爱通立疾病知识培训——脑卒中培训(瞬间溶栓-生机再现)~1

1、瞬间溶栓，生机再现爱通立第一部分第一部分 脑部解剖知识脑部解剖知识( (供血系统）供血系统） 第二部分第二部分 缺血性脑卒中缺血性脑卒中第三部分第三部分 产品知识产品知识/ /临床研究临床研究缺血性脑卒中的再灌注缺血性脑卒中的再灌注0369益处益处风险风险时间时间/ /小时小时治疗时间窗治疗时间窗时间就是大脑时间就是大脑 ! !ABCD17.03.2006CONFIDENTIAL卒中症状发卒中症状发生生拨打拨打120120急急救电话救电话急救车急救车送达医院送达医院医生进行诊断医生进行诊断 神经科检查神经科检查 病史背景病史背景 禁忌症检查禁忌症检查 利益利益/ /风险评估风险评估 生命体征生

2、命体征ECGECGO2O2实验室检查实验室检查静脉静脉通知放射科准备通知放射科准备CTCT病人进行颅内病人进行颅内CTCT扫描扫描未发现未发现CTCT排除征兆排除征兆确认卒中发病时间窗确认卒中发病时间窗3 3小时小时开始溶栓开始溶栓家属知情同意家属知情同意 病人病人延误延误到院到院 CTCT检查发生检查发生延误延误 家属知情同意家属知情同意耗费时耗费时间间(30-40(30-40分钟分钟) )(20(20分钟分钟) )(30(30分钟分钟) )(30(30分钟分钟) )目前公认有效的脑血管病治疗手段排列： 卒中单元、溶栓治疗、阿司匹林、抗凝治疗。有哪几项措施可使卒中治疗更有效？a. 强化高危人

3、群对卒中的认识；b. 完善医院对卒中的抢救体系；c. 预填好卒中处理处方；d. 靠近急诊室的CT检查室。缺血性中风的处理溶栓治疗缺血性中风的处理溶栓治疗脑梗塞脑梗塞建立再灌注，挽救处于建立再灌注，挽救处于半暗带的神经细胞，挽救梗死脑组织半暗带的神经细胞，挽救梗死脑组织溶栓治疗溶栓治疗 溶栓治疗：溶栓治疗：建立再灌注建立再灌注的有效的有效药物治疗药物治疗手段手段缺血性中风的处理非溶栓治缺血性中风的处理非溶栓治疗疗脑梗塞脑梗塞降纤酶治疗降纤酶治疗防止病情进展防止病情进展神经保护剂神经保护剂血管再通后促进血管再通后促进坏死脑组织恢复坏死脑组织恢复改善血液流变学特征改善血液流变学特征血粘度过高与血容量

4、血粘度过高与血容量不足患者的不足患者的辅助治疗辅助治疗抗血小板聚集抗血小板聚集防止病情进展与复发防止病情进展与复发抗凝治疗抗凝治疗防止病情进展防止病情进展防止再梗塞防止再梗塞 抗血小板血小板激活和花生四烯酸代谢物可加剧缺血性损害。小剂量阿司匹林抑制血小板产生，能促进血小板聚集和血管收缩的血栓A2。噻氯匹定抑制血小板与纤维蛋白原结合。 血液稀释疗法 希望减低血粘度以增加脑血流。适用于血粘度高的病人、因血流动力学因素引起的脑梗塞、腔隙梗塞。大动脉粥样硬化性脑梗塞不适用。 神经保护剂对卒中的治疗目标就是避免个体或脑细胞死亡和促进缺损脑功能的恢复。前期是急性期的关键，治疗窗甚短。后者也应从急性期开始，

5、治疗窗可能相当长。如：日本的“必存”依达拉奉，作用是消除氧自由基。 抗凝治疗肝素可防止血块扩展、抑制血管平滑肌增殖和血小板聚集。颈内动脉系统的大片梗塞不宜使用，很可能并发梗塞出血的危险，也不存在防止血栓进一步扩展的问题。 公认的卒中治疗单元：卒中单元、公认的卒中治疗单元：卒中单元、rt-PArt-PA、ASAASA 推广手册推广手册3535页，东菱克酸酶是降纤药，而非溶栓药，商品名：巴曲酶。页，东菱克酸酶是降纤药，而非溶栓药，商品名：巴曲酶。此类药物共有：此类药物共有：1500-16001500-1600多种。多种。缺血性卒中的治疗指南缺血性卒中的治疗指南 美国美国ASAASA在在200320

6、03年缺血性中风治疗指南中明确指出：年缺血性中风治疗指南中明确指出：rt-PArt-PA是迄今为止唯一已被证明有效的实现缺是迄今为止唯一已被证明有效的实现缺血脑组织再灌注的药物。血脑组织再灌注的药物。Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke A scientific statement from the stroke council of the American Stroke Association(ASA). Stroke. 2003;34:1056-1083如何有效实现缺血脑组织的再灌注，这是

7、每一位临床医生关注的话题。美国ASA在2003年缺血性中风治疗指南中明确指出：rt-PA是迄今为止唯一已被证明有效的实现缺血脑组织再灌注的药物。爱通立爱通立 - -组织纤溶酶原激活物蛋白重组基因产组织纤溶酶原激活物蛋白重组基因产物物 0.9mg每公斤体重，时间窗是3小时，医生认为很难抓住这个时间窗。国内医生还用UK，时间窗定在6小时。爱通立爱通立 ：基因重组的组织型纤溶酶原激活基因重组的组织型纤溶酶原激活剂剂1. 1. 爱通立爱通立 与与血栓上的网血栓上的网状纤维蛋白状纤维蛋白结合结合2. 2. 爱通立爱通立 将将纤溶酶原活纤溶酶原活化成纤溶酶化成纤溶酶3. 3. 纤溶酶将血栓纤溶酶将血栓上的

8、纤维蛋白网上的纤维蛋白网打断，血栓崩解打断，血栓崩解4. 4. 作用完成后纤作用完成后纤溶酶与溶酶与 - -抗纤溶抗纤溶酶结合，失去活酶结合，失去活性性爱通立是FDA/EU许可应用于缺血性卒中的溶栓药物。它是基因重组的组织型纤溶酶原激活剂，其作用机制是：通过与血栓上的网状纤维蛋白结合，将纤溶酶原活化成纤溶酶，后者将血栓上的纤维蛋白网打断，血栓崩解。整个作用过程结束后，纤溶酶与-抗纤溶酶结合而失活。药药 代代 动动 力力 学学爱通立爱通立 血药浓度曲线血药浓度曲线100%50%25%5 血血 浆浆 浓浓 度度时间Seifried E, Tanswell P, Ellbruck D, et al.

9、 Pharmacokinetics and haemostaticstatus during consecutive infusions of recombinant tissue-type plasminogen activator in patients with acute myocardial infarction. Thromb Haemost. 1989 Jun 30;61(3):497-501. 1020爱通立的药代动力学特点为在循环血浆中清除迅速，5分钟内有50%被清除，约80%在10分钟内清除。药物的清除主要通过肝脏。缺血性卒中引起可测定的神经功能缺失缺血性卒中引起可测定的神

10、经功能缺失神经系统体征不能自发消失神经系统体征不能自发消失神经系统体征不缓解并独立存在神经系统体征不缓解并独立存在严重功能缺失的病人治疗时必须谨慎严重功能缺失的病人治疗时必须谨慎中风的症状不支持蛛网膜下腔出血的诊断中风的症状不支持蛛网膜下腔出血的诊断缺血性卒中的治疗指南缺血性卒中的治疗指南(ASA)(ASA) rt-PArt-PA溶栓治疗病人选择溶栓治疗病人选择Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke A scientific statement from the stroke council of

11、 the American Stroke Association(ASA). Stroke. 2003;34:1056-1083神经系统体征不能自发消失：指的是TIA，但实际操作中医生只考虑时间窗和排除脑出血就会使用。缺血性卒中的治疗指南缺血性卒中的治疗指南(ASA)(ASA) rt-PArt-PA溶栓治疗病人选择溶栓治疗病人选择发病时间不超过发病时间不超过3 3小时小时3 3个月内无中风史、头部外伤史和心肌梗塞史个月内无中风史、头部外伤史和心肌梗塞史2121天内无胃肠道或泌尿道出血史天内无胃肠道或泌尿道出血史2 2周内无重大手术史周内无重大手术史1 1周内无不能以压迫止血部位的血管穿刺史周内

12、无不能以压迫止血部位的血管穿刺史既往无颅内出血史既往无颅内出血史应急性溃疡：人体内分泌调节紊乱，在遇到重大突发事件时发生，医生会在使用到爱通立时考虑用洛赛克针剂作为保护使用。缺血性卒中的治疗指南缺血性卒中的治疗指南(ASA)(ASA) rt-PArt-PA溶栓治疗病人选择溶栓治疗病人选择无血压升高无血压升高( (收缩压收缩压185mmHg185mmHg舒张压舒张压110mmHg)1/31/3脑半脑半球球) )病人或其家人对病人或其家人对rt-PArt-PA溶栓治疗的风险和临床益溶栓治疗的风险和临床益处表示理解处表示理解缺血性卒中的治疗指南缺血性卒中的治疗指南(ASA)(ASA)rt-PArt-

13、PA溶栓治疗病人选择溶栓治疗病人选择rt-PA 0.9mg/kg (rt-PA 0.9mg/kg (最大剂量最大剂量 90mg)90mg)静脉点滴给药静脉点滴给药(60min)(60min)或或1010剂量剂量1 1次静脉推注次静脉推注(1min),(1min),剩余剂量在剩余剂量在随后随后6060分钟持续静脉滴注。分钟持续静脉滴注。病人必须收治重症监护病房或中风病房进行监护病人必须收治重症监护病房或中风病房进行监护rt-PArt-PA输注期间每输注期间每15min15min、接下来的、接下来的6 6小时内每小时内每30min30min并并在余下的时间内每在余下的时间内每1 1小时进行一次神经

14、学评估直至小时进行一次神经学评估直至2424小时小时病人出现严重的头痛、突发血压升高、恶心、呕吐症病人出现严重的头痛、突发血压升高、恶心、呕吐症状时，立即停止治疗，并在有急救设施的环境下进行状时，立即停止治疗，并在有急救设施的环境下进行CTCT检查检查缺血性卒中的治疗指南缺血性卒中的治疗指南(ASA)(ASA)rt-PArt-PA静脉给药治疗方案静脉给药治疗方案开始开始2 2小时内每小时内每15min15min、接下来的、接下来的6 6小时内每小时内每30min30min、余下的时间内每、余下的时间内每1 1小时一次监测血压小时一次监测血压直至直至2424小时小时若治疗过程中出现收缩压若治疗过

15、程中出现收缩压 180mmHg180mmHg或舒张压或舒张压 105mmHg105mmHg，用降压药把血压控制在上述水平，用降压药把血压控制在上述水平以下，并增加监测血压的频率以下，并增加监测血压的频率缺血性卒中的治疗指南缺血性卒中的治疗指南(ASA)(ASA)rt-PArt-PA静脉给药治疗方案静脉给药治疗方案ABCD17.03.2006CONFIDENTIAL爱通立脑梗与竞争产品比较爱通立脑梗与竞争产品比较直接竞争间接竞争间接竞争通用名阿替普酶阿替普酶尿激酶尿激酶 巴曲酶巴曲酶降纤酶降纤酶商品名爱通立天普洛欣(等)东菱迪芙赛百公司名称勃林格广东天普北京东菱北京赛生药业有限公司32家当地公司

16、2家当地公司适应症心梗/肺梗/脑梗肺梗/心梗/脑梗/视网膜动脉栓塞等血栓栓塞性疾病脑梗/各种闭塞性血管病引起的缺血性症状/末梢及微循环障碍脑梗/高凝血状态/血栓性脉管炎等外周血管疾病1) 50mg包装(1瓶活性成分及1瓶50ml注射用水) 2) 20mg包装(1瓶活性成分及1瓶20ml注射用水)1) 1万单位 2) 5万单位 3) 10万单位 4) 25万单位 5) 50万单位 1) 5BU(0.5ml) 2) 10BU第一部分第一部分 脑部解剖知识脑部解剖知识( (供血系统）供血系统） 第二部分第二部分 缺血性脑卒中缺血性脑卒中/ /产品知识产品知识第三部分第三部分 临床研究临床研究 NIN

17、DS rt-PA NINDS rt-PA研究研究 ECASS ECASS 、研究研究循证医学证实，循证医学证实，爱通立爱通立 快速改善脑梗塞患者的功能缺失快速改善脑梗塞患者的功能缺失ECASS II来自欧洲的实验NINDS来自美国的实验参见卒中荟萃NINDSNINDS研究研究美国国立神经病学与卒中研究所美国国立神经病学与卒中研究所 随机双盲、安慰剂对照研究，随机双盲、安慰剂对照研究，n n624624例例 rt-PA 0.9mg/kg rt-PA 0.9mg/kg 静脉推注或静脉点滴给药静脉推注或静脉点滴给药 1/21/2患者治疗时间患者治疗时间9090分钟，分钟，1/21/2患者患者9018

18、090180分钟分钟 包含所有缺血性卒中亚型，排除微小卒中包含所有缺血性卒中亚型，排除微小卒中 平均平均NIHSSNIHSS评分为评分为1414分分NIHSS NIHSS NIHSSNIHSS为美国国立卫生研究所卒中量表为美国国立卫生研究所卒中量表分别对意识分别对意识, ,视觉视觉, ,外眼肌活动外眼肌活动, ,面瘫面瘫, ,肢体肌力肢体肌力, ,共济失共济失调调, ,感觉感觉, ,言语及文字言语及文字1515项进行项进行0202或或3 3的评分的评分各项评分从各项评分从0-40-4分不等，满分可能为分不等，满分可能为4242分，分数从低分，分数从低到高反映神经系统受损加重到高反映神经系统受损

19、加重缺血性卒中的危险因素很多。一类是无法用医疗手段进行干预的基本因素，如年龄和遗传；另一类是可以进行干预的，通过适当的防治措施，阻止或改变这些因素，从而降低由它们诱发的脑血管病，这些危险因素包括高血压、心脏病、糖尿病、高脂血症以及不良的生活习惯吸烟和饮酒等。合并用药合并用药在接受治疗的在接受治疗的2424小时内不使用抗凝剂小时内不使用抗凝剂在接受治疗的在接受治疗的2424小时内不使用抗血小板药小时内不使用抗血小板药物物The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tis

20、sue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.研究方案中规定在接受溶栓治疗的24小时内不使用抗凝剂和抗血小板药物。研究终点研究终点研究分两部分：研究分两部分：第一部分：评价爱通立治疗急性缺血性中风患者后，第一部分：评价爱通立治疗急性缺血性中风患者后，患者在起病后患者在起病后2424小时内的小时内的NIHSSNIHSS评分或神经系统症状改评分或神经系统症状改善善第二部分：评价患者在起病后第二部分：评价患者在起病后3 3个月时各项评分的改善个月时各项评分的改善（包括（包括NI

21、HSSNIHSS和改良和改良RankinRankin分级）分级）The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.NINDS研究分两部分：第一部分入选了291例患者，主要评价爱通立治疗急性缺血性中风患者后，患者在起病后24小时内的NIHSS评分或神经系统症状改善的情况；第二部分入选了333例患者，评价

22、在起病后3个月时各项评分的改善（包括NIHSS和改良Rankin分级）。与心梗不同，只关注神经评分爱通立爱通立 ：增加早期缓解率：增加早期缓解率NINDS rt-PA研究：发病后3小时内注射爱通立的患者在24小时内获得的临床缓解率50403047%39%0获得改善的患者比率获得改善的患者比率(%)(%)爱通立爱通立 (n=147)(n=147)安慰剂安慰剂(n=122)(n=122)The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen ac

23、tivator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.NINDS rt-PA研究证实，爱通立显著增加早期缓解率。从这张图中可以看出，发病后3小时内注射爱通立的患者在24小时内获得的临床缓解率高达47，明显高于安慰剂组。被神经医生称为神气的现象，躺着进来，走出去但实际上两者无明显差异爱通立爱通立 ：增加早期缓解率：增加早期缓解率发病后3小时内注射爱通立的患者在24小时后的NIHSS评分明显改善20151050爱通立爱通立 安慰剂安慰剂NIHSSNIHSS评分评分812Ringleb PA, et al. Thromb

24、olytic therapy within 3 to 6 hours after onset of ischemic stroke useful or harmful? Stroke 2002; 33:1437-1441进行荟萃分析发现，发病后3小时内注射爱通立的患者在24小时后的NIHSS评分获得明显改善，与安慰剂组比较有非常显著的统计学意义。爱通立爱通立 ：显著改善：显著改善3 3月时的功能缓解月时的功能缓解NINDS rt-PA研究:发病后3小时内注射爱通立的患者在3个月时的NIHSS评分403530252015100爱通立爱通立 安慰剂安慰剂 NINDS(Part1)n=144 n=1

25、47 NINDS(Part2)n=168 n=165NIHSS评分改善1分(%)38%21%31%20%The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.P=0.002P=0.003爱通立同时可以有效促进脑梗塞患者的功能恢复。NINDS rt-PA研究证实，发病后3小时内注射爱通立的患者在3个月时的功

26、能缺失率明显降低。爱通立组中度功能缺陷和重度功能缺陷的率分别为30和15，显著低于对照组的35和24。四个量表：NIHSS：神经功能受损评价改良Rankin：评价3个月以后神经功能改善巴塞儿指数：日常生活活动量表格拉斯哥指数：昏迷评分爱通立爱通立 ：降低脑梗塞死亡率：降低脑梗塞死亡率NINDS rt-PA研究：发病后3小时内注射爱通立的患者在各时间段的病死率安慰剂爱通立死亡率(%)25201510500 10 20 30 40 50 60 70 80 90随机分组后的天数Log rank检验=0.30爱通立爱通立 ：降低脑梗塞死亡率：降低脑梗塞死亡率NINDS rt-PA研究：发病后3小时内注

27、射爱通立的患者在3个月后的病死率17%25%爱通立(n=147)安慰剂(n=122)死亡率(%)2520151050NINDS rt-PA临床试验临床试验rt-PA Placebop3 月月43%27%11分钟，分钟，其余静脉点滴其余静脉点滴11小时小时407407例接受爱通立治疗，其中例接受爱通立治疗，其中8181例在发病例在发病3 3小时小时内给药，另内给药，另326326例在发病例在发病3-63-6小时内给药小时内给药合并用药合并用药在接受治疗的最初在接受治疗的最初2424小时内不使用静脉用肝素、口小时内不使用静脉用肝素、口服抗凝剂、抗血小板药、血液制品、神经保护药物、服抗凝剂、抗血小板

28、药、血液制品、神经保护药物、扩容药等扩容药等在最初在最初2424小时内为预防深静脉血栓形成可皮下注射小时内为预防深静脉血栓形成可皮下注射肝素（不超过肝素（不超过10000IU10000IU）如颅内压升高可以使用渗透性药物如颅内压升高可以使用渗透性药物Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). S

29、econd European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998; 352: 1245-51.研究主要终点治疗后治疗后9090天时改良天时改良RankinRankin分级获得改善分级获得改善（积分为（积分为0-10-1）的患者比例）的患者比例Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in

30、 acute ischaemic stroke (ECASS II).Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998; 352: 1245-51.改良改良RankinRankin分级分级Swieten JCV, et al. “Modification of Rankin Scale: Recovery of motor function after stroke.”Stroke 1988;19(5):604-7评分评分 意义意义0 0无症状无症状1 1尽管有症状但无显著的残疾；能完成所有常尽

31、管有症状但无显著的残疾；能完成所有常规规工作和活动工作和活动2 2轻度残疾；不能完成以往所有活动，但能独轻度残疾；不能完成以往所有活动，但能独立立照顾自己照顾自己3 3中度残疾；需要帮助，但能独立行走中度残疾；需要帮助，但能独立行走4 4中中- -重度残疾；不能独立行走和如愿活动重度残疾；不能独立行走和如愿活动5 5重度残疾；卧床、失禁、需要常规看护重度残疾；卧床、失禁、需要常规看护6 6死亡死亡0 1 2 3 4 5 6爱通立爱通立 ：有效促进脑梗塞患者的功能恢：有效促进脑梗塞患者的功能恢复复ECASS 研究：发病后6小时内注射爱通立的患者在3个月时的功能缺失率rt-PA,rt-PA,第第9

32、090天天安慰剂安慰剂, ,第第9090天天修订后的Rankin分级修改后的修改后的Rankin 0,1Rankin 0,1差别差别=3.7%=3.7%P=0.277P=0.277165165个患者（个患者（40.3%40.3%）vsvs143143个患者（个患者（36.6%36.6%）修改后的修改后的Rankin 0,1,2Rankin 0,1,2差别差别=8.3%=8.3%P=0.024P=0.024222222个患者（个患者（54.3%54.3%）vsvs180180个患者（个患者（46.0%46.0%）Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Random

33、ised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998; 352: 1245-51.ECASS 研究同样证实，按照修改后的Rankin 分级，发病后6小时内注射爱通立的患者在3个月时与安慰剂组相比的0，1差别=3.7%，p=0.277；0、1

34、、2差别=8.3%，爱通立组疗效显著优于安慰剂组，p=0.024。 患者接受治疗后，神经功能改善明显。患者接受治疗后，神经功能改善明显。 急性缺血性脑卒中发生急性缺血性脑卒中发生6 6小时内应用小时内应用rt-PArt-PA溶溶栓治疗对改善患者的神经功能仍然有利，溶栓治疗对改善患者的神经功能仍然有利，溶栓治疗时间窗可以视情况拓宽到栓治疗时间窗可以视情况拓宽到6 6小时。小时。 爱通立爱通立 治疗脑梗临床研究治疗脑梗临床研究 -ECASS研究结果小结研究结果小结rt-PA静脉溶栓治疗时间窗静脉溶栓治疗时间窗3-4.5小时急性缺血性脑卒中小时急性缺血性脑卒中 背景：背景：重组组织型纤溶酶原激活剂重

35、组组织型纤溶酶原激活剂rt-PA是全球第一个也是唯一一个被循证医是全球第一个也是唯一一个被循证医学证明和批准用于缺血性卒中急性期治疗的溶栓药物，有充分的临床试验和临学证明和批准用于缺血性卒中急性期治疗的溶栓药物，有充分的临床试验和临床实际运用监测证实床实际运用监测证实rt-PA静脉溶栓治疗静脉溶栓治疗3小时时间窗内合适患者的疗效和安全小时时间窗内合适患者的疗效和安全性，并且被各国的指南均以性，并且被各国的指南均以A级推荐在急性缺血性卒中早期（级推荐在急性缺血性卒中早期（3小时）首选静脉小时）首选静脉应用应用rt-PA溶栓治疗。自溶栓治疗。自1996年被年被FDA正式批准在美国使用后，陆续在加拿

36、大，正式批准在美国使用后，陆续在加拿大，欧洲和亚洲众多国家内获得批准，中国欧洲和亚洲众多国家内获得批准，中国SFDA于于2002年年8月批准月批准rt-PA用于缺血用于缺血性卒中的溶栓治疗方案。性卒中的溶栓治疗方案。 背景介绍背景介绍Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411): 768774.Schellinger et al. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): 6977.ECASS 3 Investigators. 目的目的:评估评估rt-PA静脉用于溶栓治疗卒中症状发生后静脉用于溶栓治疗卒中症状发生后3-4.5小时时间窗的安全性和有

37、效小时时间窗的安全性和有效性性 设计设计:多中心、随机、双盲、安慰剂对照，多中心、随机、双盲、安慰剂对照，19个欧洲国家，个欧洲国家，130家医院家医院 样本大小样本大小:821 例急性缺血性卒中例急性缺血性卒中 时间：时间： 2003年年7月月-2007年年11月月 治疗：治疗： 静脉静脉rt-PA (爱通立爱通立0.9 mg/kg, 最大剂量最大剂量 90 mg;总剂量的总剂量的10%先从静脉推入，先从静脉推入，剩余剂量在随后剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注分钟持续静脉滴注) 与安慰剂组对照与安慰剂组对照研究介绍研究介绍Hacke et al. Lancet 2004; 363 (941

38、1): 768774.Schellinger et al. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): 6977.ECASS 3 Investigators. 疗效性结果疗效性结果首要终点首要终点 (ITT)(ITT)结果结果阿替普酶阿替普酶n/N (%)安慰剂安慰剂n/N (%)OR (95% CI)P219/418 (52.4%)182/403 (45.2%)1.34 (1.021.76)0.03890天天: mRS 0,1 “良好康复良好康复” ”0.5 1 1.5 安慰安慰剂剂更更优优 阿替普阿替普酶酶更更优优相对危险度相对危险度 (95% CI): 1.16 (1.

39、011.34) For unadjusted data* * *Lees et al. N Engl J Med 2006;354:588-600Lees et al. N Engl J Med 2006;354:588-600Lees et al. N Engl J Med 2006;354:588-600* * *分层分层分层CochranMantelHaenszel CochranMantelHaenszel CochranMantelHaenszel 检验，检验，检验，基线基线基线NIHSSNIHSSNIHSS和治疗起始时间校正和治疗起始时间校正和治疗起始时间校正0%20%40%60%

40、80%100%患者患者p=0.024阿替普酶阿替普酶(n=418)mRS积分积分*安慰剂安慰剂(n=403)123045627.523.321.816.49.314.124.913.79.38.26.78.111.45.2有效促进脑梗塞患者的功能恢复有效促进脑梗塞患者的功能恢复修改后的修改后的Rankin O-1差别差别=7.2%P=0.038219个患者（个患者（52.4%）vs182个患者（个患者（45.2%）ECASS III 研究：发病后3-4.5小时内注射rt-PA的患者在3个月时的功能缺失率阿替普酶阿替普酶(N=418)安慰剂安慰剂(N=403)OR (95% CI)PGlobal

41、 outcomen/a n/a1.28 (1.001.65)0.048mRS score 0,1219 (52.4%) 182 (45.2%)1.34 (1.021.76)0.038BI score 95265 (63.4%)236 (58. 6%)1.23 (0.931.62)0.156NIHSS score 0,1210 (50.2%)174 (43.2%)1.33 (1.011.75)0.043GOS score 1213 ( 51.0%)183 (45.4%)1.25 (0.951.64)0.112次要终点次要终点 (ITT)90天天: NINDS 总结结总结结果果统计统计(mRS 0

42、,1; BI 95; NIHSS 0,1 或改善或改善 8 分分; GOS 1)0.5 1 1.5 安慰剂更优 阿替普酶更优疗效性疗效性 小结小结与安慰剂组相比，爱通立组与安慰剂组相比，爱通立组(rt-PA)的良好预后得到的良好预后得到显著提高显著提高具体表现：具体表现：u9090天时恢复良好天时恢复良好 (mRS 0(mRS 0 1)1)u9090天时功能性天时功能性/ /独立性总体更优（总体结果统计）独立性总体更优（总体结果统计）u3030天时改善的神经系统功能天时改善的神经系统功能 (NIHSS 0,1 (NIHSS 0,1 或改善或改善 8 8分分) )sICH, symptomati

43、c intracranial haemorrhage安全性结果安全性结果 阿替普酶阿替普酶(N=418)安慰剂安慰剂(N=403)OR (95% CI)P任何颅内出血任何颅内出血113 (27.0%)71 (17.6%)1.73 (1.242.42)0.001症状性出血症状性出血( ECASS III定义的定义的)10 (2.4%)1 (0.2%)9.85 (1.2677.32)0.008症状性颅内出血与病人自身梗塞严重程度相关症状性颅内出血与病人自身梗塞严重程度相关ICH, intracranial haemorrhage; sICH, symptomatic intracranial ha

44、emorrhage0.1110100阿替普酶更优安慰剂更优*根据本研究根据本研究,ECASS-II定义的定义的SICH是是5.3%; SITS-MOST定义的定义的SICH是是1.9%; NINDS定义的定义的SICH是是:7.9; 依据以往研究，依据以往研究，ECASS-II(6小时小时)中中SICH是是8.8%； SITS-MOST (3小时小时)中中SICH是是1.6%；NINDS(3小时小时)中中SICH是是6.4% 阿替普酶阿替普酶(N=418)安慰剂安慰剂(N=403)OR (95% CI)P症状性脑水肿症状性脑水肿29 (6.94%) 29 (7.20%)0.96 (0.561.

45、64)0.885总死亡率总死亡率32 (7.66%) 34 (8.44%)0.90 (0.5 41.49)0.681脑水肿与死亡率脑水肿与死亡率0.5 1 1.5阿替普酶更优 安慰剂更优安全性安全性 小结小结 症状性颅内出血症状性颅内出血阿替普酶组整体发生率低阿替普酶组整体发生率低 (2.4%)(2.4%) 阿替普酶组明显高于安慰剂组阿替普酶组明显高于安慰剂组 死亡率死亡率总死亡率低总死亡率低 (8%), (8%), 两组之间无显著差异两组之间无显著差异可能由于早期的卒中严重程度为中重度可能由于早期的卒中严重程度为中重度 与其它溶栓治疗急性缺血性脑卒中的随机临床试验与其它溶栓治疗急性缺血性脑卒

46、中的随机临床试验结果一致结果一致 在较长的时间窗无安全性顾虑在较长的时间窗无安全性顾虑sICH, symptomatic intracranial haemorrhage重点内容摘要重点内容摘要 ECASS IIIECASS III是全球第一个研究急性期缺血性脑卒中发生后是全球第一个研究急性期缺血性脑卒中发生后3-4.5 3-4.5 小时内小时内静脉应用静脉应用rt-PA(rt-PA(爱通立爱通立) )溶栓治疗安全性和有效性的随机对照临床试溶栓治疗安全性和有效性的随机对照临床试验。验。 ECASS III ECASS III 显示卒中发生后显示卒中发生后3-4.53-4.5小时内给予患者小时内

47、给予患者rt-PA(rt-PA(爱通立爱通立) )治疗，治疗，其良好预后的优势提高其良好预后的优势提高3434。 3-4.53-4.5小时时间窗给予小时时间窗给予rt-PA(rt-PA(爱通立爱通立) )治疗并未发生额外死亡风险。治疗并未发生额外死亡风险。 出血风险低出血风险低(2.4%)(2.4%)。 作为急性缺血性脑卒中的首选溶栓治疗方案，临床上只有尽早进行作为急性缺血性脑卒中的首选溶栓治疗方案，临床上只有尽早进行溶栓治疗才能更有效地改善神经功能。溶栓治疗才能更有效地改善神经功能。爱通立爱通立 的主要安全性考量：出血的主要安全性考量：出血 皮下出血皮下出血 消化道出血或泌尿生殖道出血消化道

48、出血或泌尿生殖道出血 症状性的颅内出血症状性的颅内出血爱通立爱通立 ：安全的溶栓策略：安全的溶栓策略颅内出血发生率低颅内出血发生率低 ( NINDS ( NINDS 研究研究 ) )The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.5040302010 00%6%2%3%症状性颅内出血症状性颅内出血无

49、症状性颅内出血无症状性颅内出血安慰剂安慰剂爱通立爱通立 发生率(%)NINDS研究中，有关安全性的研究证实，爱通立是一种安全的溶栓策略。它所引起的颅内出血发生率低。从图中可以看出，爱通立组发生症状性颅内出血和无症状性颅内出血的发生率分别为6和3，与安慰剂组比较无显著性差异。爱通立爱通立 出血不良反应的处出血不良反应的处理理如果有潜在危险的出血发生，特别是发生颅内出血，治如果有潜在危险的出血发生，特别是发生颅内出血，治疗必须停止疗必须停止一般情况下，没有必要进行凝血因子的替代治疗，因为一般情况下，没有必要进行凝血因子的替代治疗，因为爱通立半衰期很短，而且对全身凝血因子的影响轻微爱通立半衰期很短，

50、而且对全身凝血因子的影响轻微大部分发生出血的患者可通过停药、抗凝治疗、扩容和大部分发生出血的患者可通过停药、抗凝治疗、扩容和控制血压进行处理。如果出血控制血压进行处理。如果出血4 4小时内用过肝素，可使用小时内用过肝素，可使用鱼精蛋白进行处理鱼精蛋白进行处理极少部分患者对上述治疗没有反应，应适时输血极少部分患者对上述治疗没有反应，应适时输血可根据临床和实验室判断输注冷沉淀物、新鲜冰冻血浆可根据临床和实验室判断输注冷沉淀物、新鲜冰冻血浆和血小板和血小板爱通立爱通立 ：安全的溶栓策略：安全的溶栓策略特性与临床益处特性与临床益处爱通立爱通立 的特性的特性对中风患者的临床益处对中风患者的临床益处半衰期

51、半衰期 4-6min4-6min抗原性抗原性 无无过敏反应过敏反应 无无出血出血 少少起效快，代谢快，降低不良反应起效快，代谢快，降低不良反应不产生自身抗体不产生自身抗体安全安全颅内出血发生危险低颅内出血发生危险低结合爱通立的特性和临床益处，我们发现，爱通立的半衰期短，起效快、代谢快，降低了不良反应；它不存在抗原性，不会在体内产生自身抗体；不会出现过敏反应，出血少，颅内出血发生危险低，因此，爱通立是缺血性卒中病人一种安全的溶栓策略。 美国美国FDAFDA基于以上结果与安全性考察，于基于以上结果与安全性考察，于19961996年年6 6月推荐静脉内使月推荐静脉内使用用rt-PA0.9mg/kgr

52、t-PA0.9mg/kg为缺血性卒中发病为缺血性卒中发病3 3小时内、无禁忌症患者的溶栓小时内、无禁忌症患者的溶栓治疗方案治疗方案 20022002年欧盟批准年欧盟批准rt-PArt-PA用于缺血性卒中的溶栓治疗方案用于缺血性卒中的溶栓治疗方案 SFDASFDA于于20022002年年8 8月批准月批准rt-PArt-PA用于缺血性卒中的溶栓治疗方案用于缺血性卒中的溶栓治疗方案确切的疗效与安全性使爱通立确切的疗效与安全性使爱通立 获获得得FDAFDA、欧盟和、欧盟和SFDASFDA批准上市批准上市爱通立爱通立 的适应症的适应症 用于急性缺血性脑卒中（脑梗塞）的溶栓治疗。用于急性缺血性脑卒中（脑

53、梗塞）的溶栓治疗。 必须在脑梗塞症状发作的必须在脑梗塞症状发作的3 3小时内进行治疗且经合小时内进行治疗且经合 适的影像技术如颅脑计算机断层扫描（适的影像技术如颅脑计算机断层扫描（CTCT）排除）排除 颅内出血的可能。颅内出血的可能。爱通立爱通立 的用法与用量的用法与用量 推荐剂量：推荐剂量：0.9mg/kg 0.9mg/kg （最大用量（最大用量90mg90mg），总剂量的），总剂量的10%10% 先静脉推入，剩余剂量在超过先静脉推入，剩余剂量在超过6060分钟时间内静脉滴注。分钟时间内静脉滴注。 辅助治疗：在症状发生的最初辅助治疗：在症状发生的最初2424小时内此治疗方案与肝小时内此治疗方

54、案与肝素和阿司匹林合用的安全性和有效性尚未进行系统研究。素和阿司匹林合用的安全性和有效性尚未进行系统研究。若给予肝素以防治其它症状（如防止深静脉栓塞的发若给予肝素以防治其它症状（如防止深静脉栓塞的发生），则剂量不得超过生），则剂量不得超过50005000单位，每天两次皮下注射。给单位，每天两次皮下注射。给予小剂量阿司匹林以改善长期预后，但在本品治疗后的予小剂量阿司匹林以改善长期预后，但在本品治疗后的2424小时以内不得给予。小时以内不得给予。 爱通立的选择合适患者时的考爱通立的选择合适患者时的考虑虑爱通立治疗后颅内出血的发生率的升高和中风严重性呈爱通立治疗后颅内出血的发生率的升高和中风严重性呈

55、正相关正相关由于老年患者中溶栓治疗的资料非常有限，在年龄大于由于老年患者中溶栓治疗的资料非常有限，在年龄大于8080岁的患者不推荐使用爱通立岁的患者不推荐使用爱通立患者的糖尿病没有控制或有其它心血管疾病如房颤，心患者的糖尿病没有控制或有其它心血管疾病如房颤，心绞痛，心肌梗死或心力衰竭，有发生中风的高度危险。绞痛，心肌梗死或心力衰竭，有发生中风的高度危险。治疗的获益有所下降，但获益治疗的获益有所下降，但获益/ /风险比为正值；也就是说风险比为正值；也就是说爱通立治疗的好处有所下降，而害处有所上升。这些患爱通立治疗的好处有所下降，而害处有所上升。这些患者需要对治疗的得益和风险进行仔细的评价者需要对治疗的得益和风险进行仔细的评价爱通立用于任何时候均要考虑的爱通立用于任何时候均要考虑的治疗禁忌症（一）治疗禁忌症（一）已知患者有出血素质已知患者有出血素质患者接受口服抗凝治疗，如华法令等患者接受口服抗凝治疗，如华法令等现有或最近有严重的或危险的出血表现现有或最近有严重的或危险的出血表现明确或可疑的颅内出血史明确或可疑的颅内出血史可疑蛛网膜下腔出血可疑蛛网膜下腔出血任何中枢神经系统损伤的病史（新生物