精神分裂症知识系列讲座三：精神分裂症药物治疗

1、 精神分裂症知识系列讲座三： 精神分裂症药物治疗精神分裂症的早期症状人格改变类神经症的症状偶然出现的不可理解的行为敏感、多疑或不能解释的害怕对自己躯体某部位的过分关注 精神症状幻觉和感知综合障碍 思维联想障碍 思维内容障碍 情感淡漠或平淡病理性意志活动增强或意志活动减退也是精神分裂症的常见症状运动、行为障碍 精神病理学症状分类阳性症状：异常的精神活动 幻觉、妄想、思维破裂、逻辑障碍、怪异行为、愚蠢行为、作态阴性症状：正常精神活动减退或缺失 思维贫乏、情感平淡、意志缺乏精神分裂症的症状群阳性症状焦虑抑郁阴性症状攻击敌意认知症状精神分裂症的症状变迁（引自Csernansky, 2002） -6 -

2、4 -2 0 2 4 6 8 10诊断时间 (年)症状严重程度精神病性症状阴性症状认知缺陷 (精神分裂症全病程图)治疗目标是： 全病程治疗使患者回归社会前驱期急性期恢复期精神分裂症的治疗 精神分裂症的治疗目标快速控制症状预防功能损伤预防自杀及有危害行为降低药物不良反应进一步控制症状促进功能恢复预防长期不良反应预防自杀及后期症状复燃/复发预防治疗依从性社会功能恢复精神分裂症的治疗分期全病程时间 急性期 症状消退缓解症状和综合征有效痊愈严重度强烈的敌视对财物的攻击妄想幻觉直接威胁或攻击不合作运动不安易激惹胁迫行为敌意语言攻击行为急性精神分裂症症状 急性期患者的特点急性期对药物的要求快速控制兴奋、激

3、越症状，但不引起过度镇静能保证当前治疗效果又具有长期治疗依从性（尽量不中途换药）同一化合物具有多种剂型可用兼具优秀的短期临床疗效和长期治疗的安全性高复发率是精神分裂症治疗的最大难题104例首发精神分裂症患者2年的1次累计复发率高达54%，5年82%中断抗精神病药物治疗是复发的主要原因 研究显示18个月治疗中断率高达74%,中断率高的主要原因有：-患者对药物疗效不满意 -药物副作用过多，不能耐受 -患者自行决定停药 精神分裂症的治疗早期干预和急性期的治疗 药物治疗 躯体治疗 心理治疗维持治疗 药物的维持 康复（工作、家庭、社区医疗）精神分裂症药物治疗原则一旦确诊，即开始药物治疗，即早发现、早诊断

4、、早治疗，降低未治率用药个体化尽量单一用药，提高用药安全性小剂量起始，根据病情和治疗场所掌握药物滴定速度足量足程，提高治疗依从性定期认真评定疗效和不良反应，积极调正治疗方案治疗程序，可参照药物治疗规范程序以促进患者回归社会为治疗最终目标美国精神分裂症急性期治疗规范第一步：第二代抗精神病药第二步：第二种第二代抗精神病药第三步：考虑氯氮平建议的药物剂量范围(mg/d)药物首发患者复发患者急性治疗维持治疗急性治疗维持治疗利培酮2.5-5.02.0-4.54.0-6.53.5-5.5氯氮平300-500250-500400-600300-550奥氮平10-2010-2015-2512.5-22.5奎硫

5、平350-700300-600500-800400-750氯丙嗪200-650150-600400-800250-750氟哌啶醇3.0-13.51.5-10.57.0-18.56.0-13.5奋乃静8-386-3616-4812-42FD (mg/2-3 w)12.5-37.56.25-37.512.5-62.512.5-50.0HD (mg/4 w)50-20050-200100-250100-200药物的足程治疗换药前需观察时间第一种药物疗效不佳时第二种药物疗效不佳时无效或疗效 甚微36周36周部分有效410周511周换用药物的目标剂量第一次换药的剂量（mg/d）第二次换药的剂量（mg/d

6、）氯氮平350-450350-550奥氮平15-3015-25奎硫平550-750500-800利培酮3.5-74.5-8利培酮长效注射剂37.5-50mg/2w50mg/2w氟哌啶醇1010-20氟奋乃静癸酸酯6.25-62.5mg/2-3w75/2-3w氟哌啶醇癸酸酯100-250mg/4w100-450mg/4w规范治疗阶段急性期治疗：至少4-6周（急性期治疗效果对于精分症患者预后改善非常重要）巩固期治疗：至少3-6个月（强调原药原剂量）维持期治疗：首发者不少于2-5年（强调对 于大多数病人来说需要终生服药）30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00sECT氯丙嗪氟哌啶

7、醇 氟奋乃静硫利达嗪奋乃静典型抗精神病药非典型抗精神病药氯氮平利培酮 奥氮平奎硫平抗精神病药的开发历程齐拉西酮阿立哌唑抗精神病药的药理作用分类典型抗精神病药物，又称传统抗精神病药物其主要药理作用为阻断中枢D2受体大量临床显示第一代抗精神病药物治疗阳性症状安全有效代表药为丁酰苯类、酚噻嗪类、硫杂蒽类、苯甲酰胺类，以及相关的长效制剂，按作用效价又分高效价、低效价二类等 传统抗精神病药物临床应用的局限性（1）不能改善认知功能。（2）对阴性症状作用微小，并可产生继发 阴性症状。（3）约30%患者的阳性症状不能有效缓解。（4）引发Eps和TD的比例较高。（5）由于上述，影响患者用药的依从性。（6）药物对

8、患者工作能力改善不明显。抗精神病药的药理作用分类非典型抗精神病药主要分三组：多受体结合：氯氮平、奥氮平、喹硫平主要为5HT2：维思通、寿廷多、齐哌西酮选择性作用于D2：阿米舒必利非典型抗精神病药的结合特性5HT2D2 非典型抗精神病药5-HT、D2等多受体阻断作用1、5-HT-DA拮抗药 :利培酮, 齐哌西酮2、多受体作用药: 氯氮平, 奥氮平, 奎硫平3、选择性 D2/D3 受体拮抗药: 氨磺必利 4、多巴胺受体部分激动剂: 阿立哌唑 传统抗精神病药物代表药氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静及其长效剂氟哌啶醇及其长效剂舒必利等氯丙嗪第一个抗精神病药物有效控制阳性症状，阴性症状无效副作用较多奋乃静改善阳

9、性症状对躯体影响较小，可用于老年患者舒必利药物电休克常用剂量：800-1200mg/日 400mg/日以下治疗神经性呕吐口服、静脉注射氟哌啶醇改善阳性症状对躯体影响较小，可用于老年患者肌张力障碍多见五氟利多等长效制剂作用时间（周）给药剂量（mg/次）五氟利多1口服2080氟奋乃静酯23肌注12.550氟哌啶醇酯2肌注50100尼蒙舒4肌注50200氯氮平二线用药，目前已知治疗精神分裂症有效率最高的药物，常用剂量：200-600mg/日有效率最高，副反应最多使用氯氮平，只有氯氮平难治性精神分裂症首选用药氯氮平EPS少而轻，自主神经系统不良反应较多，如多汗、嗜睡、流涎、恶心、呕吐、食欲不振、便秘、

10、乏力，此外可有脑电图改变，心动过速等，抗胆碱能作用也可引起肠麻痹。与剂量相关的不良反应，常见的有过度镇静、体重增多、唾液过多、心律紊乱、体位性低血压及发热等。氯氮平引起癫痫大发作的风险与剂量有关。少见的特异性反应：粒细胞缺乏症,还能产生恶性症状群。氯氮平使用注意事项：SSRIs、丙戊酸盐会升高氯氮平的血浆水平（P450酶系统底物竞争）.并用卡马西平可降低白细胞数，增加发生粒细胞缺乏症的危险，故应避免二者合用.在氯氮平并用抗焦虑药/BDZ或其他精神病药物时，少数有呼吸或心搏骤停。 若病人原有白细胞数低于9/L或已有骨髓细胞增殖障碍病史或有氯氮平引起的粒细胞缺乏症或减少的既往史，不可用氯氮平治疗。

11、根据实验室血象检查(每周一次)结果，作出相应的处理。如停药观察或换药等。氯氮平使用注意事项： 应尽量住院治疗，使用氯氮平前应作白细胞分类计数，治疗最初2月内最少每周一次，第3-4月至少每2周一次检查，若有任何感染迹象如咽喉痛、发热、虚弱无力或昏睡，要立即处理。 严重心肝肾病者、昏迷、中毒、谵妄、低血压、癫痫、有白细胞或粒细胞减少史的病人禁用，不宜并用诱发白细胞减低的药物，如卡马西平、磺胺类、氯霉素、氨基比林等。16岁以下少儿人群不宜应用，另外，与碳酸锂合用可增加产生惊厥、恶性综合征、精神错乱、肌张力障碍的危险。氯氮平的撤药症状 长期服用氯氮平，突然停药可出现撤药症状。表现： 1-胆碱能症状反跳

12、：精神症状恶化、激越、意识紊乱。 2-躯体症状：寒战、震颤、肌张力障碍、运动不稳、蹒跚步态、吞咽哽噎等。机制：胆碱能受体、DA受体超敏，5HT系统、 GABA系统、NE系统功能受到影响。处理：预防为主，缓慢减停药，如果必须骤停 建议住院。小剂量氯氮平治疗。 利培酮 首个新型抗精神病药物,常用剂量：4-6mg/日,可以用于分裂症、情感性精神障碍、 器质性精神障碍利培酮（维思通）的药理学特点符合治疗精神分裂症最佳受体结合特点：治疗精神分裂症及其他具有阳性症状的精神病，儿童病例、老年病例、难治病例有效治疗精神分裂症、双相障碍和老年痴呆的攻击行为有效改善分裂症认知功能(5HT2A 阻断作用DA阻断作用

13、；少抗胆碱能作用对认知功能的损害)少抗胆碱能作用；对DA受体亲和力较其他非经典药为高低剂量少引发EPS较其他非经典药体重增加较少维思通引发2型糖尿病几率低维思通无过度镇静作用H1受体阻断比较亲和力7.10.0534.89.1111436010203040苯海拉明氟哌啶醇维思通奋乃静喹硫平氯丙嗪奥氮平氯氮平2.0避免镇静所致的认知损害轻微镇静作用的抗精神病药物镇静药物短期治疗长期治疗持续抗精神病药物治疗撤除镇静药物社会功能和职业功能改善无长期镇静作用+新型抗精神病药物与糖尿病新型抗精神病药物同样影响葡萄糖的调节功能，使原有2型糖尿病加重，导致酮症酸中毒或诱发新的2型糖尿病氯氮平奥氮平喹硫平肥胖与

14、糖尿病的发生没有必然联系 对于服用氯氮平和奥氮平的所有患者都需监血糖水平 -国际精神药理杂志 2001，16：63-74利培酮 比经典抗精神病药EPS少而轻,有月经障碍、嗜睡、疲乏、流涎、眩晕、心悸、眼球震颤。少数出现注意力集中困难和轻度记忆障碍。 与三环类抗抑郁药合用，可导致体位性低血压；与抗组胺药合用，可出现过度镇静；与降压药伍用，可增强其降压效应；长期与卡马西平合用，可增快利培酮的消除率；12岁以下儿童禁用.阿立派唑 目前唯一的DA系统稳定剂,不引起或较少引起代谢综合征，即对体重干扰较少，对血糖、血脂、内分泌干扰小. 用量较少，每日1-4片（5-30mg/日），服用方便，副反应小，口崩片

15、较好，防止藏药. 癫痫病人，或有癫痫病史者禁用齐拉西酮阻断边缘系统的D2受体，对抗阳性症状阻断中脑-皮质通路上的5-HT2A受体，引起DA脱抑制释放，激动前额皮质的D1受体，改善阴性症状，改善认知缺损强效激动5-HT1A受体，抗焦虑样作用抗抑郁作用机制：高度阻断5-HT1D受体和5-HT2C受体齐拉西酮副反应较少，目前已知的副反应：头晕、恶心、进食差、激越、Q-T间期延长与食物同服，药效提高60%较少出现代谢综合症奥氮平和奎硫平 从相似的化学结构上可以了解到氯氮平、奥氮平、奎硫平三者属于接近的一类，奎硫平的抗抑郁、抗焦虑效果较好，可能用于情感性精神障碍，剂量为400-600mg/日；奥氮平和奎

16、硫平 奥氮平常用治疗剂量：15-20mg/日,价格昂贵的进口奥氮平，大多接受不了,国产制剂 奎硫平治疗精神分裂症剂量800-1200mg/日；启维（富马酸奎硫平）、舒思价格相对较低，斯瑞康服用方便（200mg/片），但是较贵选择药物取决于：既往是否有效，或副作用问题患者靶症状（阳性、阴性、认知缺损症状）患者和医生最渴望避免的副作用（性别、工作）既往患者及家族成员用药史(依从性、疗效、不良反应)对于首发患者，推荐选用新一代药物两种以上新一代药物足量足疗程无效可试用氯氮平抗精神病药的选择用药共识和经验阴性和认知症状可选SDAs,如利培酮，难治患者可选氯氮平服药后心境不良或缺乏快感选用SDAsEPS

17、或TD可选利培酮、氯氮平、奎硫平和其他SDAs抗精神病药物的副作用转氨酶升高抗精神病药物的副作用抗胆碱能副作用EPS催乳素相关不良反应TD镇静作用体重增加糖尿病血栓栓塞血液学：粒缺等癫痫体位性低血压Q-T间期延长抗精神病药物的不良反应一、常见不良反应1、过度镇静机制：与药物阻断组胺H1等受体作用有关药物：多见于氯丙嗪、硫利达嗪、氯氮平处理：睡前服用 严重者减药或换药 告诫勿开车、操纵机器、高空作业2、体位性低血压 机制：药物对-肾上腺素能受体作用有关。见于起始药量大、加量过快。 药物：多见于氯丙嗪、硫利达嗪、氯氮平，利培酮、奥氮平、奎硫平亦有报导。 处理：告诫患者，起始量小、缓慢加量。发生时须

18、平卧、头低位，监测血压，必要时静脉滴注葡萄糖，减量或换药。 3、流涎机制：药物激动毒蕈碱能M4受体有关。药物：氯氮平最多见，约64.3%患者出现。 最近发现氯氮平不增加唾液量而是 减少了吞咽。处理：侧卧位，利于口涎流出，防止吸入气 管，必要时减量或换药。4、锥体外系不良反应（包括Eps表现和TD）机制：药物阻断多巴胺受体。药物：氟哌啶醇（发生率80%）、氟奋乃静、 奋乃静第一代药物。第二代药物利培酮 剂量相关 Eps，余药风险较低。处理：给予抗胆碱能药物。减量，换服氯氮 平，奎硫平等。 5、催乳素水平升高机制：药物拮抗下丘脑垂体结节漏斗区DA 受体有关。可能影响月经、性功能、骨质 疏松、乳汁分

19、泌。药物：第一代药物、第二代药物的利培酮、奥氮 平剂量相关性升高催乳素。处理：减药、停药、DA受体激动剂，和激素处 理，中药调经，必要时换药。6、抗胆碱作用引发的症状机制：与药物阻断毒蕈碱受体有关 表现有周缘和中枢抗胆碱能样症状。药物：氯丙嗪、硫利达嗪、氯氮平、奥氮 平多见处理：减药或停药、对症处理 7、体重改变机制：可能与药物的强5HT2c和H受体亲和性 有关。患者多有食欲亢进。肥胖可能导 致糖脂代谢障碍，诱发II型糖尿病。药物：氯氮平奥氮平奎硫平，第一代药物亦 可致体重增加，氟哌啶醇不明显。处理：控制饮食，增加活动，更换药物。8、代谢综合征MS（1）人群患病率：17.14%或10.95%（

20、上海）（2）包括：糖代谢异常（血糖升高）；血脂异常；血压升高；腹型肥胖（3）诊断标准： (4)伴有脂质代谢异常: 低密度脂蛋白（LDL）增高 甘油三酯（TG）增高 高密度脂蛋白（HDL）减少 (5)预后： 停药后高血糖缓解； 停药后仍需要应用抗糖尿病治疗 抗精神药物治疗与代谢综合症 、代谢综合症作为一种药物不良反应可以发生在服用抗精神病药物治疗的患者中；也可以使原来患有的型或型糖尿病难以控制。 2、氯氮平、奥氮平增加体重明显，增加糖尿病发生的风险。 3、代谢综合症已成为第二代抗精神病药物治疗所关注的不良反应。 、预后： 停药后高血糖缓解； 停药后仍需要应用抗糖尿病治疗 5、预防：用药前告知患者

21、及家属此种不良反应的风险，了解肥胖和糖尿病的家族史；了解者患糖尿病史。制定预防此不良反应的计划，如注意饮食结构、增加运动锻炼等等。 监测体重。体重增加5%以上，考虑换药。定期测定血糖、血脂。注意高血糖的临床症状：口渴、多尿、虚弱无力，如发现症状需测定血糖。8、心血管系统 机制：比较复杂，可能与药物致迷走神经松驰，反射性心动过速及-肾上腺素能受体阻断作用有关，或可能对心肌的直接作用等。表现有血压变化、心动过速或过缓，EKG变化（ST-T波改变，T波平坦或倒置、Q-T间期延长，心律改变，传导阻滞等）。 心律紊乱（如心室纤颤、心室扑动）可致猝死。 药物：第一代、第二代药物均有报导。 处理：既往有心脏

22、病史、心肌梗塞、心律失常者需慎重用药并行生命体征监测。 二、严重不良反应抗精神病药物的不良反应1、恶性综合征机制：尚不清楚，可能与DA功能下降有关。 发生率0.12-0.2% 男：女=2：1。 药物更换过快、剂量骤变、合并用药、脑病患者、紧张症者、酒药依赖者为危险因素。死亡率20-30%。表现：高热、肌紧张、意识障碍、植物神经功能 不稳定，病程数小时数日。处理：支持、对症治疗，溴隐亭5mg 4小时一次。 ECT治疗。 2、诱发癫痫机制：药物降低抽搐阈，剂量依赖性。药物：均可引发、氯氮平较多见（年发生率：300mg/d，为1-2%； 300-600mg/d，3-4%； 600-900mg/d,

23、5%）。处理：并用抗癫痫药（避免合用卡马西平）。 减量或换药。 监测血药浓度和EEG。 3、血液系统改变 药物可诱发白细胞改变，多为白细胞减少，重为粒细胞缺乏。偶见红细胞下降。 机制：特异质反应，骨髓抑制，原因和机制不详。 药物：均可引发，氯氮平是其他药物的10倍。发生率1-2%，女性多见。 处理：WBC低于3000，粒细胞低于1500，监测WBC，每周二次； WBC低于2000，粒细胞低于1000，停用氯氮平，每日监测血常规，骨髓检查，支持疗法，抗感染、升白药。若无合并症，则一周后WBC回升，2-3周正常，今后不宜再服此药。4、猝死 生前无致死性疾病，突然死亡，死后尸检未发现可解释的死因，发

24、生率0.5%. 机制：尚不明了。可能与药物抑制细胞膜泵，使细胞内外K+失衡致心肌应激性升高，异位自律性增加致心律紊乱、心脏骤停。 临床表现：昏厥、抽搐、紫绀、心跳呼吸骤停。有报导提出氯氮平治疗者约1/3000-4000会发生猝倒休整和呼吸抑制或心脏停搏。 处理：复苏抢救。 重在预防：抗精神病治疗前排除心脏疾病，治疗中监测心电图。 5、过量中毒可能缘于自杀或服误 临床表现：第一代药物主要表现嗜睡昏迷，严重的Eps、抽搐、低血压，瞳孔散大（严重者瞳孔可缩小），EKG改变，可并发肺水肿、脑水肿、急性呼吸循环衰竭和DIC，可致死。 处理：早发现、早诊断、洗胃、支持治疗和对症治疗（抗休克、升压、扩充血容量、纠正心律，防惊厥，必要时可用纳洛酮、美解眠、利他林促进意识恢复）。 特殊人群用药 一、精神分裂症老年患者 （一）注意事项：1、老年患者生理特点、血流量变化、器官功能的减 退影响药物的吸收、分布、代谢和排泄。2、老年患者用药，安全性是考虑要点。3、是否合并其他疾病和药物，注意药物相互作用。4、有条件的话，首选利培酮、奥氮平、奎硫平等。 第一代药物宜选对器官功能影响较小的药物，如 奋乃静、氟哌啶醇、舒必利等，须注意Eps。(二)老年用药原则1、单一用药：用药个