双胍、GLP-1受体激

17、动剂、 SGLT-2 抑制剂、DPP-4抑制剂、-糖苷酶抑制剂为绿色标识TZD、SU/GLN为黄色GLP-1受体激动剂 、DPP-4抑制剂也可作为双药及三药联合的选择，且为绿色标识Garber AJ， et al. Endocr Pract. 2016 Jan;22(1)2021/4/2636指南概览： DPP-4抑制剂地位不断提高：已被AACE、IDF老年指南、2013老年共识列为一线选择1. International Diabetes Foundation；2. 2010年版中国2型糖尿病防治指南. 3. Rodbard HW,et al.Endocr Pract 2009;15:540

18、-559 .；4.NICE clinical guidelines 87. May 2009；5.Matthaei S, et al. German Diabetes Association guidelines. October 2008.；6. ADA guideline for Type 2 diabetes； 7. 2016年AACE糖尿病综合管理方案； 8. 2012年ADA-EASD声明； 9. 2009ADA-EASD共识 10. 2013年中国 老年诊疗专家共识 11. CDS 中国指南 12. 2015版基于肠促胰素的治疗药物临床应用快速建议指南国际糖尿病协会中华医学会糖尿病

19、学分会美国糖尿病协会美国临床内分泌医师学会英国国家卫生与临床优化研究所德国糖尿病协会DPP-4抑制剂获权威指南推荐国内外糖尿病协会已经将DPP-IV抑制剂列入了临床治疗路径之中，英国国家卫生与临床优化研究所于2009年将DPP-4抑制剂纳入二线使用，并纳入卫生技术评估的范围4200920102012ADA-EASD指南仅用于特定患者9中国指南二线备选2ADA-EASD指南二线选择8基于肠促胰素的治疗药物临床应用快速建议指南一线治疗选择12DPP-4抑制剂在指南中的地位一直提升，从仅用于特定患者变更成为首选药物之一2013.12IDF老年指南选择82014.032014.032013年中国老年诊

20、疗专家共识一线选择10CDS中国指南二线选择11 2015.122016.01AACE指南选择72021/4/2637安立泽 降糖安心，立刻选泽B. Gke, et al. Int J Clin Pract. 2010,64(12):1619-31.Scirica BM , et al. N Engl J Med. 2013 ;369(14):1317-26.肠促胰素的干预对糖尿病的治疗具有重要价值机制、证据、指南均显示DPP-4抑制剂的重要角色和地位安立泽强效降糖、低血糖风险低、安全性好，是2型糖尿病患者的优先选择2021/4/2638简明处方信息&不良事件报告【药品名称】通用名称：沙格列汀

21、片 商品名称：安立泽/Onglyza【适应症】用于2型糖尿病可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。【用法用量】口服，推荐剂量5mg，每日一次，服药时间不受进餐影响。其它用法用量请详见说明书。【不良反应】常见的不良反应包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，头痛，鼻咽炎等（不考虑研究者评估的因果关系）上市后经验：在本品的上市后使用过程中有以下不良反应的报告：超敏反应（包括速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害）（参见禁忌和注意事项），急性胰腺炎（参见重要的使用限制和注意事项）。由于这些不良反应是自

22、发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率，也无法确定它们与药物暴露之间是否存在因果关系。其它不良反应请详见说明书。【禁忌】对本品有严重超敏反应史（例如速发过敏反应、血管性水肿或剥脱性皮肤损害）的患者（参见注意事项和不良反应）。【注意事项】不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。尚未进行沙格列汀与胰岛素联用的研究。沙格列汀用于中或重度肾功能不全的患者推荐进行单剂量调整。本品用于重度肾功能不全的患者应谨慎，并且不推荐用于需要进行血液透析的终末期肾病患者。沙格列汀用于中度肝功能受损患者需谨慎，不推荐用于重度肝功能不全的患者。如果疑有严重的超敏反应，则停止使用本品，在使

23、用别的二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂出现血管性水肿的患者中使用本品应谨慎。在开始本品治疗后，应谨慎地观察患者是否有胰腺炎的症状和体征。如果疑有胰腺炎，应立即停用本品，并且进行恰当的处理。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险。尚未在孕妇中开展充分且良好对照的研究，不推荐孕妇使用。尚未在儿童患者中开展沙格列汀的安全性和有效性研究，不推荐儿童患者应用。不推荐单纯根据年龄来调整用药剂量。由于沙格列汀及其活性代谢部分通过肾脏清除，而老年患者肾功能降低的可能性更高，所以老年患者用药时应根据肾功能慎重选择用药剂量。与CYP3A4/5强抑制剂合用时，应将沙格列汀剂量限制在2.5mg。其它注意事项请详见说明书。仅供医药专业人士参考，详细处方资料备索2021/4/26399、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。14-7月-2214-7月-22Thursday, July 14, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。*7/14/2022 9:17:36 PM11、人总是珍惜为得到。14-7月-22*Jul-2214-Jul-2