苯扎贝特推广会议(降脂)

1、糖尿病脂代谢紊乱及贝特类药物的地位刘 建 英1流行病学资料糖尿病（DM）是最常见的代谢性疾病,其中90%以上为 T2DM据WHO数据，1998年全球糖尿病患病人数为1.35亿，2000 年为1.6亿。2004年达到2.4亿，并以每年10% 的速度增长。中国是糖尿病大国，患病总人数达 0.4亿，居世界第二位。并且每年以超过10%的速率增长，即每年新增150万糖尿病人群。China Pharmaceutical Commerce Association, March 20022糖尿病的临床影响糖尿病终末期肾病新发病例的首要原因心血管事件的死亡率增加2到4倍青壮年致盲新发病例的首要原因非创伤性低端手

2、足截肢的首要原因3Adapted from National Diabetes data group (U.S) . Diabetes in America/National Data Group2ne Ed Bethesda, MD : NIH,NI of diabetes and digestive and kidney diseases, 1995. NIH publication N 95-1468糖尿病患者死亡率、死亡原因40%15%13%13%10%4%5%缺血性心脏病其他心脏疾病糖尿病肿瘤脑血管疾病感染其他糖尿病患者中约有65死于心血管疾病4糖尿病患者冠心病的危险因素可控因素 不

3、可控因素高 LDL-C 低 HDL-C 高血压高TGPyorala K, et al. Eur Heart J. 1994;15:1300-1331.年龄性别冠心病的家族史个人的冠心病史形成血栓的因素PAI-1纤维蛋白原C 反应蛋白饮食吸烟酗酒运动肥胖5升高糖尿病人的脂质代谢紊乱降低TGVLDLLDL and 小而密 LDLApo B HDLApo A-I 6在糖尿病患者中”正常” LDL-C 水平可能会有误导作用小的LDL-C 颗粒具有更强的致动脉粥样硬化作用糖尿病LDL 颗粒然而糖尿病患者正常LDL-C的水平:“正常” LDL-C 水平非糖尿病 LDL 颗粒LDL颗粒数量apoB的浓度低冠

4、心病的危险高含更多apoB的sLDLAdapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582. apoB LDL-C7平台期血糖 (mmol/l)LDL大小A大 LDL颗粒B小 LDL 颗粒较大 LDL颗粒024681012n = 19n = 17n = 19Adapted from Reaven GM, et al. J Clin In

5、vest 1993; 92:141146.小而致密 LDL (sLDL)与胰岛素抵抗的关系P 45 mg/dl ，当HDLC 40 mg/dl时，需用药物干预 将LDLC降至 100 mg/dl 仍是首要目标“当 HDL-C 40 mg/dl,LDLC在100至129mg /dl 之间，应首选贝特类如非诺贝特.”11选择贝特类药物）高TG /低HDL-C 血症的治疗:改变生活方式、减轻体重、限制饮酒和严格控制血糖的基础上,首选贝特类药物;混合性高脂血症的治疗：在控制血糖的同时可考虑用他汀类药物，如LDL-C 已达标，TG2.3mmol/L 可考虑替换为贝特类或贝特与他汀谨慎合用;高LDL-C

6、的治疗：控制血糖和调脂治疗应同时进行，药物治疗首选他汀类，次选胆酸结合树脂或贝特.12贝特类(又称苯氧芳酸类）氯贝特(clofibrate)，安妥明苯扎贝特(bezafibrate)，阿贝他吉非贝齐（gemfibrozil），诺衡非诺贝特(fenofibrate)，力平之益多酯（etofylline clofibrate), 多利酯利贝特（lifibrate)，降脂新辛普贝特（ciprofibate）13贝特类药物作用机制贝特类药物作为外源性配体，激活PPARs，产生药理作用14PPARs激动剂代表药物激动剂类 型 代 表 药 物PPAR激动剂PPAR激动剂贝特类药物格列酮药物氯贝特、苯扎贝特

7、、吉非贝齐、环丙贝特、非诺贝特罗格列酮、比格列酮、曲格列酮、环格列酮Eur Heart J, 2005: 26, 2032203815贝特类药理作用（降低TG,上调HDL-C） 促进 apo A-I 、 A-II 的分泌，进而上调 HDL的水平;促进 LPL（脂蛋白脂酶）的活性 ，从而降低TG的水平;抑制 apo C-III, 从另一方面导致TG水平的下降.阿贝他通过激活PPARa，而产生其药理作用：16苯扎贝特为非选择性的PPAR激动剂，除激动PPAR外，对PPAR也可激动Attenuation of Progression of Insulin Resistance inPatients

8、With Coronary Artery Disease by BezafibrateArch Intern Med. 2006;166:737-74117 随访2年，苯扎贝特组改善胰岛素抵抗研究特征苯扎贝特组(n=1262)安慰剂组(n=1242)P胰岛素水平(IU/mL)+7.8% (33.777.2) +30.3% (17.198.4)0.001空腹血糖水平（mg/dL）+2.1% (16.018.9)+15.2% (3.220.0)0.001HOMA-IR+6.6% (37.281.7)+34.4% (19.3119.6)2.26mmol/L(200mg /dL), 而TC 5.2mm

9、ol/L(200mg /dL), 严重高甘油三酯血症时首选, 单一用 21贝特类调脂药适应证（二）型高脂蛋白血症即家族性异常脂蛋白血症（FB） 特点：（1）VLDL升高（ VLDL）；（2）IDL升高；（3）LDL低；（4）HDL低贝特类能有效地降低FB患者的TG和TC浓度,，主要是降低VLDL-C和IDL-C，并升高原本偏低的HDL-C水平22贝特类调脂药适应证（三）混合型高脂蛋白血症 其特点为：TC和TG均升高；表现为VLDL-C、LDL-C浓度增高，sLDL增多，HDL-C降低 贝特类能有效地降低血浆TC、TG和VLDL-C浓度，升高HDL-C水平。也可中度降低LDL-C水平及sLDL颗

10、粒 23贝特类总评价）主要作用降低TG 升高HDL-C一定程度降低LDL-C 作用副作用: 胃肠道反应、胆石症、可逆性肌病等禁忌证: 肾功能不全或严重肝病24贝特类总评价已证实的临床益处减慢冠脉病变的进展减少主要冠脉事件改善胰岛素抵抗25有关贝特类药物的临床研究世界卫生组织协作试验（ WHO）赫尔辛基心脏研究（HHS）糖尿病动脉粥样硬化干预研究（DAIS)退伍军人管理局HDL-C的干预合作研究（ VA-HIT ）非诺贝特干预与减少糖尿病事件研究(FIELD)苯扎贝特心肌梗死预防研究（ BIP ）苯扎贝特对年轻男性心肌梗死后冠心病进展的研究（BECAIT）26苯扎贝特心肌梗死预防研究（ BIP

11、）The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) StudyThe BIP Study Group(Circulation. 2000;102:21-27.)27研究对象和随访3090例冠心病患者（有心肌梗死史或者稳定性心绞痛）随访：6.2年观察终点：致死性或非致死性心肌梗死或猝死28苯扎贝特调脂疗效（%）29BIP研究：联合一级终点（致死/非致死性心梗，猝死和全因死亡） Rate %Rate %PEP* (Fatal & Nonfatal MI or Sudden Death)All-cause MortalityPlaceboBezafibrate0

12、 1 2 3 4 5 6Time (Years) 0 1 2 3 4 5 6Time (Years)Circ. 2000; 102: 21-27.10%30BIP 研究亚组分析Rate %Rate %TG 200 mg/dlPlaceboBezafibrate0 1 2 3 4 5 6Time (Years) 0 1 2 3 4 5 6Time (Years)Circulation. 2000; 102: 21-27.* PEP=primary endpoint (fatal & nonfatal MI or sudden death)39.5%31BIP结论苯扎贝特能有效升高HDL-C、降低

13、TG。对于冠心病患者，升高HDL-C具有减少致死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死的趋势。对于甘油三酯较高的冠心病患者，苯扎贝特能明显降低致死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死发生的危险。32苯扎贝特对代谢综合征患者的心肌梗死二级预防作用（Bezafibrate for the secondary prevention of myocardial infarction in patients with the metabolic syndrome）BIP延长观察结果470例/3090例（48%）有代谢综合征Conclusion: Bezafibrate reduces the incidence

14、of MI in patients with MS during long-term follow-up.Arch intern med 2005;165:1154-116033降低39%34降低26%35苯扎贝特对年轻心梗病人冠心病进展影响研究（BECAIT）研究目的：评价45岁以下男性心梗存活者，血脂代谢异常进行治疗后对延缓动脉粥样硬化病变的作用受试对象： 92名年龄在45岁以下的男性心梗病人 ，血浆胆固醇5.2mmol/l（210mg/dl）或者甘油三酯1.6mmol/l（140mg/dl）,而且冠脉造影中至少有一处90以上的狭窄。 36BECAIT治疗和随访随机、双盲、安慰剂对照治疗组

15、：苯扎贝特200mg,Qd研究开始、治疗2年和5年后进行冠脉造影平均最小管径直径变化为主要观察指标37BECAIT结果治疗组血管的变窄较对照组减少0.13mm(p0.05)最小管径变化（mm)38BECAIT结果苯扎贝特治疗组总CHD事件发生率明显减少（P=0.019）事件发生率 %39BECAIT结果苯扎贝特治疗组TG较对照组降低37% VLDL-C降低 35% TC降低9% 血浆纤维蛋白原降低12% HDL-C升高9% LDL-C无明显变化40BECAIT结论苯扎贝特有效治疗血脂异常苯扎贝特降低血浆纤维蛋白原苯扎贝特延缓冠脉粥样病变的进程苯扎贝特降低年轻心梗存活患者的冠心病事件发生率41E

16、ffect of bezafibrate on incidence of type 2 diabetes mellitus in obese patientsEur Heart J, 2005: 26, 2032203842目的和方法目的 通过平均6.3年的随访，研究苯扎贝特对于肥胖患者2型糖尿病发生率的影响方法 入选了4274岁的非糖尿病肥胖患者共399例（体重指数30.0kg/m2） 治疗组(178例)服用苯扎贝特400mg/d； 对照组(161例)服用安慰剂每日一次 Eur Heart J, 2005: 26, 2032203843血糖（mg/dl）HDL-C（mg/dl）BMI（kg/

17、m2）TG（mg/dl）结果：两组患者随访期间每年空腹血糖（A，mg/dl)、BMI(B, kg/m2)、HDL-C（C, mg/dl)、和甘油三酯（D, mg/dl)平均水平变化比较 P=0.003P0.001P0.0544结 果苯扎贝特（n=178）安慰剂（n161）P值 新发糖尿病 42（27.1%）56(37.0%)0.01应用苯扎贝特可以使肥胖患者发展为显性糖尿病的危险性进一步降低42此外，苯扎贝特还能够明显延迟糖尿病的发生时间，P=0.002 Eur Heart J, 2005: 26, 2032203845结 果两组（苯扎贝特组和安慰剂组）糖尿病发生率Kaplan-Meier曲线

18、多因素分析显示：苯扎贝特治疗是降低新发糖尿病的独立预测因子，其HR为0.59(95%CI0.39-0.91) Eur Heart J, 2005: 26, 2032203846结 论苯扎贝特可以使肥胖患者发展为显性糖尿病的危险性进一步降低42，具有保护作用，与其他二级预防药物作用效果相等。苯扎贝特能够延缓肥胖患者2型糖尿病的发生时间。 Eur Heart J, 2005: 26, 2032203847国内临床观察：苯扎贝特对高甘油三酯血症合并高血压患者炎性细胞因子和血压的影响苯扎贝特联合降压治疗对高血压合并高甘油三酯血症患者胰岛素抵抗和血压的影响苯扎贝特联合降压治疗对高血压合并高甘油三酯血症患

19、者内皮功能的影响Ref:中国动脉硬化杂志2004，12：77-80 高血压杂志2004，12：113-116 解放军医学杂志2005，30：216-21848研究对象/研究方法高血压合并高甘油三酯血症患者58例（血压 140180/90110mmHg ，TG2.26mmol/l）苯扎贝特：长效硝苯地平+阿贝他 200mg tid 对照组：长效硝苯地平+安慰剂观察时间：8周49治疗组血压和血脂的变化苯扎贝特治疗组血脂的各项指标都有显著改善对照组无显著变化苯扎贝特治疗组血压的下降幅度超过对照组苯扎贝特治疗组舒张压的下降幅度明显优于对照组（P0.05）50两组胰岛素抵抗指标的变化胰岛素的变化（单位：mu/l）治疗组胰岛素水平显著下降(P0.01)，ISI显著上调(P0.05)对照组胰岛素水平变化不大ISI的变化51治疗前后血管内皮因子的变化NO的变化（mol/l）E