FDA行业指南药物固体多晶型

1、 行业指南ANDAs:药物固体多晶现象化学，制造和控制信息美国健康和公共卫生服务部食品药品管理局药品评审和研究中心仿制药办公室2007年7月目录TOC o 1-5 h z HYPERLINK l bookmark8I.简介3 HYPERLINK l bookmark10II.术语定义：多晶型和多晶现象4 HYPERLINK l bookmark12III.药物固体多晶现象的基本原则4药物固体多晶现象的重要性4B.多晶型的鉴定4C.多晶现象对药物物质和制剂的影响4对溶解性，溶出度和生物利用度和生物等效性的影.响5对药品制造的影响5对于稳定性的影响6 HYPERLINK l bookmark14A

2、NDA中的多晶型和相同性7 HYPERLINK l bookmark16ANDA中的多晶型的问题7研究制定多晶型质量标准的重要性8为药物物质中的多晶型建立质量标准8对制剂多晶型质量标准的重要性进行调查8附件一决策树19 HYPERLINK l bookmark20附件二决策树210附件三决策树311 行业指南1ANDAs:药物固体多晶现象化学，制造和控制信息本指南代表食品药品管理局就这个问题的现行想法,并不赋予任何人任何权利，用其限制FDA或公众可以使用替代的程序，只要证明该程序满足使用的法规要求.I.简介2在进行简略新药申请时必须提交相应的化学，制造和控制信息(CMC)3。当要进行简略新药申

3、请的药物物质4存在多晶型5时，本指南可以为申请人提供以下指导：FDA建议对于存在多晶型的药物物质需评价其相同性6；决策树提供了监测和控制药物物质和制剂多晶型的建议。7FDA指导文件，包括本指南，不具备法律约束力。而表明FDA当局对于一个问题的当前考虑，若没有相关法规的要求，则可以作为一种建议，在FDA的指南中“应”代表建议或推荐，而不是“必须”。i本指南是由食品药品监督局(FDA)的药物审评和研究中心(CDER),制药科学办公室(OPS)中的仿制药办公室(OGD)起草的。2尽管多晶型相关的问题与新药申请(NDAs)相关，但是本指南只针对ANDA批准所需的多晶型的内容。3见联邦食品，药品和化妆品

4、法CFR314.94(a)(9)章节;505(j)(4)(A)章节本指南中的药物物质与活性成分术语可以相互代替本指南的多晶型和多晶性的术语可以互换。6参考第IV部分7本指南旨在帮助企业处理最常用晶型的问题。药物物质可以以多晶型的形式存在，但是许多晶型很少形成或根本无法形成。例如，一种已经被批准的药物物质，药物物质的多晶型至少有20种，但是实际在制造该药物物质或制剂的工艺条件下，只有一小部分多晶型可能产生。因此，我们建议只考虑那些药物物质和制剂的制造过程中以及药物物质或制剂的储存期间可能形成的多晶型。II.术语定义：多晶型和多晶现象我们建议ANDA申请人研究一下所申请的药物物质是否存在多晶型。本

5、指南中多晶型是指晶型式和无定形形式，也包括溶剂化形式和水合物形式，具体如下8：晶型式指在晶格中分子的排列和构造不同型态；无定形形式指分子的无序排列导致无法形成可分辨的晶格。溶剂化是指结晶形式中含有已知量或未知量的溶剂9。若其中的溶剂是水，那么溶剂化形式就指水合物形式。如果药物物质存在多晶型，它就被视为具有多晶现象。III.药物固体多晶现象的基本原则药物固体多晶现象的重要性药物物质的多晶型具有不同的理化性质，如熔点，化学反应性，表观溶解度10，溶出度，光学和机械性质，蒸汽压，和密度。这些性质都会直接影响药物物质和制剂的生产和工艺，以及药品的稳定性，溶出性和生物利用度。因此，多晶现象会影响药品的质

6、量，安全性和有效性。多晶型的鉴定有多种方法可以确定药物物质的晶型11。用单晶X光衍射法证明等价结构是目前公认的多晶型检测手段。X射线粉末衍射法也可提供多晶型的明确证据。其它的方法，如显微镜法，热分析（如差示扫描量热法，热重分析法，以及热台显微镜法），光谱法（如，红外光谱，拉曼光谱，固态核磁共振ssNMR）也可用于鉴定多晶型。多晶现象对药物物质和制剂的影响8行业指南，Q6A质量标准：新药物物质和新制剂的检测方法和可接受标准：化学物质，国际协调会议（ICH）,2002年12月SRByrn,RRPfeiffer,和JGStowell.药物固态化学，第二版，SSCI,Inc.,WestLafayett

7、e,Indiana,1999.表观溶解度指在表观平衡的情况下（过饱和），溶液的浓度。表观溶解度与热力学稳定性不同，它是指溶液达到过饱和时的溶解程度。HBrittain.鉴别多晶型和溶剂化的方法InHGBrittain（ed.）药物固体中的多晶型，MarcelDekker,Inc.,NewYork,1999,pp.227-278.对溶解性，溶出度和生物利用度和生物等效性的影响药物物质的固态性质对其表观溶解度会产生重要的影响。多晶型具有不同的内部固态结构，因此不同多晶型的药物物质其水溶性和溶出度都不同12。若不同多晶型的表观溶解性不同，我们建议关注其对制剂的生物利用度和生物等效性造成的潜在影响。H

8、GBrittain和DJWGrant.多晶型和固态溶解对稳定性和溶出度的影响InHGBrittain（ed.）药物固体中的多晶型第279到330页，MarcelDekker,Inc.,NewYork,1999,13生物利用度（BA）在21CFR320.1章节中定义为“药品在其作用点所释放的活性成分和活性部分的速度和程度”生物等效性（BE）在21CRF320.1（e）章节中定义为“在设计适当的研究试验中，在相同的条件下，给予相同的剂量，其等价药物或替代药物中的活性成分或活性部分在药物作用点处的释放速率和程度没有明显的差异，能够在药物的作用点获得等价的药效。”GLAmidon,HLennernas

9、,VPShah,和JRCrison.生物药物分类的理论基础：体外药品溶解和体内生物利用度之间的关系Pharm.Res.12:413-420,1995.LXYu,GLAmidon,JEPolli,HZhao,MMehta,DPConner,VPShah,LJLesko,M-LChen,VHLLee,和ASHussain.生物药物分类体系：生物豁免范围的科学基础Pharm.Res.19:921-925,2002.16术语仿制药指根据食品药品化妆品法第505（j）章节的要求提交ANDA，并被批准的新药品；17见第21CFR314.3（b）章节（规定参照药品指FDA确定，申请人要想获得简略药品申请的批

10、准必须参照的药品）；不同多晶型的表观溶解性不同会不会对制剂的生物利用度/生物等效性产生（BA/BE）影响，要考察控制药物吸收的速率和程度的不同生理因素，如胃肠动力，药物溶出和肠道通透性。在这方面，生物药品分类体系（BCS）i4,15提供了一个有用的科学框架，可用于药物物质多晶型的法规决策中。若制剂的吸收只受限于药物的溶出，那么不同多晶型的表观溶解度的较大差异就有可能影响BA/BE。另一方面，若药品的吸收只受限于肠道的通透性，那么不同多晶型的表观溶解度的差异就可能不会影响BA/BE。另外，若多晶型体的表观溶解度足够大，药物溶出与胃排空速度比足够快速，那么多晶型体的溶解性差异不会影响BA/BE。一

11、旦证实仿制药16和标准药品（RLD）17具有体内生物等效性，体外溶出试验可用于评价仿制药的批质量。药品溶出试验是从生物等效性和物理性质（稳定性）方面鉴定和控制产品质量的合适的方法。尤其是，药品的溶出实验经常可以发现可能影响药品的BA/BE多晶型体的无意变化。对药品制造的影响药物物质的多晶型会有不同的物理和机械性质，包括吸湿性，颗粒形态，密度，流动性，成型性等，反过来会影响药物物质和制剂的生产工艺。因为ANDA的申请人必须使用验证工艺来证明仿制药可以被可靠的生产出来,我们推荐必须密切关注影响药品生产工艺的多晶现象。18多晶现象对药物工艺的影响程度还依赖于其配方和制造工艺。19对于直接压片法生产的

12、制剂，原料药的固态性质可能对制剂的生产很重要，特别当它所占片重比较大时。另一方面，由湿法制粒生产的制剂，原料药的固态性质已经由制粒所改变，因此原料药的固态性质可能不会对制剂的生产产生影响。就多晶型对药物工艺的影响而言，最重要的是在符合使用的中间控制和放行的质量标准的基础之上的制剂生产的一致性。当经过在一定的生产工艺过程处理后，如干燥，研磨，微粉化，湿法制粒，喷雾干燥，成型等，药物物质的多晶型会发生相转移。暴露在不同温湿度的环境下也会诱发多晶型的转变。转换的程度通常依赖于多晶型的相对稳定性以及相转移的动力学势垒，和使用的压力。20但是，只要这种转移是一致地，属于经验证的生产工艺的一部分，其关键生

13、产工艺的变量已经被很好地掌握和控制，药品的BA/BE也得以证实，那么相转移通常就不是严重的问题。对于稳定性的影响多晶型具有不同的物理和化学性质（反应性）。在研发期间，选择热力学最稳定的，最不易转变成另一种晶型的晶型，并且其化学稳定性最高。然而，有时也可为了特定的原因来选择亚稳定的晶型，比如为了增加生物利用度。因为ANDA申请人要证明仿制药具有足够的稳定性，21我们建议关注对于药品稳定性有潜在影响的多晶型。但是，药品的稳定性会受到许多因素的影响，包括配方，制造工艺，包装等。有关药品质量的最重要的评价方面应为制剂的稳定性而不是药物物质的稳定性。18第505(j)(4)(A)章节规定若使用的方法，厂

14、房和控制方法，药品制造，工艺和包装能完全保护其均匀性，保证含量，质量和纯度，那么FDA必须批准ANDA；DAWadke，ATMSerajuddin，和HJacobson.配方前测试InHALieberman，LLachman，andJBSchwartz(eds.)PharmaceuticalDosageForms:Tablets(Vol.1).MarcelDekker，Inc.，NewYork，1989，pp.1-73.SRVippagunta，HGBrittain，DJWGrant.结晶固体，Adv.DrugDel.Rev.48:3-26，2001.见脚注18；IV.ANDA中的多晶型和相同

15、性食品药品化妆品法的505(j)(2)章节规定了ANDA中要包含证明仿制药中的原料药与对照药(RLD)相同的资料。505(j)(4)章节中规定，若FDA没有发现ANDA申请中关于原料药与RLD相同的资料不够充分，FDA就应批准ANDA的申请。FDA法规贯彻505章节的要求，表明若仿制药品与RLD一样，ANDA的申请就会被审评和批准。在21CFR314.92(a”1)中定义了“相同”的含义是“活性成分相同”，仿制药中的药物物质要与RLD中的药物物质相同，符合同样的规格标准。22若美国药典专论中包括该药物物质，那么相同的标准就是该专论起始部分的鉴定标准，包括(如，化学名称，经验配方，分子结构，外观

16、)。然而，FDA可以规定药物物质相同性的额外标准。23药物物质的多晶型指内部的固态结构不同，而不是化学结构不同。根据“1992的最终规则”的导言中关于活性物质的一致性的陈述,FDA明确否决了一个建议，这个建议要求ANDA申请人说明仿制药中的活性成分和RLD中的活性成分“具有相同的物理和化学性质，没有由于不同的生产或合成工艺产生的其它的残留物和杂质，药物的立体化学性质和固态形式不能改变”。24因此，在食品药品化妆品法和FDA法规的范围内，为了获得ANDA的批准，不用将药物物质多晶型的差异视为不同的活性成分。除了要符合一致性的标准，每个ANDA的申请人都要证明药品具有足够的稳定性。具有与RLD相对

17、照的生物等效性。25因为多晶型会影响药品的稳定性和生物等效性，同时配方，生产工艺和药品以及敷料的其它物理化学特性也会影响这些特性。使用不同于RLD的药物物质晶型也不是不可接受的，ANDA申请人要明确说明仿制药的生物等效性和稳定性，仿制药中的药物物质晶型不必与RLD的药物物质的晶型相同。几年以来，FDA已经批准了几个ANDA，涉及到的仿制药中具有与RLD不同晶型的药物物质(如华法林纳，信法丁和雷尼替丁)。FDA也批准了一些ANDA，涉及到的仿制药中所用的药物物质的溶剂化形式或水合物形式与对应的RLD不同(例如盐酸特拉唑嗪，氨苄西林和头孢羟氨苄)。V.ANDA中的多晶型的问题附件1到3的决策树为A

18、NDA申请人提供了评估固体制剂和口服混悬剂的见“1992年最终规定”的前言(57FR17958;4月28,1992)；见脚注22；见脚注22；25见食品药品化妆品法的第505(j)(4)章节和21CFR314.127；多晶型的重要性的程序，以及建立标准的方法。尽管这些决策树中采纳的概念性框架主要根据多晶型对药品BA/BE可能造成影响，我们还是建议考虑多晶型对制造药品能力和产品的稳定性影响。下面介绍了每个决策树。A.研究制定多晶型质量标准的重要性决策树1提供了建立药物物质/制剂的多晶型的质量标准见脚注7；的条件。若所有晶型具有相同的表观溶解度或较大的溶解度，那么多晶型就不会对BA/BE产生重大的影响ANDA申请人要对要药物物质的多晶型具有充分的认识。多晶型的资料可来自科学文献，专利，药典，其它参考资料，或多晶型扫描。为药物物质中的多晶型建立质量标准决策树2提供了一个为药物物质中的多晶型建立质量标准方法，根据BCS该药物物质中至少有一种晶型的溶解度很低。若USP中包含了相关晶型的质量标