外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrug参考模板

1、授课章节 第三章外周神经系统药物Peripheral Nervous System Drugs第一节拟胆碱药Cholinergic Drugs授课对象 药学本科 授课时数 2学时 授课时间 第三学年下学期 授课地点 教学楼多媒体教室 教学要求 要求掌握： 1.拟胆碱药毛果云香碱的结构、性质和应用 2.抗胆碱酯酶药毒扁豆碱、新斯的明、吡斯的明的结构、化学名、性质和应用 要求了解：拟胆碱药的构效关系 重点难点 重点：拟胆碱药的分类，作用机制 难点：抗胆碱酯酶药物与胆碱酯酶结合的作用方式 知识点：毒物与药物的关系，抗老年痴呆药物的新进展 教学方法 讲授法为主、讨论为辅 教具 板书结合PPT教学提纲

2、外周神经系统简介，本章内容提要（5min） 第一节? 拟胆碱药 胆碱受体的分类及生理效应 拟胆碱药的分类 M受体激动剂 muscarinic receptor agonists M受体激动剂概述（10min） M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。 一）人工合成的乙酰胆碱类似物（20min） Ach的结构 ACh对所有

3、胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。 Ach的结构改造方法要点： 亚乙基上增加一个甲基取代，水解。 乙酰基氨乙酰基，酯基稳定性。 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 二）生物碱类M受体激动剂（15min） 毛果芸香碱，Pilocarpine 叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳，3S-cis。 毛果芸香碱的稳定性 毛果芸香碱的衍生药物 三）选择性M受体亚型激动剂（10min） 西维美林 Cevimeline（M1/M3），200

4、0年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline（M1），槟榔碱衍生物，阿尔茨海默病 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors （20min） 乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 一）ACh的生物合成、贮存、释放和摄取 二）乙酰胆碱的生物合成及降解 三）乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 四）乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 五）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂的分类 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类 六）典型药物 溴新斯的明Neostigmine Br

5、omide（10min） 结构特点 溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵 溴新斯的明的发现 代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性。 与胆碱酯酶的相互作用过程 七）进展：非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药（5min） 小结：（5min） 思考题 1在碱性条件下毛果云香碱将发生那些化学变化？写出其反应式。 2化学名为溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯胺，这是那个抗胆碱酯酶药？写出其名称及化学结构式。 讲授内容 乙酰胆碱（Acetylcholine, ACh）是胆碱能神经递质,能选择性地与乙酰胆碱受体结合。按

6、其对天然生物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感性不同，胆碱受体分为两类：即毒蕈碱样胆碱受体，简称M胆碱受体和烟碱样胆碱受体，简称N胆碱受体。M胆碱受体至少还可分为M1和M2两种亚型，N胆碱受体又可分为N1和N2两种亚型。 胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂（又称为抗胆碱酯酶药）通常也称为拟胆碱药。临床应用的与ACh作用相似的药物，多数为研究ACh的构效关系，设计开发的合成药物。 胆碱受体激动剂 (一) 乙酰胆碱的化学结构修饰及合成的胆碱酯类 对乙酰胆碱分子结构中的季铵基部分、乙酰基部分及连接季铵基和酯基的亚乙基链部分，进行结构修饰，发展了用于临床的M胆碱受体激动剂，

7、并总结出构效关系。对ACh分子结构中季铵基的修饰结果表明：正离子基团对分子的内在活性和对受体的亲和力是必要的，三甲季铵结构具有最佳活性，当三个甲基被较大基团例如乙基取代时，具有拮抗活性。对ACh分子结构中亚乙基链的修饰，Ing提出了5原子规律，即季铵氮原子与末端乙酰基氢原子间不多于5个原子时（HCCOCCN）具有最大的毒蕈碱样活性。亚乙基桥链上的氢原子若被大于甲基的基团取代时活性下降，若甲基取代在季氨氮原子的位时，烟碱(N)样作用强于毒蕈碱(M)样作用，但二者作用均小于乙酰胆碱，无临床应用价值；若甲基取代在氮原子的位，称为氯醋甲胆碱(Methacholine),由于甲基的空间位阻作用，体内被胆

8、碱酯酶水解速率慢，作用时间延长，其S-(+)对映体M样作用与乙酰胆碱相当，N样作用大大减弱，临床上主要用于房性心动过速。对ACh结构中乙酰氧基的修饰，当乙酰基被丙酰基等高级同系物取代时，活性下降，如被芳环等取代时则转变为抗胆碱作用。将ACh分子结构中的乙酰基修饰为氨基甲酸酯得到氯化氨甲酰基胆碱称为卡巴胆碱(Carbachol)作用强且较持久，对乙酰胆碱酯酶较ACh稳定，可以口服，具有M样和N样作用，选择性差，毒副反应较大，临床仅用于治疗青光眼。如果在卡巴胆碱结构中引入-甲基得氯化氨甲酰-甲基胆碱，称为氯贝胆碱(Bethanechol Chloride)为M胆碱受体激动剂,几无N样作用，S-(+

9、)-异构体活性显著大于R-(-)-异构体，临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀。 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酶抑制剂（AChI）能够抑制乙酰胆碱酶对乙酰胆碱的水解作用，进而使乙酰胆碱在突触的浓度升高，增强并延长乙酰胆碱的作用。这类药物也被称为抗胆碱酯酶药，是一类间接的拟胆碱药。临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼、阿尔茨海默病等。 （一） 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制 毒扁豆碱(Physostigmine) 是一种生物碱，为用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。化学结构中甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要结构，当与AChE的催化部位结合后，生成无活性的氨基甲酰化的AChE，其水解速率较乙酰化的AChE慢

10、的很多，但最终还是可以被水解，释放出活性的AChE，因此为可逆性的抑制剂。毒扁豆碱为氨基甲酸芳酯类，性质不稳定。对其结构改造发展了合成的抗胆碱酯酶药，用于临床的有溴新斯的明(Neostigmine Bromide)，溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide)。一些用于临床的季铵类抗胆碱酯酶药有依酚氯铵(Edrophonium Chloride，亦称腾喜龙)和安贝氯铵(Ambenonium Chloride，亦称酶抑宁，酶斯的明)。氢溴酸加兰他敏Galantamine Hydrobromide)为一种生物碱，作用均与新斯的明类似。加兰他敏和一些新开发的吖啶类抗胆碱酯酶药，目前正研

11、究用于治疗老年性痴呆。 1、溴新斯的明（neostigmine bromide） 其化学名为溴化3-（二甲氨基）甲酰氧基-N，N，N-三家基苯胺（3-（dimetylamino）carbonyloxy-N,N,N-trimethyl-benzenammonium bromide）。 本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦。极易溶于水（1:1），水溶液呈中性；易溶于乙醇和氯仿（1：10）；几乎不溶于乙醚。 本品的化学结构由季铵阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分组成，其阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-。本品结构中的季铵离子一方面可增强与胆碱酯酶的结合，另一方面降低中枢作用，另外N，N-二甲氨基甲酯不

12、易被水解，延长了乙酰胆碱的作用，属于AChE的可逆性抑制剂。临床上常用溴新斯的明供口服，甲硫酸新斯的明（neostigmine methylsulfate）供注射用，主要用于重症肌无力，术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪和流涎等症状，可用阿托品对抗。 以间氨基苯酚作原料，经甲基化、成盐后与二甲氨基甲酰氯成酯，再经季铵化即可制得本品。 用途： 抗胆碱酯酶药。用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等。 2溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide)化学名：溴化3-(二甲氨基)甲酰氧基-1-甲基吡啶 性质：溴吡斯的明加氢氧化钠试液后渐显橙色，加热后颜色变黄，其蒸汽可

13、湿润式的红色石蕊试纸变蓝。 用途：抗胆碱酯酶药。 （二） 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 有机磷酯类衍生物为不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，与AChE结合后，生成磷酰化乙酰胆碱酯酶，难被水解，时间稍长可发生一种称为老化过程，酶活性即难以恢复，致使体内ACh浓度长时间异常增高，产生一系列中毒症状，此类药物多用作农药杀虫剂，其中一些毒性更大被用作化学战剂，对人畜有强烈毒性，需严加管理和防护，一旦中毒应尽早解救。 （三）进展 有研究表明,老年痴呆与多种中枢神经递质如乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)、5-羟色胺、多巴胺、兴奋性氨基酸等的异常有关,其中胆碱能神经系统功能缺陷尤为突出。老

14、年痴呆病人脑组织中胆碱能标志物降低，研究发现是胆碱乙酰酶活性降低，ACh合成减少，因此目前老年痴呆的治疗中应用最多的是胆碱能药物。 1、ACh前体及促释放剂 胆碱和卵磷脂是合成ACh的前体，可增加ACh的合成和释放，但临床实验结果并不理想，这是因为老年痴呆病人中胆碱乙酰酶活性降低。丙戊茶碱和乙酰左旋肉毒碱是两种ACh促生剂,二者均可使动物脑内ACh水平升高。有报道脑室注射乙酰左旋肉毒碱3w可使新生鼠脑中ACh活性增强、胆碱受体表达增多；另有报道,口服乙酰左旋肉毒碱6个月可使老年大鼠脑中ACh释放增多,而这是通过改善受体功能引起的。乙酰左旋肉毒碱现已广泛用于老年痴呆的治疗。 2、乙酰胆碱酯酶抑制

15、剂应用乙酰胆碱酯酶(acetylcholine esterase,AChE)抑制剂能阻止突触间隙内ACh神经递质的降解速度，从而相应提高ACh递质的水平与作用时间。AChE抑制剂是唯一得到充分证实的能够改善老年痴呆病人症状的药物。在正常人的大脑中ACh主要由AChE来水解，但是随着老年痴呆的发展，丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase，BuChE)在大脑某些区域发挥着越来越重要的作用 。因此我们认为如果同时抑制AChE和BuChE就一定能改善老年痴呆病人的症状。利凡斯的明、多奈哌齐和加兰他敏是广泛应用于老年痴呆的AChE抑制剂，加兰他敏和多奈哌齐是AChE选择性抑制剂，而利凡

16、斯的明能同时抑制AChE和BuChE。最近发现加兰他敏具有双重作用，它不仅能抑制AChE，同时还可能作为N-ACh受体的一个配基，能增加ACh诱导的烟碱通路的开放，从而促进N-ACh的神经传递 。 3、作用于胆碱受体的药物 通常AChE抑制剂只适用于轻中度的老年痴呆患者，因为其疗效依赖于胆碱能神经元的完整程度。随着病情的发展能释放ACh的神经元越来越少，AChE抑制剂的疗效也逐渐降低。而在整个过程当中，突触后膜毒覃碱型受体（M受体）数目变化不大，因此直接的M-受体激动剂的应用范围更加广泛。近年来药理学和分子生物学的研究表明，M-受体有5种亚型，具有M1激动作用或M2、M4拮抗作用的药物，目前似

17、乎是作用于M-受体潜在的抗痴呆药物中最有前途的化合物类型。米拉美林和占诺美林是目前最常用的M1受体激动剂，对老年痴呆患者的认知功能和动作行为有明显的改善。 授课章节 第三章外周神经系统药物Peripheral Nervous System Drugs第二节抗胆碱药Anticholinergic Drugs授课对象 药学本科 授课时数 2学时 授课时间 第三学年下学期 授课地点 教学楼多媒体教室 教学要求 要求掌握： 1.肌松药氯琥珀胆碱的结构、化学名和性质。 2.解痉药硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱、丁溴酸东莨菪碱、氢溴酸山莨菪碱、溴丙胺太林、盐酸苯海索的结构、化学名、性质及应用； 要求熟悉：筒箭

18、毒碱、泮库溴铵、维库溴铵、阿曲溴铵的结构及应用； 要求了解：抗胆碱药的构效关系 重点难点 重点：抗胆碱药的分类及代表药不同分类药物的作用 难点：不同的胆碱受体的不同作用，药物作用的选择性 知识点：解痉药的进展 教学方法 讲授法为主、讨论为辅 教具 板书结合PPT教学提纲 分类（1min） M受体拮抗剂 N受体拮抗剂 一、M受体拮抗剂（10min） 作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 分类： 1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物 2）合成M受体拮抗剂 一）茄科生物碱类M受体拮抗剂

19、（20min） 硫酸阿托品Atropine Sulphate 结构 性质 茄科生物碱类中枢作用：氧桥-，羟基 阿托品的半合成类似物 东莨菪碱的半合成类似物 二）合成M受体拮抗剂（20min） 合成M受体拮抗剂的构效关系 发展方向 三）N受体拮抗剂 又称神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agents （10min） 去极化型肌松药，与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型肌松药，和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，

20、因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。 双重作用 分类 生物碱类N受体拮抗剂，氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂，苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂，泮库溴铵 生物碱类：（15min） 四氢异喹啉类：苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate（5min），软药（10min） 甾类：泮库溴铵（10min） 小结：（5min） 思考题 1阿托品与东莨菪碱、山莨菪碱化学结构有什么区别？对其中枢作用有何影响。 2硫酸阿托品水溶液的稳定性如何？写出其水解产物。 3为什么阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱均具有托烷生物碱鉴别反应？ 4溴丙胺太林、盐酸苯海索按其作用机理属于哪一类药物？ 5说明苯磺

21、阿曲库铵、泮库溴铵的结构特点及临床用途。 6从氯琥珀胆碱的结构讨论其稳定性及分解产物。 讲授内容 抗胆碱药物包括M胆碱受体拮抗剂（M-cholinoceptor antagonists）和N受体拮抗剂(N-cholinoceptor antagonists）。M胆碱受体拮抗剂选择性地阻断乙酰胆碱与M胆碱受体的结合，但无内在活性，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌、散瞳、心律加速、松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床上用于治疗平滑肌痉挛所致的内脏绞痛、消化性溃疡、散瞳等。主要分为颠茄生物碱类和合成M胆碱受体拮抗剂两大类。 M胆碱受体拮抗剂 M胆碱受体拮抗剂临床主要用于治疗各种内脏绞痛、散瞳和

22、溃疡病的辅助治疗。用于临床的药物为茄科生物碱类和合成的解痉药。 （一）茄科生物碱类 颠茄生物碱是由茄科植物颠茄、曼陀罗、莨菪、东莨菪及唐古特莨菪等植物中分离得到的生物碱。其临床应用的代表物为阿托品（atropine）、山莨菪碱（anisodamine）、东莨菪碱（scopolamine）和樟柳碱（anisodine）等。它们的化学结构均为二环氨基醇（亦称莨菪醇）与有机酸类组成的酯，其中东莨菪碱和樟柳碱的6，7位有一个b取向的环氧基团；山莨菪碱含6b-羟基。阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱结构中有机酸部分是a-羟基苯乙酸（莨菪酸），樟柳碱中的则是a-羟基a-羟甲基苯乙酸（樟柳酸）。经药理研究表明，分子

23、结构中的b环氧基和羟基的存在对构效关系有主要重要影响，环氧的操作环氧基的存在可增强分子的亲脂性使中枢作用增强，而羟基的存在使中枢作用减弱。因此东莨菪碱中枢作用最强，樟柳碱具有环氧基和羟基，中枢作用较东莨菪碱和阿托品为弱。山莨菪碱中枢作用最弱。 四种生物碱结构类似，均含有莨菪烷(Tropane, 托烷)骨架，莨菪烷为二环桥烃，化学名*为：8-甲基-8-氮杂二环3.2.1辛烷。 托烷的 3-氢被羟基取代后称为托品(Tropine, 莨菪醇)，有两种稳定的构象，结构中1、3和5位为手性碳原子，但是因内消旋，故无旋光活性。 托品酸(Tropic Acid, 莨菪酸)为-羟甲基苯乙酸，天然的托品酸具S-

24、构型，呈左旋光性。托品与左旋托品酸成的酯称为(-)-莨菪碱( (-)-Hyoscyamine, 又名天仙子胺)。存在于植物体中的(-)-莨菪碱在提取过程中，发生外消旋化，得到的是(+)-莨菪碱, 即为阿托品（Atropine）,其抗胆碱活性虽不及(-)-莨菪碱，但毒性较小，使用安全，为临床采用。与阿托品结构相似的(-)-东莨菪碱( (-)-Scopolamine)，为莨菪品(Scopine，东莨菪醇)与(-)-托品酸的酯，与托品相比较，莨菪品在6,7-位间有一个三元桥氧基团。山莨菪碱（Anisodamine）化学结构为6-(S)-羟基莨菪碱。樟柳碱（Anisodine）的化学结构为莨菪品（东莨

25、菪醇）与(-)-樟柳酸（ -羟基- -羟甲基苯乙酸）的酯。 1硫酸阿托品(Atropine Sulfate)化学名：-(羟甲基)苯乙酸8-甲基-8-氮杂二环321-3-辛醇酯硫酸盐一水合物 性质： （1）阿托品碱性较强，可与酸成盐。硫酸阿托品水溶液呈中性。 （2）稳定性： 阿托品化学结构为氨基醇酯类，在碱性条件下易被水解生成托品和消旋托品酸，其水溶液在弱酸性，近中性较稳定，pH3.54.0最稳定。 （3）显托烷生物碱类鉴别反应：阿托品用发烟硝酸加热处理后加入乙醇液和一小粒固体氢氧化钾，即显深紫色，称为Vitali反应，是托品酸的专属反应。含有托品酸结构的阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱均可发生Vit

26、ali反应,中国药典称此反应为托烷生物碱类鉴别反应。 （4）阿托品碱性强，与氯化汞反应，先生成黄色氧化汞沉淀，加热后转变为红色氧化汞。 用途：抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。 2氢溴酸东莨菪碱（Scopolamine Hydrobromide） 化学名：6,7-环氧-1H,5H-托烷-3-醇()托品酸酯氢溴酸盐三水合物 性质： （1）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应。 （2）稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解，先生成的莨菪品（东莨菪醇），由于6，7位间的三元氧环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪醇）。 （3）显托烷生物碱类鉴别反应。 （4）东莨菪碱与氯化汞醇液反应生成白色复盐沉淀。（与

27、阿托品相区别） 用途：抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。中枢作用强于阿托品，临床用作全身麻醉前给药及晕动病等。 3氢溴酸山莨菪碱（Anisodamine Hydrobromide） 性质：具左旋光性。显托烷生物碱类鉴别反应。 用途：抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。 4 茄科生物碱类构效关系： 上述四种生物碱均为M胆碱受体拮抗剂，它们的化学结构相似，均为氨基醇酯类化合物，差异仅在于分子结构中6，7位间氧桥的存在，使分子的亲脂性增强，易透过血脑屏障，增强中枢作用。而6位或托品酸 位羟基的存在，使分子的亲水性增强，中枢作用减弱。因此中枢作用：东莨菪碱 阿托品 樟柳碱 山莨菪碱 。 （二）合成的M胆碱受体拮

28、抗剂 1半合成的M胆碱受体拮抗剂：阿托品等作为解痉药由于生理作用广泛，常引起口干、视力模糊、心悸等不良反应。将阿托品、东莨菪碱制成季氨盐例如：溴甲阿托品（Atropine Methobromide）、丁溴东莨菪碱(Scopolamine Butylbromide)解痉作用增强，中枢副作用降低。 2全合成的M胆碱受体拮抗剂 对阿托品结构改造发展了全合成解痉药，结构类型包括：取代乙酸氨基醇酯类，氨基酰胺类，和氨基醇类，氨基醚类四类。前两类药物例如溴丙胺太林(Propantheline Bromide)为季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小，临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛。后两类药物亲脂性强，易透

29、过血脑屏障，例如盐酸苯海索(Trihexyphenidyl Hydrochloride)用于治疗帕金森氏病。 抗胆碱药阿托品具有与乙酰胆碱相类似的化学结构，均为氨基醇酯类化合物。二者在结构上的主要不同在于阿托品分子中酰基部分带有大的取代基苯基。酰基的取代基大小是影响抗胆碱作用的主要因素。据此设计合成了叔胺类解痉药贝那替嗪（benactyzine），苯海索（benzhexol,），阿地芬宁（adiphenme），辛戊胺（octamylamine）等，它们的解痉作用明显，抑制胃酸作用次之。 ? 进一步研究发现，叔胺类药物季铵化后其解痉作用增强，对中枢的副作用减少。如溴甲贝那替嗪（benactyzi

30、ne methobromide），格隆溴胺（glycopyrronium bromide），奥普溴胺（oryphenonium bromide），溴丙胺太林（propantheline bromide,）等。 M胆碱受体拮抗剂具有下图所示的通式： 此结构与M胆碱受体激动剂有相似之处。这是因为M胆碱受体拮抗剂与激动剂共同竞争M受体，均通过氮正离子部分与受体的负离子位点结合，而分子的其它部分与受体的附加结合则是产生拮抗剂与激动剂区别的要因。 1、一般来说，当R1、R2为碳环或杂环时，其解痉作用最强；两个环可以相同，如苯环，也可以不同，如R1为苯环，R2为杂环、脂肪族环烃基等，且R1、R2不同时或活

31、性较强。但环状基团体积不宜太大，当R1、R2同为萘基时，活性消失，可能是立体位阻效应阻碍了药物与受体的结合。 2、R3取代基可以是-H、-OH、-CH2OH或-CONH2。当R3为羟基或羟甲基时其抗胆碱活性比R3为H时强，这是由于羟基与受体之间通过形成氢键相互作用使结合力增强的缘故。 3、大多数合成的抗胆碱药结构中X是酯基，即氨基醇酯类，但其对抗胆碱活性不是绝对必须，X可以是氧或将其消去，如苯海索等，因疏水性较大，易进入中枢，属中枢抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹。 4、活性强的解痉药中N原子一般为季铵或叔胺结构，在生理pH条件下N上均带有正电荷，可与M胆碱受体的负离子部分结合，这对形成药物-受体

32、复合物起着重要作用。当N为季铵盐时，药物不易穿过血脑屏障，中枢副作用较小，外周作用强，表现为较强的胃肠道平滑肌解痉作用，并具有一定的神经节阻断作用。当N为叔胺时，药物亲脂性强，口服吸收较好，易透过血脑屏障，中枢作用强。R4、R5通常为甲基、乙基、丙基或异丙基。 5、碳链长度在n=2时药物的抗胆碱活性最强，通常碳链长度在24个碳原子之间，在再延长碳链则活性下降或消失。 6、大多数合成抗胆碱药结构中含有手性中心，与阿托品相似，其左旋异构体的活性要远大于右旋异构体。 综上所述，胆碱受体拮抗剂的分子结构具有某些共同特点：分子的一端带有N正离子基团，它能与受体的负离子部位结合；另一端为较大的环状基团，通

33、过疏水性或范德华力与受体形成附加结合，二者被一个一定长度的结构单元（如酯基等）连接起来；分子中特定位置存在羟基等，可增加与受体的结合。 （1）溴丙胺太林(Propantheline Bromide)化学名：溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基-2-丙铵。又名普鲁苯辛 性质：溴丙胺太林加氢氧化钠溶液加热，酯键被水解，生成呫吨酸钠，用酸中和生成呫吨酸白色沉淀。呫吨酸遇硫酸即显亮黄色或橙黄色，并显微绿色荧光。 用途：抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛等。 （2）盐酸苯海索(Trihexyphenidyl Hydrochloride)化学名

34、-环己基-苯基-1-哌啶丙醇盐酸盐。 用途：抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。临床用作抗震颤麻痹药。 二、N胆碱受体拮抗剂 N胆碱受体拮抗剂包括用作降压药的N1受体拮抗剂（见心血管药物章），N2受体拮抗剂作用于神经肌肉接头处的胆碱受体，常被称为神经肌肉阻断剂(Neuromuscular blocking agent)又称骨骼肌松弛药(Skeletal muscular relaxants)，简称肌松药，临床上与全麻药合用，用作辅助麻醉。 （一）神经肌肉阻断剂(肌松药)的分类： 按作用机理分为非去极化型和去极化型神经肌肉阻断剂两类。 （二）非去极化型神经肌肉阻断剂 临床上应用的肌松药多数属非去极化型

35、，包括生物碱类及合成的神经肌肉阻断剂。 1生物碱类： 较早用作肌松药的d-氯化筒箭毒碱(d-Tubocurarine chloride)是产于南美洲防己科植物中的一种生物碱，化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类季铵化合物，有两个手性中心，肌松作用强、时间长，但有使心律减慢，血压下降及麻痹呼吸肌等副作用。 构效关系研究认为季铵结构是必需的，双季铵结构有更强的肌松作用，并且两个季铵氮原子一般间隔1012个原子。目前用于临床的肌松药结构均符合这一结构特点。另外我国开发的生物碱类肌松药有汉肌松(Tetrandrine Dimethiodide)和傣肌松(Hayatine Methiodide)。 2非去

36、极化型的合成肌松药，按化学结构可分为甾类和对称的-1-苄基四氢异喹啉类。 甾类合成肌松药，用于临床的有泮库溴铵(Pancuronium Bromide)、维库溴铵(Vecuronium Bromide)、哌库溴铵(Pipecuronium Bromide)和罗库溴铵(Rocuronium Bromide)等。 对称-1-苄基四氢异喹啉类合成肌松药用于临床的有阿曲库铵苯磺酸盐(Atracurium Besylate)、多库氯铵(Doxacurium Chloride)、米库氯铵(Mivacurium Chloride)等。 （1）泮库溴铵(Pancuronium Bromide) 和维库溴铵(V

37、ecuronium Bromide) 具有雄甾烷母核，但无雄激素活性，结构中有两个适当取代的氮原子，其中至少一个是季铵结构，例如维库溴铵为单季铵盐。也可以是双季铵结构，例如泮库溴铵为双季铵盐。 泮库溴铵可作为筒箭毒碱的代用品，作用约为其6倍，持续时间与其相近，副作用较小。维库溴铵化学结构与泮库溴铵相似，区别仅为单季铵盐（2位为哌啶基取代），作用与泮库溴铵相似但起效快，作用时间较短。 （2）阿曲库铵苯磺酸盐(Atracurium Besylate)它的设计思想是在总结肌松药的构效关系，并发现季铵盐的Hofmann反应，当季铵氮原子 位有吸电子基团取代时，此反应可在生理条件下发生，代谢为无活性、无

38、毒代谢物，避免了通过肝肾代谢时酶催化的过程。 阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。 （三）去极化型神经肌肉阻断剂 由于此类药物过量时不能用溴新斯的明解救，妨碍了其临床应用。但氯化琥珀胆碱作用时间短，易于控制，尚在临床应用。 氯化琥珀胆碱(Suxamethonium Chloride)化学名：二氯化2,2-(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)双N,N,N-三甲基乙铵二水合物 性质：化学结构为两分子氯化胆碱与一分子丁二酸（琥珀酸）缩合而成。具有酯及季铵类化合物的性质。 1结构中的酯键，碱性条件下极易被水解，pH35较稳定，注射剂应注意冷藏或制成粉针。 2在酸性溶液中与

39、硫氰酸铬铵反应，生成淡红色复盐沉淀。 3 与氯化钴及亚铁氰化钾试液反应，显持久的翠绿色。 4 与氢氧化钠溶液共热时，发生Hofmann消除反应，有三甲胺特异臭生成。 5 当与硫酸及间苯二酚加热水解时，生成的丁二酸与间苯二酚缩合，溶液经碱化后显橙色并有绿色荧光。 用途：骨骼肌松弛药。在血浆中迅速被胆碱酯酶水解，起效快，持续时间短，易于控制，但不良反应较多。 授课章节 第三章外周神经系统药物Peripheral Nervous System Drugs第三节肾上腺素受体激动剂adrenergic receptor agonists授课对象 药学本科 授课时数 1学时 授课时间 第三学年下学期 授课

40、地点 教学楼多媒体教室 教学要求 要求掌握：拟肾上腺素药肾上腺素、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、克仑特罗、麻黄碱等的结构、化学名、性质及应用。 要求熟悉： 1.去氧肾上腺素、氯丙那林、甲氧明、间羟胺的结构及应用； 2.儿茶酚胺类的生物合成和体内代谢； 3.拟肾上腺素构效关系 要求了解：拟肾上腺素药的发展 重点难点 重点：拟肾上腺素药的基本结构结构与稳定性之间的关系 难点：拟肾上腺素药的生物合成及代谢 知识点：拟肾上腺素药与瘦肉精、冰毒 教学方法 讲授法为主、讨论为辅 教具 板书结合PPT教学提纲 一、临床用途（5min） a1受体激动剂：升高血压和抗休克 外周a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充

41、血、止血和降低眼压 中枢a2受体激动剂：降血压 1受体激动剂：强心和抗休克 2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产 3受体激动剂：尚在研究中，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症 二、根据作用方式的分类（5min） 直接作用药：激动受体 间接作用药：影响肾上腺素的释放 混合作用药 三、根据作用的分类（5min） 1、a-受体激动剂 a-和受体激动剂 a1-和a2-受体激动剂 选择性a1-受体激动剂 外周a2-受体激动剂 中枢a2-受体激动剂 具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的基本结构。 2、-受体激动剂 1-和2-受体激动剂：副反应大 1-受体激动剂：强心药 2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临

42、床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。 氨基上的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。 四、拟肾上腺素要的构效关系（15min） 五、拟肾上腺素要的稳定性（5min） 五、典型药物 1、肾上腺素（5min） 结构 稳定性 分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。 制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。 去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质。 消旋化反应 肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消

43、旋化反应，使活性降低。 pH4以下消旋化反应速度较快。 用途 肾上腺素对和受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。 肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上腺素注射液。 2、麻黄碱（5min） 结构 作用特点 稳定性 用途 小结：（5min） 思考题 1写出肾上腺素的化学结构，指出去甲肾上腺素、去氧肾上腺素与肾上腺素相比，在化学结构上有何区别？ 2写出异丙肾上腺素的化学结构，指出与肾上腺素相比在化学结构上的改变，对其生物活性有何影响？ 3肾上腺素及去甲肾上腺素、异丙肾上腺素的水溶液为什么易被氧化变色（从化学结构上分析原因）？ 4举出二个以其R构型左旋体供药用的

44、苯乙胺类拟肾上腺素药的名称。 5化学名为(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物的拟肾上腺素药的名称。指出结构中手性碳原子的位置。 6盐酸克仑特罗、盐酸氯丙那林结构中侧链上的氨基被异丙基或叔丁基取代对生物活性有何影响？ 7写出麻黄碱的化学结构，指出含有几个手性碳原子，有几个光学异构体？具有显著活性的是哪个异构体? 8根据对受体选择性不同，肾上腺素能拮抗剂分为那几类？ 9写出化学名为1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐的受体阻断剂药物名称及其化学结构式。指出芳氧丙醇胺类受体阻断剂的结构特点？ 讲授内容 肾上腺素能药物包括肾上腺素能激动剂和肾上腺素能拮抗

45、剂二类。根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为受体和受体，受体又可分为1和2亚型，受体又可分为1和2亚型。 肾上腺素能激动剂 肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。也称为拟肾上腺素药。按化学结构分类可分为苯乙胺类和苯异丙胺类。 （一）苯乙胺类肾上腺素能激动剂 肾上腺素(Epinephrine; Adrenaline)是肾上腺髓质分泌的主要神经递质，为最早发现的肾上腺素能激动剂。进一步研究发现，交感神经兴奋时，神经末梢和髓质释放的主要递质是去甲肾上腺素(Noradrenaline)。去甲肾上腺素在酶的作用下，转变为肾上腺素。以后又发现了多巴胺(Dopamine)

46、, 多巴胺是体内生物合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。三者都是内源性物质，对传出神经系统的功能起着主要的介导作用。他们的结构中都含有苯乙胺结构，苯环的3和4位有羟基取代，因此称为儿茶酚胺类。 对其构效关系的研究，认识到苯乙胺结构是本类药物的基本结构。通过对苯环上取代基、侧链氨基上取代基的改变，发展了多种用于临床的肾上腺素能激动剂。例如：去氧肾上腺素（Phenylephrine）、异丙肾上腺素(Isoprenaline)、克仑特罗（Clenbuterol）、沙丁胺醇(Sulbutamol)、氯丙那林(Clorprenaline)等。 1肾上腺素(Epinephrine; Adrenaline)化

47、学名：(R)-4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1,2-苯二酚 性质： （1）结构中有一个手性碳原子，为R构型，具左旋光性。R(-)-异构体的作用强于S(+)-异构体。肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。pH4以下消旋化反应速度较快。 （2）稳定性：分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。碱性条件下加速氧化，中性及酸性条件下，也易发生氧化，但相对碱性下较稳定。在相同条件下，温度越高，氧化速度越快。金属离子催化此反应。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。去甲肾上

48、腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质。（3）溶于稀盐酸后，与过氧化氢试液反应被氧化，显血红色。 （4）在pH3-3.5时与碘试液反应，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液呈红色。 （5）与三氯化铁试液反应，即显翠绿色（酚羟基与铁离子络合呈色）；再加氨试液后变为紫色，最后变为紫红色。 用途：肾上腺素对和受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上腺素注射液。 2酒石酸去甲肾上腺素(Noradrenaline Bitartrate)化学名：(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯

49、二酚重酒石酸盐一水合物 性质： （1）分子中氨基的位碳原子为不对称碳原子，有一对旋光异构体，临床上所使用的去甲肾上腺素是其R-构型左旋异构体，左旋体活性比右旋体大约27倍。去甲肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。 （2）分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，与肾上腺素类似，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的去甲肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。 （3）去甲肾上腺素在酒石酸氢钾饱和溶液中（pH33.5），比肾上腺素稳定，几乎不被碘氧化，与碘试液反应后，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶

50、液为无色或仅显微红色或淡紫色。（与肾上腺素、异丙肾上腺素相区别）。 （4）分子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反应，即显翠绿色；再加入碳酸钠试液即显蓝色，最后变成红色。 用途：去甲肾上腺素主要激动受体，又很强的收缩血管作用，临床主要用于治疗各种休克。 3盐酸异丙肾上腺素(Isoprenaline Hydrochloride)化学名：4-(2-异丙氨基-1-羟基)乙基-1,2-苯二酚盐酸盐 性质： （1）分子结构中氨基的位碳原子为不对称碳原子，有一对旋光异构体，临床上以其消旋体供药用。其R(-)-异构体的作用强于S(+)-异构体。 (2) 分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，与肾上腺素类似，性

51、质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的异丙肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。 (3) 与碘试液反应后，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液为淡红色。 (4) 分子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反应，即显深绿色；再加入碳酸钠试液即变为蓝色，然后变成红色。 用途：异丙肾上腺素为肾上腺素能受体激动剂。有舒张支气管作用和增强心肌收缩力，临床用于支气管哮喘和抗休克等 .4盐酸多巴胺(Dopamine Hydrochloride)化学名：4-(2-氨基乙基)-1.2-苯二酚盐酸盐 性质： （1）分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）

52、结构，与肾上腺素类似，性质不稳定，接触空气或受日光照射，色渐变深。 （2）盐酸多巴胺水溶液与三氯化铁试液反应显墨绿色；加氨溶液转变成紫红色。 （3）与三硝基苯酚试液反应，生成多巴胺三硝基苯酚盐结晶，熔点约为200。 用途：多巴胺为和受体激动剂；多巴胺受体激动剂。临床用于各种类型休克。 5盐酸克仑特罗(Clenbuterol Hydrochloride)化学名：-(叔丁氨基)甲基-4-氨基-3,5-二氯苯甲醇盐酸盐 性质： （1）分子结构中具有芳伯氨基，显芳香第一胺类的鉴别反应（重氮化-偶合反应）。 （2）克仑特罗可被20%硫酸制高锰酸钾的饱和溶液氧化，生成的3,5-二氯-4-氨基苯甲醛，与2,

53、4-二硝基苯肼的高氯酸溶液反应，生成腙的沉淀。 用途：为2受体激动剂，主要用于支气管哮喘。 6硫酸沙丁胺醇(Salbutamol Sulfate)化学名：1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐 性质： （1）分子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反应显紫色；再加碳酸钠试液生成橙黄色混浊。 （2）沙丁胺醇溶在弱碱性的硼砂溶液中，可被铁氰化钾氧化，氧化产物与4-氨基安替比林生成橙红色缩合物。 用途：为2受体激动剂，主要用于支气管哮喘。口服有效，作用时间长。 7盐酸氯丙那林(Clorprenaline Hydrochloride)化学名：-(1-甲基乙基)氨基甲基-2-氯苯甲醇盐

54、酸盐 用途：为2受体激动剂，主要用于支气管哮喘。 8硫酸特布他林(Terbutaline Sulfate)化学名：()-(叔丁氨基)甲基-3,5-二羟基苯甲醇硫酸盐 用途：为2受体激动剂，主要用于支气管哮喘。 9盐酸去氧肾上腺素(Phenylephrine Hydrochloride)化学名：(R)-(-)-(甲氨基)甲基-3-羟基苯甲醇盐酸盐 用途：为受体激动剂，用于治疗休克。 （二）苯异丙胺类肾上腺素能激动剂 临床常用的药物有麻黄碱(Ephedrine)、伪麻黄碱(Pseudoephedrine)、间羟胺(Metaraminol)、甲氧明(Methoxamine)等。 1盐酸麻黄碱(Eph

55、edrine Hydrochloride)化学名：(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐 麻黄碱是从草麻黄等植物中分离出的一种生物碱。结构中有两个手性碳原子，有四个光学异构体，手性碳原子的构型分别为(1R,2S)、(1R,2R)、 (1S,2R)、 (1S,2S)。 四个光学异构体中只有(-)-麻黄碱(1R,2S)有显著活性。(+)-伪麻黄碱(1S,2S)的作用比麻黄碱弱，常用于复方感冒药中用于减轻鼻出血等。 性质： （1）麻黄碱与一般生物碱的不同处为氮原子在侧链上，结构属芳烃胺类。与一般生物碱的性质不完全相同。碱性较强；与多种生物碱试剂不能生成沉淀。 （2）分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定。 （3）麻黄碱在碱性溶液中与硫酸铜试液反应，生成蓝紫色的配位化合物，加乙醚振摇，醚层显紫红色，水层呈蓝色。 用途：麻黄碱对和受体都有激动作用，具有松弛支气管平滑肌，收缩血管、