肿瘤免疫讲课

1、免疫治疗肿瘤肿瘤免疫免疫治疗治疗的现的现状与状与进展进展汪治宇汪治宇2014-8-目目 录录1肿瘤免疫概述2免疫逃逸机制3免疫治疗疗效评价4免疫治疗在肺癌进展目目 录录1肿瘤免疫概述234肿瘤肿瘤免疫免疫某些肿瘤某些肿瘤可自愈可自愈肿瘤患肿瘤患者免疫者免疫力低下力低下免疫免疫缺陷者缺陷者服免疫服免疫抑制剂抑制剂肿瘤免疫肿瘤免疫5肿瘤免疫的研究历史肿瘤免疫的研究历史1940-50TSTA(肿瘤肿瘤特异性移植特异性移植抗原抗原)1970 IL-2、细胞及体细胞及体液免疫抗液免疫抗肿瘤研究肿瘤研究1980 LAK、TIL治疗黑治疗黑色素瘤等色素瘤等1985年生年生物治疗肿物治疗肿瘤的提出瘤的提出20

2、11年年sipuleucel-T用于前用于前列腺癌，列腺癌，开细胞治开细胞治疗新纪元疗新纪元6肿瘤免疫的研究历史肿瘤免疫的研究历史7肿瘤免疫进展肿瘤免疫进展8肿瘤免疫进展肿瘤免疫进展9肿瘤免疫的进展肿瘤免疫的进展2012年12月20日2013年世界十大科技进展之首：肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗10肿瘤免疫的原理肿瘤免疫的原理11肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗一、主动免疫疗法（肿瘤疫苗）一、主动免疫疗法（肿瘤疫苗）二、免疫导向疗法（抗体）二、免疫导向疗法（抗体）五、基因疗法五、基因疗法四、细胞因子疗法四、细胞因子疗法三、过继免疫疗法三、过继免疫疗法肿瘤肿瘤免疫免疫一、肿瘤疫苗一、肿瘤疫苗来源于自体或异体肿

3、瘤细胞或其粗提取物，带有肿瘤特异性抗原( tumor specific antigen，TSA) 或肿瘤相关抗原( tumor associated antigen，TAA) 。可通过激发机体的特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，克服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，促进树突状细胞的抗原提呈功能来消灭肿瘤。13肿瘤疫苗分类肿瘤疫苗分类病毒疫苗肿瘤细胞疫苗肿瘤抗原疫苗基因疫苗123414 将自体或异体的同种肿瘤细胞经过物理因素( 照射、高温) 、化学因素( 酶解) 以及生物因素( 病毒感染、基因转移等) 等处理所制得，其致瘤性被改变或消除，而免疫原性被保留。 例如Belagenpumatucel-L肿瘤细

4、胞疫苗肿瘤细胞疫苗15肿瘤细胞疫苗肿瘤细胞疫苗16 以肿瘤抗原(包括TSA、TAA)作为疫苗刺激机体, 产生针对肿瘤细胞的免疫应答。将编码完整抗原的基因导入病毒载体中, 用来免疫患者。免疫原性较强, 可能诱导肿瘤特异性CTL和抗体的产生杀伤靶细胞。 MAGE-A3疫苗,BLP-25 脂质体疫苗,EGF偶联疫苗肿瘤抗原疫苗肿瘤抗原疫苗17病毒疫苗可预防或治疗许多与病毒感染密切相关的肿瘤。如病毒疫苗可预防或治疗许多与病毒感染密切相关的肿瘤。如HPV疫苗疫苗。病毒疫苗病毒疫苗18 即DNA 疫苗在细胞内表达的多肽抗原与宿主的MHC I 和HC类分子结合后，提呈给免疫活性细胞( ICC) ，诱导体液免

5、疫反应、CTL 细胞免疫反应及辅助T 细胞反应。 基因疫苗基因疫苗19基因疫苗基因疫苗20二、抗体疗法二、抗体疗法抗抗体体直接的细直接的细胞毒性胞毒性Fc R及补及补体介导的体介导的免疫效应免疫效应非限制性非限制性的细胞毒的细胞毒性性T细胞细胞的激活的激活抑制型信抑制型信号转到的号转到的阻断阻断21三、过继细胞疗法三、过继细胞疗法将体外活化和扩增的免疫效应细胞输到病人体内，以此直接杀伤肿瘤细胞或者激发抗肿瘤免疫反应的一种疗法。 22三、三、肿瘤相关巨噬细胞肿瘤相关巨噬细胞(TAM)(TAM)23四、细胞因子疗法四、细胞因子疗法通过各种途径使患者体内细胞因子水平增加，充分发挥细胞因子的作用，从而

6、防御和治疗疾病。目前应用于临床治疗细胞因子，IFN、IL-2、TNF、GM-CSF 和G-CSF 用于不能手术切除的黑素瘤，获得了确定的疗效。 24五、基因疗法五、基因疗法&常用方式: 导入抑癌基因、抑制癌基因表达、自杀基因治疗、抗肿瘤血管生成的基因治疗、针对细胞因子的基因治疗，以及针对耐药基因的治疗。& 2004 年,SFDA批准重组人p53 腺病毒注射液(今又生) 上市，该产品也是全世界首个被正式用于临床基因治疗的药物。其与放疗、化疗、手术及热疗等联合使用具有显著的协同效果。 25五、基因疗法五、基因疗法26目目 录录12免疫逃逸机制34肿瘤免疫及免疫逃逸机制肿瘤免疫及免疫逃逸机制28肿瘤

7、细胞免疫逃逸机制肿瘤细胞免疫逃逸机制29目目 录录123免疫治疗疗效评价4疗效评价疗效评价低的客观低的客观有效率有效率疗效延疗效延迟效应迟效应WHO/RECIST疗效标准疗效标准immune-related response criteria，irRC肿瘤免肿瘤免疫治疗疫治疗31irRC评价参数评价参数 1、总肿瘤负荷:肿瘤直径的测量为每个内脏器官10 个病灶或 5 个皮肤病灶，将所有测量结果相加。2、可测量的新发病灶被计入总肿瘤负荷并与基线肿瘤负荷进 行比较。32评价标准评价标准 WHO标准标准 irRC33irRC 的创新之处的创新之处即使有新病变出现，即使有新病变出现，只要总肿瘤负荷并只

8、要总肿瘤负荷并没有增加没有增加25% 以上，以上，也可不认定为疾病也可不认定为疾病进展进展。肿瘤负荷下降缓慢，肿瘤负荷下降缓慢，虽超过虽超过25% 但不足但不足50% 的的irSD 患者，患者， ir-RC 认为他们同认为他们同样属临床获益人群样属临床获益人群34irRC 的创新之处的创新之处即使有新病变出现，即使有新病变出现，只要总肿瘤负荷并只要总肿瘤负荷并没有增加没有增加25% 以上，以上，也可不认定为疾病也可不认定为疾病进展进展。35肿瘤免疫治疗疗效评价体系中主要肿瘤免疫治疗疗效评价体系中主要评价指标有哪些评价指标有哪些?肿瘤免疫治疗疗效评价的时间点应肿瘤免疫治疗疗效评价的时间点应如何确

9、定如何确定?免疫治疗后的临床疗效是否与免疫反应免疫治疗后的临床疗效是否与免疫反应直接相关目前尚无定论。直接相关目前尚无定论。免疫检测方法无标准规范免疫检测方法无标准规范35第一部分：研究结果疗效评价需思考的问题疗效评价需思考的问题36目目 录录1234免疫治疗在肺癌进展肺癌发病现状肺癌发病现状研究背景研究背景38死亡前十位恶性肿瘤及构成死亡前十位恶性肿瘤及构成研究背景研究背景2013中国肿瘤登记年报中国肿瘤登记年报39L-BLP25疫苗、疫苗、Anti-EGF-疫苗、疫苗、MAGE-A3疫苗、抗疫苗、抗CTLA-4研究背景研究背景肺癌免疫治疗肺癌免疫治疗40L-BLP2541L-BLP25Charles Butts,JCO,2005(23):6674-6681B/ NSCLC一线治疗后一