生物化学与分子生物学：第10章 核苷酸代谢

1、第10章核苷酸代谢Metabolism of Nucleotides核苷酸是核酸的基本结构单位。人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。不属于营养必需物质。概述 核酸的消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸(RNA及DNA)胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶作为核酸合成的原料AMP尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)cGMP cAMPNAD+ FAD COAUDPG CDP-甘油二酯 CDP-胆碱 SAM 核苷酸的生物功用体内能量的利用形式参与代谢和生理调节组成辅酶活化中间代谢物主要内容1嘌呤核苷酸代谢嘌呤核苷酸的合成代谢（重点）嘌呤核苷酸的分解代谢（了解）2嘧啶核苷酸代谢嘧啶核苷酸的

2、合成代谢（重点）嘧啶核苷酸的分解代谢（了解）第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢 Metabolism of Purine Nucleotides嘌呤核苷酸的结构GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。 从头合成途径(de novo synthesis) 补救合成途径(salvage pathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。 肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成

3、哺乳动物合成部位1、从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。 嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基） 合成过程 IMP的合成 AMP和GMP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶IMP生成总反应过程腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶 AMP和GMP的生成嘌呤核苷酸的从头合成特点合成原料：磷

4、酸核糖、氨基酸、一碳单位和CO2等简单物质 合成部位：主要在肝细胞液 是在5-磷酸核糖的基础上逐步合成嘌呤环，而不是首先单独合成嘌呤硷，然后再与磷酸核糖结合的 重要的催化酶：PRPP合成酶、PRPP酰胺转移酶（嘌呤核苷酸合成的重要调节点） 首先合成次黄嘌呤核苷酸，然后再转变成AMP，GMPAMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶2、从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP+_IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGT

5、P_+调节方式：反馈调节和交叉调节(二)嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)腺苷激酶(adenosine kinase) 参与补救合成的酶 原料: 现有的嘌呤碱、嘌呤核苷、PRPP腺嘌呤 + PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤 + PRPPIMP + PPiHGPRT鸟嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPi 合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP 补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。临床表现：智力发育障碍，攻击性性格，肌肉痉挛

6、，强制性自咬唇舌和指尖，尿中尿酸排出量50mg/kg体重/24hr。分子基础：HGPRT先天缺陷（隐性X性链锁遗传） 目前发现病例150多例，均为男性，3-6月出现中枢神经症状，2岁开始自残自毁容貌征自毁容貌征缺乏HGPRT（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+ NADP+NH3（四）脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）嘌呤核苷酸合成小结IMP（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物 -阻断核苷酸合成抗代谢物：嘌呤、氨基酸、叶酸等类似物作用方式：竞争性抑制，“以假乱真” 干扰或阻断嘌呤核苷酸的合 成代

7、谢嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等一些人工合成的抗代谢物次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP) 6-巯基嘌呤的结构嘌呤类似物6-MP6-MP核苷酸从头合成途径补救合成途径HGPRTPRPP酰胺转移酶IMPAMP 和 GMP氮杂丝氨酸 (AS) 的结构氨基酸类似物叶酸类似物氨蝶呤 (AP)和甲氨蝶呤 (MTX)的结构二、嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸的分解代谢反应部位：主要肝、肾、小肠代谢终产物：尿酸重要的酶：黄嘌呤氧化酶血浆中尿酸含量（正常值

8、）： 0.12-0.36mmol/L， (2-6mg%)痛风症嘌呤代谢异常的一种疾病代谢异常: 尿酸生成过多临床表现：尿酸含量过高，血中尿酸含量升高，难溶性的尿酸盐沉积于关节和软骨及肾等处，导致关节炎、尿路结石及肾疾病。分子基础：嘌呤核苷酸代谢酶异常 痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇第二节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢Metabolism of Pyrimidine Nucleotides 嘧啶核苷酸的结构一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径(一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单 合成部位主要是肝细胞胞液 合成原料谷氨酰胺、CO2和天冬氨

9、酸 氨基甲酰磷酸 嘧啶合成的元素来源 合成过程 尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺 + HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸 胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi dTMP或TMP的生成TMP合酶N5, N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP 从头合成的调节-ATP + CO2+ 谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-嘧啶核苷酸合成小结UMP（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷 + ATP尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷 + ATP胸苷激酶TMP +ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)5-FU5-FdUMPdUMPdTMP胸苷酸合成酶dUMPCH2FH4 三联体三联体5-FU5-FdUMP5-FUTPdUMPdTMP合成RNA破坏 RNA的结构UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUD