临床药物治疗学：病毒性疾病的药物治疗

1、病毒性疾病的药物治疗3病毒性肝炎 甲、乙、丙、丁、戊艾滋病带状疱疹病毒性肝炎临床表现与分型急性 黄疸型、无黄疸型慢性 乙肝、 丙肝重症 腹水、脑病、出血淤胆型 胆红素明显升高急性肝炎总体治疗-支持对症甲肝 自限性乙肝 慢性化丙肝 慢性化程度较高戊肝 自限性慢性乙肝自然史水平时间免疫耐受期 免疫清除期 低复制期治疗时机DNA炎症乙型肝炎治疗进展近十年进展核心： 认识、重视抗病毒治疗的作用。近五年进展核心： 核苷类药物耐药的预防与处理。抗病毒治疗及管理最大限度地长期持续抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量

2、和延长存活时间慢性乙型肝炎的总体治疗目标2010版慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎的治疗方法抗病毒治疗免疫调节抗炎和抗氧化抗纤维化对症治疗 抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗2010版慢性乙型肝炎防治指南慢性乙肝自然史水平时间免疫耐受期 免疫清除期 低复制期治疗时机DNA炎症抗病毒治疗的一般适应证1. HBeAg阳性患者,HBV DNA105 拷贝/ml (相当于2000 IU/mL) (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；2. ALT 2ULN 如用干扰素治疗，ALT应10ULN, 血总胆红素水平应2ULN；3. ALT 40岁者，也应考虑抗病毒治疗 （

3、2）对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗（II）（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常抗病毒治疗的一般适应证0版慢性乙型肝炎防治指南乙肝抗病毒药物的发展情况*Not available for the treatment of patients with CHB in the Asia-Pacific regio

4、n. 胸腺肽-(中国, 印度, 韩国, 马来西亚, 新加坡, 泰国, 越南)拉米夫定阿德福韦酯PegIFN alfa-2a替比夫定替诺福韦*1990s恩替卡韦IFN-alfa20022006199820052008目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者干扰素（interferon）治疗慢性乙型肝炎普通干扰素(2a,2b及1b)聚乙二

5、醇干扰素(2a,2b) 作用机制:抑制病毒 与受体结合，破坏病毒的mRNA和蛋白合成提高机体免疫清除能力 提高NK、T细胞的抗病毒活性，提高巨噬细胞的吞噬功能37%33%8%2%17%01020304050HBV DNA106 拷贝/mLHBeAg 消失HBsAg阴性干扰素未治疗12%对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人) IFN 5 to 10 MIU 每周三次， 4 至 6个月普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析病人比例HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明治疗结束时应答率为38%90% 但持久应答率仅为10%47% (平均24%) ()有研究认为，普通IFN- 疗程

6、至少1年才能获得较好的疗效( ）PEG-IFN -2a治疗48周，停药24周结果32%19%HBeAg 血清转换患者 (%) 聚乙二醇干扰素 -2a + 安慰剂聚乙二醇干扰素 -2a + 拉米夫定拉米夫定27%271271272P=0.232 (OR = 0.8)P=0.023 (OR = 1.6)P0.001 (OR = 2.0)32%22%HBV DNA 100,000 cp/mL患者 (%) 聚乙二醇干扰素 -2a + 安慰剂聚乙二醇干扰素 -2a + 拉米夫定拉米夫定34%271271272P=0.652 (OR=1.1)P=0.003 (OR=1.8)P=0.012 (OR=1.6)

7、HBeAg血清转换率 HBV DNA抑制率2010版慢性乙型肝炎防治指南干扰素抗病毒疗效的预测因素 治疗前高ALT水平；HBV DNA40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行一次生化、HBV DNA、AFP及肝脏超声显像检查慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 普通IFN- 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，

8、可改用或联合其他抗病毒药物聚乙二醇IFN- 2a 180 g，每周1次，皮下注射，疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整聚乙二醇IFN- 2b 1.01.5g/kg，每周1次，皮下注射，疗程1年（I）。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药(II)，但延长疗程可减少复发。阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定(II)恩替卡韦

9、0.5 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。 替比夫定 600 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高，疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗:1普通IFN- 剂量用法同前，疗程至少1年 (I)2聚乙二醇IFN-2a 180g，剂量用法同前，疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整3拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前，但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2

10、年半者，可考虑停药（II）。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者2010版慢性乙型肝炎防治指南代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)2010版慢性乙型肝炎防治指南失代偿期乙型肝炎肝

11、硬化患者对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II2)干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 ()2010版慢性乙型肝炎防治指南核苷（酸）类似物耐药的预防1.严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者3

12、0岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗2.谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物3. 治疗中密切监测、及时联合治疗：定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗2010版慢性乙型肝炎防治指南慢性丙肝的治疗PEG-IFN联合利巴韦林基因1型 PEG-IFN-2a基因2、3型 PEG-IFN-2a、 PEG-IFN-2b护肝治疗甘草酸二铵，甘草酸单铵联苯双酯，水飞qi素门冬氨酸钾镁重型肝炎的治疗阻止肝细胞坏死 糖皮质激素促进

13、肝细胞再生 促肝细胞生长素护肝退黄 腺苷蛋氨酸防治并发症 出血、感染、水电解质紊乱、肝性脑病艾滋病（acquired immune deficiency syndrome, AIDS）获得性免疫缺陷综合症，是HIV通过性接触、输血或血液制品等方式侵入人体， 特异性地破坏辅助性T淋巴细胞，造成机体细胞免疫功能严重受损而发生的一种致命性慢性传染病HIV-1、 HIV-2传染源 患者、携带者传播途径AIDS的发病机制攻击表达CD4受体的细胞，以CD4+T淋巴细胞为主进入细胞内，与宿主DNA整合形成前病毒激活、转录、翻译释放新病毒颗粒AIDS的临床表现潜伏期、窗口期急性感染、无症状感染相关综合症 CD4+T细胞浓度：200400mm3艾滋病期 CD4+T细胞浓度200mm3AIDS的临床表现潜伏期、窗口期急性感染、无症状感染相关综合症 CD4+T细胞浓度：200400mm3艾滋病期 CD4+T细胞浓度200mm3艾滋病治疗原则抗HIV病毒治疗抑制病毒复