新版GMP问题汇总-解答最终稿

1、声明n本讨论并非官方意见；n有的意见和建议仅是个人理解，水平有限，难免偏颇；n仅限内部交流；n感谢您的批评指正。n正文 第二条第二条企业应当建立药品质量管理体系。企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。预定用途的有组织、有计划的全部活动。 第三条第三条本规范作为质量管理体系的一部分本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及

2、混淆、差错等风险，品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。 第八条第八条质量保证是质量管理体系的一部分质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。系统有效运行。新版GMP中相应条款 质量管理体系是企业内部建立的、为保证产质量管理体系是企业内部建立的、为保证产品质量或品质量或质量目标质量目标所必需的、系统的质量活所必需的、系统的质量活动。动。 它根据企业特点它根据企业特点选用

3、若干体系要素加以组合选用若干体系要素加以组合，加强从设计研制、生产、检验、销售、使用加强从设计研制、生产、检验、销售、使用全过程的全过程的质量管理质量管理活动，并予制度化、标准活动，并予制度化、标准化，成为企业内部质量工作的要求和活动程化，成为企业内部质量工作的要求和活动程序。序。质量管理体系n生理健康：合理饮食、适当锻炼、定期体检、及时治疗n心理健康知足常乐，反省，提高情商：情绪管理能力、自信心、责任心、人际交往能力、问题解决能力、自律能力、独立性、同理心、挫折抵抗能力保持身心健康质量管理体系的八项原则 1 1、以顾客为关注焦点、以顾客为关注焦点 2 2、领导作用、领导作用 3 3、全员参与

4、、全员参与 4 4、过程方法、过程方法 5 5、管理的系统方法、管理的系统方法 6 6、持续改进、持续改进 7 7、基于事实的决策方法、基于事实的决策方法 8 8、互利的供方关系、互利的供方关系 质量管理体系应具有质量管理体系应具有符合性符合性 质量管理体系应具有质量管理体系应具有唯一性唯一性 质量管理体系应具有质量管理体系应具有系统性系统性 质量管理体系应具有质量管理体系应具有全面有效性全面有效性 质量管理体系应具有质量管理体系应具有预防性预防性 质量管理体系应具有质量管理体系应具有动态性动态性 质量管理体系应质量管理体系应持续受控持续受控质量管理体系推荐方法：系统影响性分析（推荐方法：系统

5、影响性分析（SIASIA）：将系统分为直接影）：将系统分为直接影响系统、间接影响系统和无影响系统。对响系统、间接影响系统和无影响系统。对“直接影响系统直接影响系统”在在GEPGEP基础上进行确认，对基础上进行确认，对“间接影响间接影响”或或“无影响无影响”系系统按照统按照GEPGEP进行设计、安装和调试。进行设计、安装和调试。如适用如下任何一项标准即表明系统具有如适用如下任何一项标准即表明系统具有“直接影响直接影响” ” 。1 1）系统与产品直接接触（例如空气质量）系统与产品直接接触（例如空气质量）2 2）系统用于提供某种辅料，或用于生产某种配料或溶剂）系统用于提供某种辅料，或用于生产某种配料

6、或溶剂（例如注射用水）（例如注射用水）3 3）系统用于进行清洁或灭菌操作（例如洁净蒸汽）系统用于进行清洁或灭菌操作（例如洁净蒸汽）4 4）系统用于保持产品的状态（例如仓储）系统用于保持产品的状态（例如仓储）5 5）系统用于生成用来判定产品是否合格的数据（例如电子）系统用于生成用来判定产品是否合格的数据（例如电子批记录系统，或关键工艺参数图表记录仪）批记录系统，或关键工艺参数图表记录仪）6 6）系统属于可影响产品质量的工艺控制系统（例如）系统属于可影响产品质量的工艺控制系统（例如PLCPLC、DCSDCS）而且没有可独立验证控制系统性能的系统。）而且没有可独立验证控制系统性能的系统。系统影响性分

7、析SIA SIA系统影响性分析2 Validation Plan SIA Detailed Technical Specification, Functional Specification, PID DQ ReportFATSATIQOQPQ验证状态的维护方法验证状态的维护方法预防性维护保养校验变更控制生产过程控制产品年度回顾再验证管理n第105条 n贮存条件为阴凉保存的产品，运输方式应采用何种方式？ n见问题3n第一百一十六条配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。n如何操作才算是独立复核？n两人一起称量，一人操作，另一人在旁边监督复核？（可以）n一人称量后，另一

8、人再称量一次？（没必要）n第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：n（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠； n问题：对老企业已长期生产、质量和检验方法稳定的品种，可否通过对过去一段时间连续批次的检验数据进行统计和趋势分析来确认？n第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：n（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠；需要验证的检验项目n鉴别试验 n杂质的限度检查 n杂质的定量测定 n含量测定，包括原料药或制剂中有效成分的含量，制剂中其他成分（如防腐剂等）的

9、含量，溶出度与释放度等检查中的溶出量、和含量均匀度。 n微生物检测方法n内毒素检测方法验证项目确认项目确认项目n药典方法需要做确认，确认项目最好包括 准确度 精密度 检测限 定量限 溶液稳定性 耐受性n即确认你的仪器、人员、操作、环境是否满足要求，以保证结果科学、正确。n第二百六十五条企业应当对每家物料供应商建立质量档案，档案内容应当包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。GMP关于供应商的定义n（十七）供应商指物料、设备、仪器、试剂、服务等的提供方，如生产商、经销商等。n范围扩大 n附

10、录2n附录2第三十四条n第三十四条 原料药或中间产品的包装：n（一）容器应当能够保护中间产品和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污染。容器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而影响中间产品或原料药的质量。n（二）应当对容器进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，还应当进行消毒，确保其适用性。n（三）应当按照操作规程对可以重复使用的容器进行清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。n（四）应当对需外运的中间产品或原料药的容器采取（四）应当对需外运的中间产品或原料药的容器采取适当的封装措施，便于发现封装状态的变化。适当的封装措施，便于发现封装状态的变化。n封装措施？便于发现封装状态

11、的变化？有无开启！n进行环境监测时，评定标准为进行环境监测时，评定标准为*CFU/4小时，若实际过程中摆碟时间不足小时，若实际过程中摆碟时间不足4小小时，结果有无需要按时间换算折成时，结果有无需要按时间换算折成4小时结果计算，还是应规定每次摆碟时间不小时结果计算，还是应规定每次摆碟时间不少于多少少于多少？对？对AB级进行连续监控时，结果判定是否以每个监测（摆碟）时间段单级进行连续监控时，结果判定是否以每个监测（摆碟）时间段单独进行评价，不足独进行评价，不足4 小时的可否叠加？小时的可否叠加？（答案非来自官方，仅个人理解）（答案非来自官方，仅个人理解）洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm

12、）cfu /4小时(2)表面微生物接触（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A级1111B级10555C级1005025D级20010050注：注：（1）表中各数值均为平均值。（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。n在工作高度0.8-1.5M左右采样是否是必需的？n若无条件是否应做采样架？n国标环境微生物监测对真菌的监测是每次监测？可否是定期进行？国标环境微生物监测对真菌的监测是每次监测？可否是定期进行？对厌氧菌无要求？对厌氧菌无要求？GMP对对厌氧菌无要求厌氧菌无要求。企业应根据工艺及微生物鉴别的情况设立自己。企业应根据工艺及微生物

13、鉴别的情况设立自己的监测频率。的监测频率。依据：依据：n第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：n（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点5.0m的悬浮粒子出现不符合标准的情况。n请问：这怎么做到，是不是要求装尘埃粒子在线监测系统啊？A级区在线尘埃检测可否用手持式尘埃计数器代替在线监测系统？n第九条 无菌

14、药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：n注：注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。 n问题n此“确认”是如何理解？是指首次的空调系统验证还是每次的验证（包括再验证），那那B B级级与与C C级区的采样量又是多少？级区的采样量又是多少？n答：应理解为每次验证答：应理解为每次验证,A级至少是级至少是1立方米，立方米，B和和C级可根据企级可根据企业情况自己定，但不能违反业情况自己定，但不能违反ISO14644-1的采样量。的采样量。依据：依据：*EU GMP ：.For classification purposes in Grade A zones）*ISO146

15、44-1100020mCnVS局部局部保护保护Class 10,000ISO7Class Bn52.灭菌后物品需密封（密闭）转运，何种方式为密封（密闭转运）？老车间使用的具盖不锈钢桶，桶与盖之间使用无菌胶布密封的方式是否算密封（密闭）转运？n答：n第66条n第六十六条 应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。n灭菌时是否必须固定装载方式，可否使用其他验证方式替代，比如验证最大及最小装载方式，分析升温曲线，确定不同装载方式对灭菌柜升温过程无影响。n第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。nB级背景下的A级：1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产

16、品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等；n（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。n何时选B+A？何时选C+A？何时选D+A？nC+A轧盖的，需要添加什么无菌保证措施或监测措施，铝盖是否需要灭菌？n53.C+A轧盖的，需要添加什么无菌保证措施或监测措施，轧盖的，需要添加什么无菌保证措施或监测措施，铝盖是否需要灭菌？铝盖是否需要灭菌？n答：只有以无菌操作形式完成的轧盖，铝盖是经灭菌的；如答：只有以无菌操作形式完成的轧盖，铝盖是经灭菌的；如在无菌区外以洁净方式完成的轧盖，铝盖

17、不需灭菌，但小瓶在无菌区外以洁净方式完成的轧盖，铝盖不需灭菌，但小瓶须在须在A级保护下直至完成轧盖。另，缺塞或压塞出现移位的级保护下直至完成轧盖。另，缺塞或压塞出现移位的小瓶在轧盖前即做报废处理。小瓶在轧盖前即做报废处理。环境监测标准同相应级别，频率可根据企业情况经评估定。环境监测标准同相应级别，频率可根据企业情况经评估定。n法规要求需要检测A级层流的风速，一般要求距离高效15cm处的风速应达到0.36-0.54m/s,同时应监测工作台面的风速，请问标准是多少？另外风速的均匀性如何判断？n答：答： 0.36-0.54m/s指的是操作面；指的是操作面；风速风速不均匀度不均匀度0.25*附录附录1

18、 *GB 50591-2010洁净室施工及验收规范洁净室施工及验收规范n54n第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。n非最终灭菌产品的无菌生产操作示例 nB级背景下的A级 :3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；n胶塞出塞至转移到灌装机的过程有无具体可行并可借鉴的方法？n胶塞在灌装机上的上料过程有无具体可行并可借鉴的方法？n模具清洗后转移至灭菌柜的过程有无具体可行并可借鉴的方法？n没有自动进出料的冻干机（大门），如何保证无菌对接（使用层流车转运是否可行？）2022-7-6112The Semi-Logarithmic Survi

19、vor Curve equation is used in design to determine the necessary lethal dose requirements to achieve the desired endpoint an SAL of 10-6. 应用半对数存活曲线等式来设计，来确定在灭菌终点达到的必要的生物杀死率-10-6的SAL。Survivor Curve Equation:存活曲线等式LogNF = -F/DT + log N0Equation 1 等式1Rearranging for F:等式变换F = (LogN0 - LogNF) x DTEquatio

20、n 6 等式6Process QualificationCycle DevelopmentPerformance QualificationOngoing ControlLoad TypesProcess TypesDesign ApproachProcess Development4.0Sterilization Process Development灭菌过程开发灭菌过程开发Design Approaches流程设计Overkill Design Approach Example过度杀灭法流程示例过度杀灭法流程示例For design purposes the assumed product

21、 bioburden values for population and resistance are set at the following levels: 从设计角度考虑，假设产品生物负荷的数量和热抗性如下：N0 = 106D121C = 1 minutez = 10CAnd, to achieve the necessary SAL, 目标必须达到的SAL，NF = 10-6Using these values in Equation 6, we can calculate the design requirements for delivered lethality, FPHY an

22、d FBIO. 使用等式6，我们可以计算出期望达到的生物杀死率FPHY 和 FBIO。F0 = D121C x (Log N0 - Log NF)F0 = 1.0 minute x (log106 log10-6) = 12 minutes Process QualificationCycle DevelopmentPerformance QualificationOngoing ControlLoad TypesProcess TypesDesign ApproachProcess Development4.0Sterilization Process Development灭菌过程开发灭菌

23、过程开发Design Approaches流程设计Product-Specific Approach Example 产品特性法流程示例产品特性法流程示例a) Product Bioburden testing results产品生物负荷测试结果N0 10 resistant microorganisms per unit N0 10个/单位D121C 0.25 minutes D121C 0.25分钟b) Values used for design设计使用值N0 = 102 D121C = 0.4 minutesc) Calculated minimum lethality to achi

24、eve SAL less than 10-6计算最低达到的SAL小于10-6F121C = (log102 - log10-6) x D121C = 3.2 minutesIn this example, a minimum F0 of 3.2 minutes would achieve an acceptable product SAL of 10-6. 本示例中，最小F0值3.2分钟才能达到可接受的产品10-6的SAL值。Process QualificationCycle DevelopmentPerformance QualificationOngoing ControlLoad Ty

25、pesProcess TypesDesign ApproachProcess Development4.0Sterilization Process Development灭菌过程开发灭菌过程开发Design Approaches流程设计n对于只进行工衣灭菌的湿热灭菌柜，是否也必须要有双探头？（监测探头和控制探头） n第七十条 热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求：n（三）应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。n黄色部分如何理解？n答：验证时，按照固定的装载方式进行验证，找出答：验证时，按照固定的装载方式进行验证，找出最冷

26、点，把此点的温度与设备自带的温度探头显示最冷点，把此点的温度与设备自带的温度探头显示的温度进行比较，找出两者的差异，在日常灭菌参的温度进行比较，找出两者的差异，在日常灭菌参数设置时，把时间差补上。数设置时，把时间差补上。*另，一般抽真空湿热灭菌器的设备探头安装在排水另，一般抽真空湿热灭菌器的设备探头安装在排水口，一般经验证是最冷点，所以很少延长时间；但口，一般经验证是最冷点，所以很少延长时间；但干热烘箱这样的情况会存在。干热烘箱这样的情况会存在。The equilibration time is the period that elapses The equilibration time is

27、 the period that elapses between attainment of the minimum specified between attainment of the minimum specified sterilizing temperature in the chamber (chamber sterilizing temperature in the chamber (chamber reference temperature - typically in the drain) and reference temperature - typically in th

28、e drain) and attainment of the minimum specified sterilization attainment of the minimum specified sterilization temperature in the load, as measured by the slowest-temperature in the load, as measured by the slowest-to-heat penetration probe. This period is an to-heat penetration probe. This period

29、 is an indication of the ability to properly condition the indication of the ability to properly condition the load through air removal and load heating. load through air removal and load heating. 时间平衡是确定腔体内达到最低灭菌温度（腔体温度时间平衡是确定腔体内达到最低灭菌温度（腔体温度- -通常通常在排气口）和装载达到最低灭菌温度（由最低穿透探头测量）在排气口）和装载达到最低灭菌温度（由最低穿透探

30、头测量）间的时间。这个时间是该装载在去除空气和装载加热的能力间的时间。这个时间是该装载在去除空气和装载加热的能力体现。体现。Equilibration Time 时间平衡时间平衡Process QualificationCycle DevelopmentPerformance QualificationOngoing ControlLoad TypesProcess TypesDesign ApproachProcess Development4.0Sterilization Process Development灭菌过程开发灭菌过程开发Equilibration Time时间平衡时间平衡Pr