【医学课件】系统性红斑狼疮的规范化诊治

1、北京大学人民医院临床免疫中心/风湿免疫科 栗占国SLE的规范化诊治概 念 系统性红斑狼疮是一种多系统受累的全身性自身免疫病。 * 临床表现复杂。 * 血清中有多种自身抗体。 * 发病同性别、年龄、种族有关。 * 患病率为1270/10万人，男女之比 为1:913。生育期为发病高峰。 系统性红斑狼疮的患病率70陈盛等，中华风湿病学杂志2000,4(1),27 10年 15年 18年847670生存率SLE生存率971年 2年 5年生存率任立敏等，中华风湿病学杂志2009,13(3):220免疫抑制剂应用情况例数% 未用6124.2 间断应用228.7持续应用但3个月207.9 3-6个月218.

2、3 6个月12850.8SLE患者应用免疫抑制剂治疗情况潘思思，苏茵，栗占国等，中华风湿病学杂志, 2009, 10(13):689-692SLESLE的分类诊断标准 (ACR, 1997)1、颊部红斑2、盘状红斑3、光过敏4、口腔溃疡5、关节炎6、浆膜炎： 胸膜炎或心包炎7、肾损害： 尿蛋白0.5/24小时或3+或细胞管型8、神经系统异常：抽搐或精神病9、血液学异常： 溶贫或白细胞4000/mm3 或淋巴细胞1500或血小板 500mg )或红细胞管型 8. 神经系统: 癫痫发作, 精神异常, 多发性单神 经炎, 脊髓炎, 外周或颅神经病, 脑炎 (急性精 神错乱状态)9. 溶血性贫血10.

3、 白细胞减少( 4000/mm3 ，至少一次) 或淋巴细胞减少 ( 1000/mm3 至少一次)11. 血小板减少 (100,000/mm3，至少一次) 免疫学标准1. ANA 高于正常值2. 抗dsDNA抗体高于正常值 (ELISA方法要两次均高于正常值)3. 抗Sm抗体4. 抗磷脂抗体狼疮抗凝物梅毒试验假阳性抗心磷脂抗体(两次异常或中高滴度)抗-b2GP15. 低补体: C3; C4; CH506. 直接 Coombs试验阳性(非溶血性贫血) 肾活检证实为狼疮肾炎, 并且 ANA+ 或 抗dsDNA+ 或 满足4条标准(临床和免疫学标准至少各一条)SLICC对ACR分类标准的修订(2009

4、)ACR 2009: 94%, 92% (ACR 1997: 86%, 93%)早期不典型SLE的表现举例原因不明的反复发热2. 反复发作的关节炎3. 持续性和反复发作的胸膜炎/心包炎4. 原因不明的肺炎5. 不能用其他原因解释的皮疹/网状青斑/雷诺现象6. 不明原因的蛋白尿7. 血小板减少性紫癜或溶血性贫血8. 不明原因的肝炎9. 反复自然流产或深静脉血栓形成 系统性红斑狼疮的自身抗体抗 体 敏感性 (%) 特异性 (%) 抗核抗体 (ANA)dsDNA抗体抗Sm抗体膜DNA抗体核小体抗体U1RNP抗体SS-A 抗体SS-B 抗体抗心磷脂抗体类风湿因子PCNA抗体组蛋白抗体核蛋白抗体8095

5、99949287-947040753095505099702578855025-351520-4025530-8058ANA：均质型 EUROIMMUN抗核抗体ANA：斑点型 ANA：核膜型 系统性红斑狼疮的诊断思路1. 临床表现及体征为主 多系统受累的全身表现 （发热等） 特征性体征（皮疹，脱发，口腔溃疡等）2. 辅助检查为辅 自身抗体阳性（dsDNA抗体, AnuA抗体, Sm抗体, mDNA抗体) 补体，血象，尿常规等3. 不典型系统性红斑狼疮 早期，隐匿型，UCTD, MCTD4 . 重症系统性红斑狼疮 NPSLE, APS, 肝炎, 眼炎, 肺炎等 5. 正确运用诊断标准系统性红斑狼

6、疮治疗的专家共识-EULAR一般治疗无脏器受累者：抗疟药和/或糖皮质激素治疗无反应或激素不能减量者：可考虑硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTX神经精神性狼疮加用免疫抑制剂抗磷脂综合征小剂量阿司匹林有利于预防血栓形成和流产；雌二醇类药物增加血栓的风险狼疮肾激素和免疫抑制剂联合可有效阻止终末期肾病进展； 6个月无效患者需考虑强化治疗妊娠与狼疮羟氯喹安全；泼尼松龙、硫唑嘌呤和小剂量阿司匹林无定论；霉酚酸酯、CTX和MTX应避免重视伴发病动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松(Ann Rheum Dis 2008;67:195)EULAR关于SLE患者临床监测的推荐意见患者评估疾病活动度（每次），每年

7、器官受累情况，生活质量评价，伴发疾病、药物毒性心血管危险因素治疗前评估，至少1次/年随访。吸烟、心/脑血管事件、体力活动、口服避孕药、激素治疗和心血管病家族史检测血胆固醇、血糖血压、体重指数（和/或腰围）其他伴发病骨质疏松：钙和维生素D补充、筛查BMD和随访（绝经后、应用激素） 癌症 ：常规筛查（包括宫颈涂片）感染风险筛查 : 各种病毒及细菌感染及TB，应用免疫抑制剂和激素前； 疫苗 : 流感疫苗/肺炎球菌疫苗；监控 ：粒缺 (500 cells/mm3 ），淋巴细胞减少 (500 cells/mm3 ) ，IgG (500 mg/dl)评估频率无疾病活动、无器官损伤、无并发症时频率为612个

8、月 实验室评估治疗前：ANA、抗ds-DNA、抗SSA、抗SSB、抗RNP、抗Sm、APL及C3、C4等检查。稳定期：每6-12个月随访血常规、ESR、CRP、Alb、eGFR、尿常规、尿蛋白/肌酐特殊药物 随访和监测皮肤黏膜受累特异性、非特异性、非狼疮红斑 、药物相关。依据CLASI 评分肾脏尿常规持续异常或血清肌酐升高：蛋白/肌酐（或24h尿蛋白）, 尿镜检，肾脏超声，肾穿刺确诊肾脏损害：（最初23年内至少3个月评估一次），尿蛋白/肌酐（或24h尿蛋白），免疫学指标（C3,C4,anti-dsDNA），尿镜检，血压监测慢性肾损害（eGFR60ml，尿蛋白0.5mg/24h）：依据慢性肾脏病

9、指南神经精神表现病史 认知障碍：注意力、识别词汇和记忆力水平 眼睛的评估用药前的筛查；激素：青光眼、白内障；抗疟药：低危-5年内不需评估，5年后每年一次。高危-每年一次(Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1269-74)建议内容证据水平推荐等级评分1、患病率：神经精神事件可以出现在SLE诊断之前、同时或之后，但常（50%60%）发生在SLE 诊断后的第1年，40%50%发生在疾病活动期。2B8.22、累积发病率：常见（5-15%）表现包括：脑血管病(CVD)和癫痫；相对少见（1%5%）：严重认知功能障碍，严重抑郁，急性精神错乱状态（ACS）和周围神经异常；罕见（GC1978(D

10、onadio et al)N Engl J MedGC（29mg/d）+ 口服CTX(107mg/d) vs GC (40mg/d)联合用药效果单用激素1983(Fauci et al)Ann Intern Med口服CTX(2mg/kg/d)不良反应:膀胱炎34%，肿瘤（淋巴瘤）1.2%1986（NIH, 双盲）(Austin et al)N Engl J Med大剂量IV CTX (0.5-1.0g/ /m2 3个月1次) vs 口服CTX或AZA或二者联用或GC大剂量IV CTX疗效显著1991（NIH, 双盲）(Steinberg et al)A&R静脉或者口服CTX vs GCCTX

11、疗效 GC1992 （NIH, 随机(Boumpas et al)Lancet长期大量IV CTX （0.5-1.0g/ /m2 1次/月24）vs 短期IV CTX（ 1次/月 6）长期大剂量IV CTX疗效短期IV CTX1996 ( NIH, 双盲)(Gourleg et al)Ann Intern Med大剂量IV MP+大剂量CTX(0.5-1.0g/ /m2 1次/月vs 大剂量IV MP(1.0g/ /m2 1月1次 12 )大剂量IV MP+大剂量CTX大剂量 MP1997(Martin et al)Ann Rheum Dis小剂量IV CTX 400-500mg/1-2周vs

12、 大剂量IV 800-1200mg/月小剂量IV CTX 大剂量IV CTX2002(Houssiau et al)A&R小剂量IV CTX 500mg/2周vs大剂量IV CTX 0.5g/ m2, 6个月后改为硫唑嘌呤1-2mg/kg/d小剂量IV CTX 大剂量IV CTX2003（Stoianvich et al）Lupus小剂量IV CTX 200-400mg/月+强的松(平均20.5mg/d) vs强的松(平均20.5mg/d) +羟氯喹小剂量IV CTXGCGC+羟氯喹2005(Dupont/Majithia )EULAR & ACR小剂量IV CTX 500mg/1-2周Vs

13、大剂量IV CTX 0.5g-1/m两组疗效相当，小剂量组不良反应少CTX治疗SLE的发展历程NIH方案CTX初始剂量0.75g/m2 (if GFR1/3 expected normal value)0.5g/m2 (if GFR1/3 expected normal value)给药方法IV in 150ml NS in 30-60 min白细胞监测10-14 days after CYC pulseCTX剂量调整If WBC4000/mL, increase CYC to 1.0g/m2给药间隔CYC pulses monthly 6quarterly for one year Kidn

14、ey Int 1996;49(suppl. 53):S88S92-N Engl J Med 1986; 314:614-9（月）060400208010020120806040IV CYPRED vs. IVCY p=0.027IVCY 0.5-1.0 g/m2 100140160AZA+CYPO CYAZAPRED未发生肾衰的百分率（）107例狼疮肾中未发生肾衰的患者的比率 NIH方案（大剂量CTX ）治疗 LN效果显著 CTX静脉给药优于口服 CTX优于AZA和激素 CTX不良反应常见 NEJM 1986; 314:614-9NEJM 2000; 343:1156A&R 2004; 50:

15、3934EULAR方案CTX剂量500mg（fixed dose）给药方法IV in 100ml NS in 15-30 min白细胞监测No needCTX剂量调整Always 500mg给药间隔CYC pulses every two weeks X 6 维持治疗AZA(2-2.5mg/kg/d) or MMF (2g/d) two weeks after last 500mg CYC pulse Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131CTX小冲击（mini-pulse）治疗SLE (ELNT, Houssiau 等) 方法：9个国家18家医院多中心随机开放性对

16、照研究，纳入90例狼疮性肾炎，平均随访41个月。小剂量组：CTX 500mg，每两周一次，连续6次 大剂量组：CTX 0.51g/m2，g/次, 然后改硫唑嘌呤 1-2mg/kgdArthritis Rheum 2002; 46(8): 2121-314035302520151050 0 3 6 12狼疮性肾炎患者对治疗的反应性0血肌酐（mg/dl)LDHD 0 3 6 12蛋白尿(g/d) 0 3 6 12LDHD血清白蛋白(g/dl)LDHD10090807060500 0 3 6 12C3 (mg/dl)876543210ECLAM Score 0 3 6 12 0 3 6 12强地松龙

17、(mg/day)LDHDLDHDLDHDArthritis Rheum2002; 46:2121-213190例患者(73个月)未发展为终末期肾病的比率06040020801001654327464443454244404235373127192288无终末期肾病 (%)HDLDLDHD(年)LD: 500mg 每两周一次HD: 1500mg(Max) 每月一次Houssiau. Arthritis Rheum 2002；3934-3940.90例患者随访10年生存率和ESRD发生率无差别 Ann Rheum Dis 2010;69:61治疗前后临床指标比较 不同剂量CTX冲击治疗不良反应发生

18、率比较 小剂量CTX（500-400mg/次）大剂量CTX（0.8-1g/m2)Martin StojanovichHoussiau 本院Austin IlleiDimitriosContreras性腺抑制006.8 8.57456021.432.0感染3.685.411.44.293551.831.377.0胃肠道不适N/A0N/A7.14N/AN/AN/A65脱发N/A0N/A5.71N/AN/AN/AN/AALT/ASTN/AN/AN/A7.14N/AN/AN/AN/APLT00N/A2.86N/AN/AN/AN/AWBC2.33011.44.29N/AN/A6.210个体化短间歇足疗程

19、 CTX治疗的评价霉酚酸酯与CTX诱导治疗LN的对照研究多中心、随机、开放、对照研究活动性狼疮肾炎 (WHO Class III, IV, orV)患者140例，平行对照治疗方案: 24周MMF：0.5g bid x 1w, 0.75g bid x 1w, 1.5g bid, IVCY：2/m，渐增至2Pred: 1mg/kg/d，每1-2周减10%-20%Ginzler EM, et al. N Engl J Med 2005;353:2219-2824周时狼疮活动指标MMFIVCYPScr (mg/dl)0.91 0.250.85 0.280.27Salb (g/dl)3.42 0.423

20、.44 0.250.79Up (g)2.03 2.791.46 1.270.22WBC/HPF2.89 4.6010.51 41.190.17RBC/HPF5.80 9.0313.90 64.170.35Cellular-cast %6/49(12.24)3/40(7.50)0.46C3 (mg/dl)96.84 29.9391.87 29.520.42C4 (mg/dl)21.08 10.8417.30 9.020.07Ds-DNA0.93 1.030.88 0.860.80Ginzler EM, et al. NEJM 2005;353:2219毒副作用毒副作用MMF （83）IVCY （

21、75）严重感染16其它感染35上消化道症状2325腹泻152直肠出血03白细胞减少2443贫血（非SLE所致） 22脱发（非SLE所致） 08月经紊乱811广泛皮疹10风疹或血管性水肿10Ginzler EM, et al. NEJM 2005;353:2219多中心、前瞻、随机、开放临床观察目的：LEF治疗活动性狼疮性肾炎的疗效和安全性试验方案： LEF ：1mg/kg.day3d30mg/day CYC：2 /month两组病人入选人数110例（LEF:70,CYC40）观察时间为6个月肾活检病理类型为III、IV或V型（活动型）SLEDAI狼疮活动积分8分来氟米特治疗狼疮肾炎临床研究 诱

22、导缓解治疗HY Wang, etc. Lupus,2008;17:638-644来氟米特组(N=70) No %环磷酰胺组(N=40) No %完全缓解1521718部分缓解36522255治疗失败19271127结 果来氟米特可有效用于LN的诱导缓解治疗与CTX相比，疗效及安全性相当经激素治疗死亡的123例风湿病患者死因分析施桂英、蔡醒华、栗占国，中华内科杂志 1984，23：743肺炎 27.6%心力衰竭 11.4%呼吸衰14.6%癌转移 15.4%消化道出血及穿孔9.8%霉菌性肺炎及肺脓肿 2.4%败血症 4.9%霉菌性脑炎 3.3%出血性胰腺炎 1.6%粟粒结核 0.8%慢性消耗 5.

23、8%肾功衰竭 1.6%意外 0.8%感染 39.0 激素治疗风湿病的EULAR专家建议(2007)EULAR专家组（The guideline development group）组成成员：风湿病专家 15人，内科医师1人， 流行病专家1人，保健医师1人， 患者 1人，科研人员 1人。参加国家：14个 研究依据 10个提议包括 PUBMED EMBASE CINAHL Cochrane 图书馆 患者教育危险因素不良反应治疗及辅助用药（NSAIDs,胃粘膜保护药， 钙剂，vitD,双磷酸盐）安全性建议 （皮质功能不全，妊娠， 生长不良）Ann Rheum Dis 2007;66:1560激素治疗

24、风湿病的EULAR专家建议(2007)1. 患者正确认识不良反应，建立“治疗记录卡” 级 2. 掌握为起始剂量、减量、维持量个体化及疗程 级3. 激素治疗前应对合并症以及危险因素进行评价和治疗 级 4. 最小量维持，定期对激素应用的指征进行评价 级 5. 体重、血压、血脂等进行监测 级6. 服用强的松剂量天、3个月者，应补充钙和维生素D。 低骨密度（BMD）者给予双磷酸盐 I级7. 与非甾体抗炎药合用者给予胃粘膜保护剂 I级8. 激素治疗超过1月者，术前和术后给予足量的激素替代治疗，以防发生肾上腺皮质 功能不全 级9. 孕期小剂量时可能对母婴无影响 孕妇级，婴儿级10.儿童定期检查生长情况，发

25、展迟缓可予生长激素替代治疗 级Ann Rheum Dis.2007,66,1560激素及免疫抑制剂减量及维持治疗剂量时 间强的松 7.510mg/d3-5mHCQ即可改善皮肤和关节病变，又对重症病例有效对减低SLE患者心血管事件发生率有效HCQ在SLE妊娠期间可以使用，且可以减少病情复发羟氯喹是SLE的基础用药HCQ is an essential medication in SLE-JC. PietteD DCruz & , Lancet 2007;369:587JC. Piette, Lancet 2007;369:9569羟氯喹对SLE自身抗体的影响SLE HCQ（n=26 ）n（）SLE No HCQ（n=26 ）n（）ANA22(85)24(92)Ro9(35)15(58)La7(27)10(38)aPL7(27)7(27)dsDNA14(54)18(69)Sm7(27)10(38)nRN