遗传的结肠直肠癌

1、会计学1遗传的结肠直肠癌遗传的结肠直肠癌正常结肠细胞过度增殖的上皮细胞腺瘤腺癌抗原呈递细胞hMSH2hMLH1异常(遗传的症候群)异常甲基化抗原呈递细胞hMSH2hMLH1失活K-ras突变DCC缺失p53缺失基因异常的进一步累积宿主 大肠上皮细胞的变异癌症风险率APCI1307K1.6（1.2-2.1）HRAS1-VNTR2.5（1.5-4.1）MTHFR（val/val) 0.8 ( 0.6-0.9 )P53,NAT1,NAT2,GSTM1,GSTT1,GSTP1,排除1.7倍增加Houlston, Gastro2001; 121;282可选方法:l每年进行FOBTlFOBT+FSl十年一

2、次直肠镜检 l5年一次FSl 5-10年一次DCBE+TCE：全结肠镜检查或DCBE+FSGastro.1997：112；5941亲属=母亲，父亲，兄弟姐妹Fuch et al;NEJM 1994;331:1669-74存在家族的Hx基因的人患CRC的相对危险度（RR）=1.7*适应于不同饮食，ASA，体育运动，吸烟情况，内视镜筛检Fuch et al; NEJM 1994;331:1669-74家族的Hxl1或2个1亲属患CRCl一级亲属中患腺瘤60平均风险相同，但始于四十岁Gastro 1997; 112; 594 3 位中一位是其他两位的一级亲属 2位至少连续两代患有CRC 一例发病早于

3、50岁独特的引物单、双、三、四个核苷酸重复HNPCC-核苷酸重复引起的延长/收缩14bp 独特的引物13-15BP4-40RPTS12bp TAGGCCACACACACACACACAHNPCC散发直肠癌发病年龄4469定位pr:53%pr:32%ds:41%ds:68%Cl3510%.07%Cl5024%.5%Cl75 42%5.3%Voskuil, Int J CA 1997;72;205%CRC 寿命80女性83男性92子宫内膜50Vasen,Gastro 1996;110;1020正常等位基因MLH1启动子外显子1外显子x基因表达MLH1蛋白MLH1启动子外显子1外显子x突变变异的MLH

4、1蛋白基因表达基因不表达无MLH1蛋白表达MLH1启动子外显子1外显子x甲基化TC=transcription complex 转录复合物灵敏度花费($)测序90%800-3,000CSGE&测序90%1500筛选（SSCP）95-100%800筛选（PTT）50-60%750MSINA300Gastro 2001;121;19563MSI10（2%）错配修复基因变异l5/10奠基者突变l7/10符合Amsterdam标准l所有人不是家族带有Hx的年轻人，就是已有癌症的人。Aaltonen, NEJM 1998;38;1481Wijnen, NEJM 1998; 339; 511逻辑斯蒂模型可

5、能性20%MSI+无MMR分析MMR分析+BC-BC总计N58(46%)67(54%)125MSI17(29%)5(7.5%)22(18%)MMR突变11(65%)0(0%)11(9%)B1B4 46(79%)Raedle, Ann Int Med 2001;135;566 MMR突变MSI率预测MSI的标准敏感度特异度Amsterdam6/62794Amsterdam8/104690Bethesda11/177760Raedle, Ann Int Med 2001;135;566Ramsey, Ann Int Med2001;135;577图2：建议的直肠癌患者在临床和分子水平确诊的策略直肠

6、癌患者临床标准Amsterdam标准Bethesda方针分子水平分析微卫星不稳定性检测不需对MLH1和MSH2进行基因检测 对MLH1和MSH2进行基因检测Weber, Cancer Res 1997;57;3798筛检对照ORPCRC8(6%)19(16%).4.01突变+18%41%.4.02CRC致死08%.001Jarvinen, Gastro 2000.118 异时性的CRC的风险人口MMR突变病例对照PCA51腺瘤29110.3TV/V(#)111Ad Diam9.15.80.2HGD(#)93Ponz de Leon, CEBP 1998 ; 7 ; 63918810682262333115.9%存活死亡没有兴趣不可用的同意的登记的幼年癌症发病-45，45-5523 幼年发病(55)9 多发性癌症15 年幼且多发 (8 Amsterdam 标准)14bp 独特的引物13-15BP4-40RPTS12bp TAGGCCACACACACACACACAMMR突变MSI率预测MSI的标准敏感度特异度Amsterdam6/62794Amsterdam8/104690Bethesda11/177760Raedle, Ann Int Med 2001;135;566Weber, C