立足长远目标,关注综合获益(已审批)ppt课件

1、立足长久目的，关注综合获益 2型糖尿病长期治疗之策目录2型糖尿病综合管理的重要性GLP-1RA综合管理的机制初探利拉鲁肽早期起始，长期运用，综合获益2021版CDS指南指出2型糖尿病防治的三级预防概念一级预防目的:预防2型糖尿病的发生二级预防目的:在已诊断的2型糖尿病患者中预防糖尿病 并发症的发生三级预防目的:延缓已发生的糖尿病并发症的进展 降低 致残率和病死率，并改善患者的生存质量因此，对已诊断的2型糖尿病患者，预防并发症的发生是重要的治疗目的Chin J Diabetes Mellitus.2021 Jul,6(7):447-4982型糖尿病的长期和短期治疗目的近期目的：经过控制高血糖和相

2、关代谢紊乱来消除糖尿病病症和防止出现急性代谢并发症远期目的：经过长期良好的代谢控制到达预防慢性并发症，提高患者生活质量和延伸寿命的目的Chin J Diabetes Mellitus.2021 Jul,6(7):447-498Rury R.H.et al.N Engl J Med 2021;359:1577-89糖尿病相关终点：猝死，高/低血糖引起的死亡，致死性/非致死性心梗，心衰，肾衰竭，致死性/非致死性中风，截肢等强化血糖控制，可以明显的减少2型糖尿病并发症Proportion with eventConventional therapySulfonylurea-insulinYears

3、since Randomization-9%，P=0.04Any diabetes-related end point-24%，P=0.001Proportion with eventYears since RandomizationConventional therapySulfonylurea-insulinMicrovascular diseaseUPKDS研讨HbA1c每降低1%，各种并发症风险均明显下降Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.周围血管病变导致的截肢或死亡微血管病变任一糖尿病相关终点白内障摘除术心衰心肌梗死UKPD

4、S研讨证明，每降低1%HbA1cP0.0001P0.0001P0.0001P0.0001P=0.021P0.0001强化生活方式干涉组:经过限制热量摄入和添加运动，到达并维持降低体重7%Look AHEAD Research Group. Lancet Diabetes Endocrinol.2021 Oct;2(10):801-9.2021 ADA, /Presentations_Details.aspx?session=4297 降低体重可以降低T2DM患者微血管并发症的风险HR: 0.86 (95%CI 0.75-0.98 ), P=0.

5、027-14%Self-reported Diabetic retinopathyCumulative incidence %Diabetes support and educationIntensive lifestyle interventionYears since RandomizationHR: 0.69 (95%CI 0.55-0.87 ), P=0.0016 -31%very-high-risk CKDCumulative incidence %Diabetes support and educationIntensive lifestyle interventionYears

6、since RandomizationLook AHEAD 研讨 降低2型糖尿病患者血压，可以明显减少心血管并发症和死 亡率Patel A,et al. Lancet.2007 Sep 8;370(9590):829-40.All-cause mortalityCombined primary outcomeCombined primary outcome：包括大血管事件和微血管事件HR 0.91(95% CI 0.81-1.00)P=0.041-9%Cumulative incidence %抚慰剂培哚普利-吲哒帕胺Follow-up(months)HR 0.86(95% CI 0.75-0

7、.98)P=0.025-14%Cumulative incidence %抚慰剂培哚普利-吲哒帕胺Follow-up(months)ADVANCE研讨Colhoun HM,et al. Lancet.2004 Aug 21-27;364(9435):685-96.-27%-32%Primary end point : major cardiovascular eventsCumulative hazard(%)Cumulative hazard(%)All-cause mortalityAny cardiovascular endpoint相对风险-27%(95%CI-48 to 1),p=0

8、.059Cumulative hazard(%)相对风险-37%(95%CI-52 to 17),p=0.001相对风险-32%(95%CI-45 to 15),p=0.001年年年抚慰剂阿托伐他汀-37%调理2型糖尿病患者的血脂程度，可以明显减少心血管并发症和死亡率抚慰剂阿托伐他汀抚慰剂阿托伐他汀CARDS研讨各国指南均强调2型糖尿病需求进展综合管理美国糖尿病协会ADA：2021糖尿病诊疗指南美国临床内分泌医师协会(AACE)：2021糖尿病综合管理方案共识欧洲心血管和欧洲糖尿病研讨协会：2021糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南加拿大糖尿病学会：加拿大糖尿病防治临床实际指南Diabetes

9、 Care.2021 Jan;36 Suppl 1:S11-66. doi: 10.2337/dc13-S011European Heart Journal (2021) 34, 30353087AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2021;19:327-36目录2型糖尿病综合管理的重要性GLP-1RA综合管理的机制初探利拉鲁肽早期起始，长期运用，综合获益GLP-1RA平稳降糖机制 GLP-1RA中枢减重机制 GLP-1RA低收缩压机制GLP-1RA调理血脂机制 2型糖尿病是慢性进展性疾病Simonso

10、n GD, Kendall DM. Coron Artery Dis. 2005;16:465-472. 相对功能胰岛素抵抗胰岛素反响糖尿病诊断糖尿病前期，代谢综合征年250200150100500 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30发病随着病程进展，患者血糖控制逐渐恶化6.2% 正常上限HbA1c中位数 (%)UKPDS6789时间 (年)2468100引荐的治疗目的 15mmol/L,那么加用磺脲类、胰岛素和/或二甲双胍磺脲类 (SU) = 格列本脲/优降糖常规治疗磺脲类二甲双胍胰岛素二甲双胍磺脲类罗格列酮UK Prospective Diabet

11、es Study (UKPDS) Group.Lancet 1998:352:85465. Kahn et al. (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:242743HbA1c中位数 (%)T2DM平稳控糖，必需控制疾病进展疾病进展HbA1c7%细胞功能恶化胰岛素抵抗添加利拉鲁肽改善胰岛功能降低脂毒性的危害改善由于脂毒性导致的细胞凋亡添加胰岛的功能添加细胞的数量抑制a细胞的数量添加胰岛素分泌抑制胰高糖素的分泌这种双向调理作用在糖尿病早期小鼠中更明显Yu X,et al. J Cell Biochem. 2021 Jun;115(6):1166-75.Guo X,et a

12、l. Peptides.2021 Feb;52:134-42. 2021年最新的中国根底研讨证明：利拉鲁肽改善胰岛素抵抗利拉鲁肽FGF-21的活性FGF-21受体的表达肝脏GLUT-4 的表达骨骼肌GLUT-4 的表达胰岛素抵抗肝脏骨骼肌Gangyi Yang,et al. PLoS One.2021;7(11):e48392Bing Wang,.et al. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE 32: 892-900, 2021FGF-21：成纤维生长因子-21GLUT-4：葡萄糖转运蛋白-4目录2型糖尿病综合管理的重要性GLP-1RA综合

13、管理的机制初探利拉鲁肽早期起始，长期运用，综合获益GLP-1RA平稳降糖机制 GLP-1RA中枢减重机制 GLP-1RA降低收缩压机制GLP-1RA调理血脂机制 Simpson et al.Expert Rev Endocrinol Metab.2021;3:577-592; Cooke & Bloom.Nature Reviews Drug Discovery 2006;5:919-931食欲减退的神经肽(饱食信号)前阿黑皮素原(POMC)可卡因-苯丙胺调理转录肽(CART)促进食欲的神经肽(饥饿信号)神经肽 Y (NPY)刺鼠肽基因相关蛋白(AgRP) 皮质层 前额皮质层 下丘脑 杏仁体伏

14、隔核瘦素脑干迷走神经出入脑肠肽脂肪组织肠道ARC：下丘脑弓状核； LHA：下丘脑外侧区；DMN：下丘脑背内侧核PVH：下丘脑前区； VMH：下丘脑腹内侧核下丘脑是食欲调理的重要中枢构造GLP-1RA添加弓状核饱食信号的程度利拉鲁肽治疗后，弓状核中的CART mRNA程度明显添加，而POMC mRNA无明显变化。0mRNA表达程度恣意单位VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedCARTPOMC0VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedP0.05Diabetes 2021;59 (Suppl

15、. 1):A159 (poster 583)p0.05mRNA表达程度恣意单位GLP-1RA抑制由禁食导致的弓状核饥饿信号的添加相比于体重匹配的禁食对照组，利拉鲁肽抑制了由于禁食所导致的弓状核饥饿信号AgRP 和NPY mRNA程度的添加。0VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedp0.05p0.05AgRPNPY0VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedp0.05Diabetes 2021;59 (Suppl. 1):A159 (poster 583)mRNA表达程度恣意单位mRNA表

16、达程度恣意单位p0.05目录2型糖尿病综合管理的重要性GLP-1RA综合管理的机制初探利拉鲁肽早期起始，长期运用，综合获益GLP-1RA平稳降糖机制 GLP-1RA中枢减重机制 GLP-1RA降低收缩压机制GLP-1RA调理血脂机制 Buglioni et al. Nat Med 2021;19:534-536 Kim M et al. Nat Med 2021; 19: 56757内髓集合管细胞cGMP排钠血管平滑肌血管舒张cGMPGC-A内皮细胞通透性cGMP肾脏血管血压心房心脏GLP-1与心房GLP-1R结合分泌ANPANP降低血压经过:添加血管通透性舒张血管添加排钠，抑制肾脏对钠离子重

17、吸收GLP-1利拉鲁肽 GLP-1RNc-AMPANPEpac2心肌细胞ANP 分泌颗粒食物 营养成分回肠GLP-1进食刺激肠道分泌GLP-1ANP：心房利钠肽cAMP：环磷酸腺苷Epac2： cAMP 激活的转换蛋白cGMP：环磷酸鸟苷GLP-1经过与心房受体结合刺激ANP分泌实现对血压的调控Li et al. Cardiovasc Diabetol.2021;13:36 利拉鲁肽添加T2DM患者ANP程度血浆ANP (ng/ml)治疗前治疗后P 0.001 T2DM (n= 31)利拉鲁肽治疗12周 2520151050目录2型糖尿病综合管理的重要性GLP-1RA综合管理的机制初探利拉鲁肽

18、早期起始，长期运用，综合获益GLP-1RA平稳降糖机制 GLP-1RA中枢减重机制 GLP-1RA降低收缩压机制GLP-1RA调理血脂机制 Sarah Farr et al.Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets,2021,14(2):126- 脂肪组织肠道肝脏脂肪堆积与炎症血管VLDL致动脉硬化sdLDL致动脉硬化乳糜微粒残粒乳糜微粒过度生成MAG：单酰甘油 VLDL: 极低密度脂蛋白sdLDL:小而密低密度脂蛋白 T2DM血脂异常的缘由肝脏是重要的调控器官过度生成乳糜微粒Sarah F. et al.Cardiovasc Hematol Disord

19、Drug Targets,2021,14(2):126- GLP-1调控血脂的能够机制脂肪组织MAG：monoacylglycerol，单酰甘油乳糜微粒残粒 氧化 胆固醇去除巨自噬作用 脂质新生摄取FA 吸收目录2型糖尿病综合管理的重要性GLP-1RA综合管理的机制初探利拉鲁肽早期起始，长期运用，全面获益LEAD-2研讨：在基线时运用1种口服药的患者Nauck et al. Diabetes Care 2021;32:8490 (LEAD-2)Treatment difference in changes not analysedMean2SELEAD-2研讨：在基线时运用2种口服药的患者Na

20、uck et al. Diabetes Care 2021;32:8490 (LEAD-2)LEAD-2研讨证明，基线降糖治疗越简单，利拉鲁肽降糖效果越好 Treatment difference in changes not analysedMean2SE基线至治疗1年后的HbA1c下降平均值分层根据：糖尿病病程数据为平均值规范误 估计的治疗差别和p-值来自配对分析*p0.0001 vs.基线 ETD，估计的治疗差别0-5 6-10 10 8.53 8.58 8.53 病程分层基线HbA1cETD：-0.25%,P=0.002ETD：-0.46%,P0.001* -1.22 -1.01Dia

21、betologia 2021; 56 (Suppl. 1): S356 (Abstract 894)0-0.2-0.4-0.6-0.8-1-1.2-1.4HbA1C变化%EVIDENCE研讨1年数据：病程越短者运用利拉鲁肽降糖治疗效果更优-1.22-1.010-0.5-1-1.5基线 A1c % 2 3 胰岛素口服药物8.50 8.55 8.60 8.62*背景降糖治疗方案：一种、两种或三种以上口服降糖药物OAD或胰岛素OAD#ETD，估计的治疗差别ETD#;-0.66%,p0.001ETD;-0.67%,p0.001ETD;-0.41%,p0.001ETD;-0.40%,p0.001 -1.

22、4 -0.74 -0.73 -1.14Diabetologia 2021; 56 (Suppl. 1): S356 (Abstract 894)基线至治疗1年后的HbA1c下降平均值(分层根据：背景降糖治疗*数量)HbA1C变化%EVIDENCE研讨1年数据：背景降糖治疗越简单者运用利拉鲁肽治疗效果更优利拉鲁肽治疗12个月，血糖和腰围明显降低基线1.2mg 利拉鲁肽治疗12月后 HbA1C FPG 腰围 BMI117.8cm110.9cm37.2kg/m234.6kg/m28.2%6.8%172mg/dl#*130mg/dl*# P0.001; *P0.05Russo GT,et al.J E

23、ndocrinol Invest.2021 Aug 31.N=115名2型糖尿病患者利拉鲁肽治疗12个月，血压和血脂均明显改善 TC LDL HDL TG Non-HDL SBP DBP 基线1.2mg 利拉鲁肽治疗12月后 182mg/dl154mg/dl102mg/dl77mg/dl43mg/dl52mg/dl184mg/dl129mg/dl140mg/dl103mg/dlmmHg124mmHg85mmHg76mmHg*P0.05Russo GT,et al.J Endocrinol Invest.2021 Aug 31.N=115名2型糖尿病患者9.08.58.07.57.06.5Nau

24、ck et al. Diabetes Obesity Metab 2021; 15: 20412. Pratley RE,et al. Diabetes Care. 2021;35(10):1986-93.Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2021;38(1):103-12.0.052周时改为利拉鲁肽HbA1c%Lira-DPP4i研讨:继续察看1.5年LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利 la Colletta医院研讨均阐明，利拉鲁肽长期治疗，HbA1c继续显著降低周7.2 %-1.0%P0.01HbA1c(%)意大利la Colletta医院研讨：2年期随

25、访研讨LEAD-2研讨:2年期研讨1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍抚慰剂+二甲双胍9.59.08.58.07.57.00.0HbA1c%0 26 52 78 104 周*前12个月多运用1.2mg；后12个月运用1.2mg和1.8mg参半利拉鲁肽长期治疗，HbA1c继续显著降低西格列汀 利拉鲁肽1.2 mg 西格列汀 利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.8 mg 利拉鲁肽1.2 mg0 26 52 78基线 4个月 8个月 12个月 16个月 20个月 24个月8.46.4Nauck et al. Diabetes Obesity

26、Metab 2021; 15: 20412. Pratley RE,et al. Diabetes Care. 2021;35(10):1986-93.Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2021;38(1):103-12.在52周时改为利拉鲁肽体重变化kgLira-DPP4i研讨:继续察看1.5年85.4kg-4.9kgP0.01LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利la Colletta医院研讨均阐明，利拉鲁肽长期治疗，体重继续显著降低意大利la Colletta医院研讨：2年期随访研讨LEAD-2研讨:2年期研讨94929088868482 0体重kg0 2

27、6 52 78 104 周1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍抚慰剂+二甲双胍*前12个月多运用1.2mg；后12个月运用1.2mg和1.8mg参半利拉鲁肽1.2 mg西格列汀 利拉鲁肽1.2 mg 利拉鲁肽1.8 mg西格列汀 利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽长期治疗，体重继续显著降低0-1-2-3-4-50 13 26 39 52 65 789290888684基线 4个月 8个月 12个月 16个月 20个月 24个月体重(kg)利拉鲁肽长期治疗，腰围继续减少Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2021;38(1):103-

28、120-0.2-0.4-0.6-0.8利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg-0.7-0.2收缩压变化mmHgLEAD-2研讨:2年期研讨Nauck et al. Diabetes Obesity Metab 2021; 15: 20412. Pratley RE,et al. Diabetes Care. 2021;35(10):1986-93.Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2021;38(1):103-12.Lira-DPP4i研讨:继续察看1.5年* P0.01;* p=0.03*意大利la Colletta医院研讨:2年期随访研讨血压变化 (mmHg1.2

29、mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍抚慰剂+二甲双胍-2.5-2.00.3-0.1210-1-2-3-4LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利la Colletta医院研讨均阐明，利拉鲁肽长期治疗，血压继续改善*前12个月多运用1.2mg；后12个月运用1.2mg和1.8mg参半利拉鲁肽长期治疗，血压明显改善SBP(mmHg) 4个月 8个月 12个月 16个月 20个月 24个月0.0-2.0-4.0-8.0-10.0*LDL-CTCTG*Fonseca V et al. International Diabetes Federation 21st W

30、orld Diabetes Congress, 2021, Dubai, UAE. P-5*p0.05; *p0.01; *p0.0001 与基线相比; 与基线相比显著添加Lead 16荟萃分析利拉鲁肽改善T2DM血脂谱*利拉鲁肽1.8mg N=1496罗格列酮 N=219甘精胰岛素 N=225艾塞那肽 N=210格列美脲 N=467西格列汀 N=200-0.1-0.2-0.3-0.4自基线时的变化%Inoue et al. Diabetology & Metabolic Syndrome 2021, 6:95*P 0.01, *P 0.001,compared with

31、the values at 0 monthMonths0 3 6 9 12 240-2-4-6Change in body weight(%)*N=86 T2DM患者8.58.07.57.0HbA1c%0 3 6 9 12 24Months*日本察看性研讨证明：运用利拉鲁肽2年，可以明显降低HbA1c及体重HbA1c(%)FPG(mmol/L)Weight(kg)HbA1c7%的患者比例p0.0001纳入分析的患者总数：n=2029Evidence研讨RCTs研讨1-8-1.0-1.5-1.8-2.4-4.1-3.6-0.8-0.8minmax研讨时间：26周至2年随访2年仍有64.4% 的患者坚持运用利拉鲁肽minmaxminmax基线8.510.095.6Marre M et al. Diabet Med 2021;26:26878; 2. Nauck M et al. Diabetes Care