12 镇痛药-09

1、 第19章 镇痛药(analgesics) 第一节 概述 疼痛: 是多种原因（疾病、伤害刺激）所致的常见表现，使患者产生痛苦的感觉，影响病人情绪，尤其是剧痛，还可引起生理功能紊乱，甚至休克。适中选用镇痛药是必要的（保护机制、多种疾病的临床表现）。疼痛（发生部位）分： 躯体痛 内脏痛 神经性痛疼痛的产生：疼痛感受器（神经末梢）传入神经（Glu和P物质等）中枢（整和）皮层（边缘系统）疼痛、紧张、焦虑。急性痛（锐痛）慢性痛（钝痛）1镇痛药（广义）： 阿片类镇痛药 作用CNS（成瘾，麻醉镇痛） 解热镇痛药 作用外周（镇痛弱） 解痉止痛药 阿托品 局麻药 抗抑郁药 缓解特殊疼痛的药等（如卡马西平等）镇痛

2、药: 作用于中枢神经系统特点部位，病人意识清醒下选择性消除或减轻疼痛，同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。镇痛药分类（按作用机制）： 阿片受体冲动药 局部冲动药 其它镇痛药2教学要求1. 掌握吗啡、哌替啶的药理作用和用途、不良反应；2. 熟悉镇痛新、罗通定、纳洛酮的作用特点、用途和不良反应；3. 了解滥用镇痛药及吸毒的社会危害性。3 第二节 阿片受体冲动药阿片： 罂粟未成熟果桨汁的枯燥物，含20多种生物碱，公元16世纪已被广泛用于镇痛、止咳、止泻；含20多种生物碱，按化学结构分为： 菲类：吗啡和可待因，镇痛作用。异喹啉类：罂粟碱，松弛平滑肌。4海洛因可待因冰毒大麻摇头丸吗啡鸦片罂粟5 吗啡（m

3、orphine）希腊神话中的睡眠之神吗啡斯Morphus吗啡是鸦片中最主要的生物碱（含量约10-15%）【体内过程】1. 吸收：口服吸收快，但首关消除明显，生物利用度低（25%），故常用注射给药。口服：少用，极量：30mg/次， 100mg/日。 皮下： 吸收60，常用量10mg/次，极量20mg/次，60mg/日 肌注、静脉：用于心梗、严重烧伤2. 分布：仅少量通过血脑屏障 （镇痛强大）；通过胎盘、乳腺屏障。3. 代谢：主要在肝内与葡萄糖醛酸结合吗啡6葡萄糖醛酸（有药理活性），由肾脏排泄。4. t1/2=2-3h6【药理作用】1. 中枢神经系统作用（1）镇痛 冲动特定部位阿片受体镇痛强大，各

4、种疼痛有效，慢性钝痛间断性锐痛， 对神经痛效果差，消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧情绪，镇痛持续4-6h。 （2）镇静、欣快作用 改善焦虑、紧张、恐惧情绪，提高对疼痛的耐受力，嗜睡、精神朦胧、理智障碍、安静状态下易诱导入睡欣快感（contentment，wellbeing）。中脑边缘/中脑腹侧背盖区伏隔核 DA能神经阿片肽/受体互动7（3）抑制呼吸作用显著，频率和潮气量（呼吸慢而浅，无心血管抑制）急性中毒：频率34次/分，致死主要原因。 机理：降低呼吸中枢对CO2的敏感性，抑制桥脑呼吸整调中枢。合用酒精、催眠药、麻醉药，加重呼吸抑制。（4）镇咳：强大，抑制咳嗽中枢（延髓孤束核） （5）缩瞳：针尖

5、样瞳孔为中毒特征，有诊断意义。（6）催吐：兴奋延脑CTZ，恶心、呕吐。（7）体温调节：T降低，长期用，T升高（8）内分泌：抑制下丘脑GnRH和CRF8 2.平滑肌（1）胃肠道平滑肌（止泻或致便秘） 兴奋胃肠道平滑肌，张力, 蠕动，甚至痉挛。导致： 胃排空延迟：胃和十二指肠张力蠕动 食糜通过缓慢：肠张力回盲瓣和肛门括约肌张力。 抑制消化液分泌：食物消化，水重吸收，粪便枯燥。 抑制排便反射（中枢）：便意迟钝。（2）胆道平滑肌：收缩奥狄氏括肌，胆排空，胆内压，致上腹部不适甚至胆绞痛阿托品解痉。 9（3）其它： 输尿管平滑肌和膀胱括约肌张力 尿潴留 收缩支气管平滑肌 诱发或加重哮喘（哮喘禁用） 抗缩宫

6、素作用（子宫张力）抑制产程（分娩禁用 ）3. 心血管系统 （1）扩血管：(阻力、容量血管)血压,体位性低血压。 机制： 抑制交感中枢 促组胺释放（2）颅内压 ：抑制呼吸，CO2蓄积，扩张脑血颅内压。 4.其它：如抑制免疫， 抑制淋巴细胞增殖；细胞因子； 减弱NKC（自然杀伤细胞）作用； 抑制“人类免疫缺陷病(HIV)诱导的免疫 反应，吸毒易 感染HIV。10 【作用机制】 吗啡（阿片类）冲动阿片受体（与、 亲和力、活性不同），激活了脑内“抗痛系统，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用。 60年代：兔第三脑室注入微量吗啡 镇痛 70年代：证实体内阿片受体 脑啡肽能神经元释放脑啡肽enkephalin

7、（脑啡肽）、 dynorphins（强啡肽） and endorphins（内啡肽）及吗啡肽等约20种与阿片类药物作用相似的肽， 统称为内源性阿片肽。提示：脑内有阿片样物质内源性阿片肽（脑啡肽）与受体结合，形成体内镇痛系统。11 疼痛：痛刺激感觉神经末梢释放谷氨酸、P物质 接受神经上受体传入中枢（疼痛） 内阿片肽（吗啡）：冲动感觉神经突触前、后膜阿片受体，Ca+； 突触前膜：谷氨酸、P物质释放 突触后膜：超级化 干扰痛传入中枢。吗啡类药物的作用机制则可能是通过与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用的。脑啡肽可能通过抑制感觉神经末梢释放一种兴奋性递质（P物质），从而干扰痛觉冲动传入中枢

8、。12PainstimulationmorphiaanalgesiaE:脑啡肽 SP：P物质13 阿片受体及内源性阿片样活性物质的作用： （1）受体密度较高的部位如脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质都是和疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关的神经结构（与镇痛有关）。 （2）受体密度最高的边缘系统以及蓝斑核（与镇静以及对抗焦虑，紧张等作用有关）。 （3）中脑盖前核受体（与缩瞳有关）。 （4）延脑的孤束核受体（镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关）。 （5） 脑干极后区、孤束核、迷走神经背核、肠肌受体（与胃肠活动有关）。 14【应用】 1镇痛：抑制各种疼痛，易成瘾，仅用于剧痛 （严重创伤、

9、烧伤、手术等及癌症晚期， 胆、肾绞痛配伍解痉药 心梗剧痛吗啡兼镇静、扩血管（需血压正常）。2心源性哮喘：系左心衰致急性肺水肿 治疗：强心苷、氨茶碱、吸氧外，i.v 吗啡有良效 。 机制： （1）吗啡扩血管、降低心脏前、后负荷 （2）镇静利于消除焦虑、恐惧情绪 （3）抑制呼吸中枢对CO2的敏感性缓解急促浅表的呼吸 3. 止泻：消耗性腹泻（阿片酊）。15 【不良反应】 1.治疗量：眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困 难、呼吸抑制等。 2.耐受性和成瘾性（戒断表现） 成瘾的治疗： 动物、临床发现，停用7天脱毒。 停药期间戒断表现严重，常用替代疗法帮助脱瘾（可用成瘾轻的美沙酮、 二氢埃托啡等，连续6-7

10、天，根本脱毒）。16镇痛药 阿片生物碱类 成瘾性 戒断综合表现 SYMPTOMS OF WITHDRAWAL腹泻出汗抑郁震颤衰弱肌痉挛寒战渴求药物头痛、17不良反应1、一般反应：嗜睡、眩晕等2、耐受性和成瘾性：停药出现烦躁、易怒、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹痛、虚脱等戒断表现，引发患者的强迫觅药行为3、急性中毒：主要表现有昏迷、针尖样瞳孔、呼吸高度抑制、血压剧降、休克，呼吸麻痹是致死的主要原因。 抢救：人工呼吸、吸氧、纳洛酮。183. 急性中毒（量大）表现：昏迷、针尖样瞳孔（诊断意义）、呼吸抑制、BP、尿少紫绀、体温 ，最后死于呼吸麻痹。 抢救： 人工呼吸、给氧； 吗啡拮抗药纳络酮（逆转呼吸中枢

11、抑制）； 其他：洗胃、支持疗法（输液和机械辅助呼吸）等。【禁忌症】 分娩止痛、哺乳妇女止痛、支气管哮喘、肺心病、 颅脑损伤。19 可待因（codeine,甲基吗啡） 阿片中含量仅0.5%。口服易吸收。大局部在肝脏内代谢，有10%脱甲基后转为吗啡而发挥作用。 1.作用与吗啡相似，镇痛为吗啡的1/10、1/12，镇咳为吗啡的1/4，抑制呼吸轻，成瘾性小。 2. 常用于镇痛（中等程度）和镇咳（剧烈干咳）。20 哌替啶（ pethidine,度冷丁，dolantin ）冲动阿片受体，作用相似吗啡，为人工合成品。【体内过程】1. 口服易吸收，生物利用度40 60 %。皮下或肌注吸收更快，10min作用，

12、持续2 - 4h。 2. 在肝脏代谢，其代谢物为哌替啶酸和去甲哌替啶( 后者兴奋中枢, 致肌震颤、抽搐甚至惊厥），经肾脏排出。21【药理作用】1. 镇痛=1/7-1/10吗啡，作用维持时间2-4h，2. 镇静、抑制呼吸、催吐、心血管作用，致欣快 = morphrine；3. 不同吗啡：无镇咳、无便秘（止泻）、不抑制 产程、瞳孔变化不大。 22【临床应用】1.镇痛：为吗啡代用品（用于各种原因所致剧痛）；分娩止痛时，产前2-4h不用（防止新生儿呼吸抑制）；内脏绞痛（ 与阿托品合用）；2. 心源性哮喘：效果良好（替代吗啡）但弱于吗啡；3.麻醉前给药及人工冬眠：安静，消除术前紧张、恐惧，减少麻药用量；

13、冬眠合剂：哌替啶氯丙嗪异丙嗪【不良反应】 与吗啡相似。中毒解救可配合抗惊厥药。禁忌症同吗啡23美沙酮(methadone)1. 可口服，血浆半衰期15-40h2. 镇痛强度与相似吗啡，其它作用（镇静、抑制呼吸、缩瞳、便秘等）弱于吗啡，戒断表现轻。3.用途 镇痛 （各种原因导致的剧痛）； 脱毒：先口服美沙酮，再注射吗啡，无欣快感， 无戒断表现，使毒品成瘾性。 24芬太尼（fentanyl）1. 镇痛强吗啡100倍，维持1-2h，成瘾性小，2. 用于各种剧痛，神经阻滞镇痛，麻醉辅助用药和静脉复合麻醉。 25 第三节 阿片受体局部冲动药小剂量单用：冲动受体，产生镇痛等作用大剂量（或加冲动药）：可拮抗

14、受体又称“混合性冲动-拮抗药，对某型受体冲动，对另一受体产生拮抗作用。 喷他佐辛（pentazocine, 镇痛新）冲动受体，拮抗受体；镇痛 =1/3 吗啡（30mg10mg吗啡）；抑制呼吸轻，成瘾性小，已列入非麻醉品；应用：用于中、重度慢性疼痛（剧痛不及吗啡）26 罗通定（颅通定）1. 非麻醉镇痛药，为中药元胡的有效成分 ；2. 镇痛：哌替啶罗通定解热镇痛药，持续2-5h。镇痛作用与阿片受体及前列腺素无关，无明显成瘾性。3. 应用：对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果好（如头痛、肝胆、胃肠痛、痛经，兼有镇静、催眠作用）。第4节 其他类镇痛药27曲马朵（多）镇痛相似镇痛新，用于中毒以上的急、慢性疼痛，久用成瘾。布桂嗪（强痛定）1. 镇痛=1/3