富露施幻灯片改PPT教案

1、会计学1富露施幻灯片改富露施幻灯片改第1页/共73页传导气道传导气道0-9气管及支气管10-15细 支 气 管16-18 呼吸性细支气管19-23 肺泡(无纤毛区)呼吸区呼吸区纤毛区纤毛区第2页/共73页第3页/共73页第4页/共73页第5页/共73页第6页/共73页第7页/共73页咳嗽咳嗽咳痰咳痰喘息喘息第8页/共73页痰痰！咳嗽咳嗽 咳嗽是怎样产生的？咳嗽是怎样产生的？清除清除第9页/共73页第10页/共73页第11页/共73页第12页/共73页多糖侧链多糖侧链蛋白蛋白部分部分二硫二硫键键粘液的三维结构粘液的三维结构第13页/共73页痰痰对病人对病人不利不利第14页/共73页痰量痰量凝胶层

2、凝胶层/ /溶胶层溶胶层粘稠度粘稠度纤毛运纤毛运动状况动状况第15页/共73页产品概况产品概况化学名化学名 : : N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸 （NAC)CH2 COOHCHCONHCH3HS活性巯基活性巯基第16页/共73页Acetylcysteine: A Drug with an interesting Past and a Fascinating FutureIrwin Ziment：Respiration 50: suppl.1, pp.26-30(1986）乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸 一个有着有趣过去和充满诱人未来的药物一个有着有趣过去和充满诱人未来的药物第17页/共73页产品

3、背景产品背景在上世纪60年代，作为高效安全的黏液溶解剂广泛应用于临床n70年代发现具有肝细胞保护作用而用于治疗扑热息痛中毒所致的肝脏毒性损伤，目前作为扑热息痛中毒治疗的一线用药。研发升级研发升级近年来大量的研究发现在COPD IPF以及吸烟肺损害等方面具有广泛的作用1960197019901980抗氧化抗氧化随后它的抗氧化作用越来越受到国际国内学者的关注与深入的研究未来：多器官系统：未来：多器官系统：抗病毒：肝炎心脏：冠心病;HIV神经系统胰腺炎2007第18页/共73页H-SCOOHHCH3- C- N- HO第19页/共73页 作用机制最全面作用机制最全面直接的粘液溶解直接的粘液溶解作用作

4、用粘液调节作用粘液调节作用表面活性剂的表面活性剂的作用作用提高粘膜纤毛提高粘膜纤毛清除力清除力强力祛痰作用强力祛痰作用第20页/共73页S-NACS-NACHS-NACHS-NACSSSSSSSSSSSHSH粘蛋白纤维直接的粘液溶解作用直接的粘液溶解作用第21页/共73页调节浆液及粘液分泌，使粘液生化特性正常化调节浆液及粘液分泌，使粘液生化特性正常化扫描电镜扫描电镜12,00012,000Pharmacological effects of NAC on the respiratory tract. Nippon Yakurigaku Zasshi 1981;77(6):569-78溶胶层溶胶

5、层凝胶层凝胶层扫描电镜扫描电镜12,00012,000第22页/共73页N-N-乙酰半胱氨酸可乙酰半胱氨酸可以调节粘液分泌，以调节粘液分泌，使粘液生化特性正使粘液生化特性正常化。常化。第23页/共73页NACNACPLPLAMBAMB试验设计：试验设计：在重度吸烟者中进行的双盲交叉实验。患者接受NAC（600mg）或AMB（90mg）治疗，疗程为30天。 结果：结果：NAC和AMB都可以提高MCT。二者提高MCT与安慰剂相比有显著性差异。用药的次序不影响结果。提高纤毛运送速度提高纤毛运送速度 (MCT)(MCT)增加纤毛清除力增加纤毛清除力Eur. J. Respir. Dis. Suppl.

6、 1985;139:142-5.第24页/共73页II型肺泡细胞分泌表面活性物质扫描电镜8，300G.C.Merto et al. Alveolar surfactant in lungs of operated patiented patients after acetylcysteine treatment Eur.J.Resp.Dis.,61,Supp;.111:160-161,1980第25页/共73页促进促进降低降低增加增加防止防止型肺细胞型肺细胞无纤毛区的廓清无纤毛区的廓清 气道萎陷气道萎陷保持痰运输保持痰运输通道畅通通道畅通 粘液粘度粘液粘度激活激活肺表面活性物肺表面活性物质合成

7、与分泌质合成与分泌NAC加速和改善粘液转运加速和改善粘液转运G.C.Merto et al. Alveolar surfactant in lungs of operated patiented patients after acetylcysteine treatment Eur.J.Resp.Dis.,61,Supp;.111:160-161,1980第26页/共73页实验设计：实验设计：随机双盲双模拟安慰剂对照实验，入选病人为COPD急性加重患者。病人口服富露施1200mg或600mg每天，一共10天。结果：结果： 对于缓解排痰困难，富露施1200mg效果要好于600mg。对于缓解咳嗽的

8、强度和频率，改善肺听诊体征，富露施1200mg和600mg疗效相当，都具有显著的效果澳源一号改善临床症状：减轻咳嗽强度，降低痰液粘度，改善听诊湿罗音澳源一号改善临床症状：减轻咳嗽强度，降低痰液粘度，改善听诊湿罗音用于祛痰的效果用于祛痰的效果第27页/共73页全面祛痰全面祛痰第28页/共73页一岁以下幼儿：一岁以下幼儿： 50 mg50 mg 每日二至三每日二至三次次一至六岁儿童：一至六岁儿童： 100mg100mg 每日二至四每日二至四次次六岁以上儿童和成人：六岁以上儿童和成人： 200mg200mg 每日三次每日三次应用剂量应用剂量第29页/共73页本品为抗氧化制剂，性质活泼，温度过高影响效

9、果发挥本品为抗氧化制剂，性质活泼，温度过高影响效果发挥温开水（温开水（40度）溶解后服用度）溶解后服用颗粒和泡滕片，与普通片剂、胶囊完全不同，应该溶解后服用，不要直接吞服，以免造成咽喉、胃肠刺激颗粒和泡滕片，与普通片剂、胶囊完全不同，应该溶解后服用，不要直接吞服，以免造成咽喉、胃肠刺激第30页/共73页BronchitisChronic bronchitisCOPDIPF M (祛痰）祛痰）AO M AO（抗氧化）（抗氧化）Current Respiratory diseasesDOSAGESteyGrandjeanPooleBroncusZuinIfigenia.疾病疾病循证医学循证医学剂量

10、剂量 & 作用作用M = Mucolytic / AO = Antioxidant (Behr, Dekhuijzen)剂量、作用与适应症关系剂量、作用与适应症关系1800mg / day1200mg / day300-600mg / day第31页/共73页在在COPDCOPD中的应用中的应用第32页/共73页第33页/共73页正常正常COPD2004年年ATS/ERS2006年年GOLD2007年我国呼吸学年我国呼吸学会会第34页/共73页 心血管系统并发症心血管系统并发症 骨骼肌系统骨骼肌系统 消耗消耗 虚弱虚弱 营养不良营养不良 体重下降体重下降 骨质疏松骨质疏松粘膜纤毛粘膜纤

11、毛功能紊乱功能紊乱结构性改变结构性改变炎症炎症多系统受累多系统受累气流受限气流受限第35页/共73页第36页/共73页第37页/共73页咳咳!间歇间歇/每天咳嗽，很少仅有夜间咳嗽每天咳嗽，很少仅有夜间咳嗽 痰痰!任何形式的慢性任何形式的慢性咳痰咳痰 喘喘!持续持续/进行性呼吸困难，活动受限进行性呼吸困难，活动受限/感染后加重感染后加重危险因子暴露史危险因子暴露史吸烟吸烟/职业性粉尘、化学物质职业性粉尘、化学物质来源于烹调和燃料的烟雾来源于烹调和燃料的烟雾第38页/共73页少有证据证实吸入的皮质类固少有证据证实吸入的皮质类固醇对醇对COPDCOPD的治疗会带来好处的治疗会带来好处(2)(2)传统

12、的传统的COPDCOPD治疗方法，不能实现治疗目的治疗方法，不能实现治疗目的（1）： Anthonisen NR, Connett JE, et al. Effects of smoking intervention and use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. JAMA 1994; 272:1497-505 (2) : McEvoy CE, Niewoehner DE. Adeverse effects of corticosteorids therapy for CO

13、PD. A critical review. CHEST 1997;111:732-43传统传统COPDCOPD治疗效果不理想治疗效果不理想第39页/共73页EUROPEAN RESPIRATORY REVIEW, 2005;14: 12-22 充分的证据表明氧化应激的增加与充分的证据表明氧化应激的增加与COPD密切相关密切相关.COPD现在被认为现在被认为是一个累及多个器官的系统性疾病是一个累及多个器官的系统性疾病.氧化应激对身体的影响不仅仅在肺而氧化应激对身体的影响不仅仅在肺而是对整个身体系统都会带来影响是对整个身体系统都会带来影响抗氧化治疗是抗氧化治疗是COPD治疗的合理途径治疗的合理途

14、径.抗氧化治疗是抗氧化治疗是COPD治疗的全新策略治疗的全新策略第40页/共73页最新的最新的2007中国中国COPD治疗指南治疗指南 中国中国IPF治疗指南治疗指南 (2002)第41页/共73页有毒颗粒和气体 肺脏炎症 氧化物抗氧化物宿主因素抗蛋白酶蛋白酶修复机制 病理改变：气道高分泌、肺结构破坏Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.2001COPDCOPD发病机制发病机制第42页/共73页机体机体自由基自由基抗氧化抗氧化 有害刺激有害刺激组织损伤组织损伤Reactive Oxygen Specis (ROS) 氧化氧

15、化 应激应激氧化应激氧化应激 （Oxidative Stress)第43页/共73页Exhaled H2O2 Concentrations (M)0稳定 COPD不稳定COPD0.51.251.5(Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 813-816)对照10.750.25p 0.05p 0.05第44页/共73页提高免疫力提高免疫力抗氧化抗氧化, 抗炎性损伤抗炎性损伤降低细菌的附着力降低细菌的附着力增加肺泡活性物质增加肺泡活性物质强力祛痰作用强力祛痰作用抗弹性蛋白酶抗弹性蛋白酶澳源一号澳源一号-针对针对COPDCOPD发病环节发病环节第45页/共73页RH

16、RHNAC-SHRNAC-SHRS-NACS-NACH+H+H2O2 降解降解(% of control)时间时间（分钟）（分钟）对照组对照组加入加入NACNACMoldeusp et al, Respiration 1986;50:31-42直接抗氧化直接抗氧化澳源一号提供一个氢离子澳源一号提供一个氢离子, ,从而中和氧自由基从而中和氧自由基第46页/共73页间接抗氧化间接抗氧化第47页/共73页-谷氨酰半胱氨酸谷氨酰半胱氨酸合成酶谷胱甘肽合成酶甘氨酸谷氨酸半胱氨酸NAC （澳源一号（澳源一号 ）已酰基GSHGSH合成的前体合成的前体第48页/共73页02004006008001000120

17、0GSH (n mol/gr. lung)GSHGSH合成的前体合成的前体Respiration 1986; 50(Suppl 1):31-42第49页/共73页第50页/共73页Zuin R et al. Clin Drug Invest 2005;99(2):241-9第51页/共73页澳源一号澳源一号减少减少 COPDCOPD 患者的急性加重患者的急性加重Grandjean1 NAC治疗组比安慰剂组降低急性加重比例高23 Poole2 NAC治疗组比安慰剂组降低急性加重比例高29 Stey3 48.5接受NAC治疗患者未出现急性加重31.2的使用安慰剂的患者未出现急性加重。1.1.Gra

18、ndjeanEMetal.EfficacyoforallongtermN-acetylcysteineinchronicbrochopulmonarydisease:ameta-analysisofpublisheddouble-blindplacebo-controlledclinicaltrical.clinTher2000;22:209-212.2.PoolePJetal.Oralmucolyticdrugsforexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease:systematicreview.BrMedJ2001;322:1-63.3.

19、SteyCetal.TheeffectofN-acetylsteineinchronicbronchitis:Aquantitativesystematicreview.EurRespJ2000;16:253-62共收集11项评价NAC治疗慢性支气管炎患者急性加重比例的影响的临床随机对照试验。在这些试验中共有857名患者接受了NAC治疗，有894名患者使用安慰剂。第52页/共73页- 374 mL(1032)+ 8 mL(944)NAC vs placebo: p = 0.008对于COPD各期病人，服用澳源一号后，FRC明显降低Eur Respir J 2001; 17:329-336Eur

20、 Respir J 2001; 17:329-336BRONCUSFRCFRC：所有病人：所有病人第53页/共73页- 509 mL(1157)+ 254 mL(770)NAC vs placebo: p = 0.010BRONCUSEur Respir J 2001; 17:329-336Eur Respir J 2001; 17:329-336COPD III期的病人，服用澳源一号后，FRC降低明显FRC:GOLDFRC:GOLD评价为评价为IIIIII期的病人期的病人第54页/共73页Costs in 2002 Euro040080012001000600200NACPlaceboOth

21、er cost159192Concomitantmedication125135Hospitalization571676 855 1013Difference -158每个病人一年平均直接费用每个病人一年平均直接费用第55页/共73页u 功能型残气量NAC治疗组显著下降 (-374 ml) ，而安慰剂组无变化 (+ 8 ml) (p=0,008). 所以 NAC 显著地降低了过度充气 u 对于III期COPD患者,NAC依然有明显的临床效果. NAC组的平均FEV1 的减少与安慰剂组明显不同，比安慰剂组平均减少了99 ml (p = 0,027). 肺活量具有同样的趋势 (VC). NAC治

22、疗组的平均肺活量更高VC (199 ml, p = 0,017) III期的COPD患者，功能性残气量改变的更加显著。NAC治疗组功能残气量下降了509ml, 而安慰剂组增加了254ml (p=0,010). 所以 NAC (Fluimucil) 显著地减少了患者的过度充气长期给予澳源一号600 mg/天,证明了第56页/共73页 降低了急性加重的频率和严重性 改善了肺功能 改善了临床症状 由于降低了急性加重降低了再次住院的风险 提高了生活质量降低了治疗费用 澳源一号治疗澳源一号治疗COPD临床总结临床总结第57页/共73页澳源一号在澳源一号在IPFIPF中的应用中的应用第58页/共73页第5

23、9页/共73页第60页/共73页NACNAC治疗治疗IPFIPF的国际性研究的国际性研究The IFIGENIA TRIAL（Idiopathic pulmonary Fibrosis International GroupExploring NAC I Annual）第61页/共73页氧化应激和肺纤维化氧化应激和肺纤维化-细胞外细胞外GSH缺陷的后果缺陷的后果第62页/共73页NACPlacebop 0.0580859095100012Months IFIGENIA实验结果实验结果-主要观察项目：主要观察项目：VC相对基线的改变率相对基线的改变率第63页/共73页NACPlacebop 0.

24、00580859095100012相对基线的改变率相对基线的改变率IFIGENIA实验结果实验结果-主要观察项目：主要观察项目：DLcoMonths第64页/共73页IFIGENIA实验实验-结论结论IFIGENIAIFIGENIA是第一个使用强的松和硫唑嘌呤作为基础治疗，同时加是第一个使用强的松和硫唑嘌呤作为基础治疗，同时加用抗氧化剂富露施治疗用抗氧化剂富露施治疗IPFIPF病人的多中心临床实验。病人的多中心临床实验。 采用科学委员会对采用科学委员会对UIPUIP的诊断标准的作为本研究设计，保证了入选的诊断标准的作为本研究设计，保证了入选病例为真正的病例为真正的UIPUIP人群。人群。使用使用NACNAC