产前筛查与产前诊断

1、 1.1 什么是产前筛查： 即通过简便、经济和较少创伤的检测方法，从孕妇群体中发现某些怀疑有先天畸形和遗传性疾病胎儿的高危孕妇，以便进一步明确诊断。其中对母血清中的特异性标志物进行筛查的方法，称为母血清产前筛查(Maternal SerumScreening MSS)。通过该项检测可以筛查出21三体、18三体、13三体和神经管畸形儿，由于主要筛查21三体(唐氏综合征)，又称唐氏综合征筛查，简称唐氏筛查。 八十年代初，英国科学家首次发现一直用来筛查NTD的AFP也可以用来筛DS。NTD时，AFP增高，DS时AFP数值比正常偏低约25% 1987年Begart发现母血清中的hCG的变化与DS的发生

2、有关 1988年，Wald等首次提出AFP、hCG、uE3三联的筛查有助于阳性病例的检出 1993年，在世界各地广泛临床验证的基础上，美国遗传协会正式向全美医生推荐使用AFP、hCG作为唐氏综合征的产前筛查指标。尽管筛查方法准确性还只能达到6570，但已被欧美国家肯定和广泛采纳，有将近7080的孕妇接受产前母血筛查。 我国开展神经管缺损筛查已经十年，唐氏筛查始于1997年，目前已有部分省市开展了此项目的检测，虽然尚未大规模推广，但已取得了显著效果，主要针对孕中期14-20周的孕妇。 唐氏患儿具有严重的智力障碍，先天愚型，伸舌样痴呆，生活不能自理，并伴有复杂的心血管疾病，需要家人的长期照顾，会给

3、家庭造成极大的精神及经济负担.所以要进行唐氏筛查； 通过经济、简便和几乎无创伤得检测方法从孕妇中发现有某些先天缺陷胎儿的高危孕妇，以便进一步明确诊断； 最大限度的减少异常胎儿的出生率。 1、与产前筛查技术相关的产前咨询 2、母血清标志物生化免疫筛查 3、胎儿体表及重要脏器的超声筛查 4、以及预防先天性缺陷和遗传性疾病的健康教育 5、产前筛查孕妇妊娠结局的追踪随访。妊娠15-20周时抽血5mL测定AFP，HCG，uE3将孕妇的基本资料填写在申请单上OSB危险度1:1152电脑算出唐氏症的合并危险度怀疑NTD做胎儿超声波检查唐氏症儿筛查流程图待续唐氏症危险度1/270唐氏症危险度1/270以超声波

4、确认孕周发阴性报告并追踪妊娠结果及由新生儿科医师来确认婴儿是否正常不符合符合发阳性报告并建议孕妇羊水穿刺，细胞染色体检查修订周数重新计算，若周数不足15周则待15周时再行检测母血重新计算正常异常追踪妊娠结果由新生儿科医师来确认婴儿是否正常遗传咨询及进一步处理 非侵入性检测 不需羊水穿刺 简便可行 对35岁以上的孕妇提供信心 对35岁以下的孕妇进行危险预测 增加患者的选择 唐氏综合症是一种偶发性疾病，每一个孕妈妈都有可能生出唐氏宝宝。唐氏筛查不是孕期必做检查之一，孕妈妈可自愿决定做和不做。但是以下7种孕妈妈建议做： 1 年龄小于35岁。 2 曾生过异常孩子。 3 有不明原因的胎停育。 4 妊娠期

5、间阴道出血。 5 妊娠早期有服药史，又不知道这个药到底有没有影响。 6 妊娠早期，接触过有害物质。 7 家族有出生缺陷史，第一次怀孕就该做唐氏筛查。 甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFPAFP）：）： AFP是胎儿血清中最常见的球蛋白，其结构和功能类似于白蛋白。早孕期由卵黄囊产生，晚孕期由胎儿肝脏大量产生。胎儿上皮完整时，少量的AFP从胎儿泌尿道排入羊水中。正常孕妇血中的AFP会随着胎儿的发育而逐步增高。唐氏症儿由于肝脏发育不全，AFP合成减少，所以母血中含量相应减少。大约在孕2832周时达到相对稳定期。当胎儿出现开放性神经管缺陷或腹壁缺陷时，羊水和母体血清中的AFP显著升高。与AFP增高相关胎儿畸形

6、开放性神经管畸形、无脑儿、腹裂、先天性肾病、泌尿道梗阻、消化道闭锁或梗阻、畸胎瘤、水囊状淋巴管瘤、羊膜带综合征、胎儿染色体异常、胎儿皮肤病AFP异常升高的其它情况： 1). 孕周错误； 2). 多胎妊娠；死胎 3). 母亲异常：肝脏肿瘤、卵巢畸胎瘤、急性病毒性肝炎血型不合（Rh）、系统性红斑狼仓 4). 胎盘异常:胎盘脐带血管瘤、胎盘血池、胎盘后出血 Free-hCG (Free-hCG (游离游离-亚基亚基- -促绒毛膜性腺激素促绒毛膜性腺激素) ) hCG是由和二聚体的糖蛋白组成。亚单位为与LH、FSH、TSH的亚单位氨基酸序列几乎完全相同。亚单位是hCG所特异的。完整的hCG全部是由胎盘

7、绒毛膜的合体滋养层产生。在妊娠的前8周增加很快，以维持妊娠。在大约8周以后，hCG逐渐下降，直到大约20周达到相对稳定。孕妇血清中的hCG主要以完整形式存在，游离-hCG占总hCG的1%8%。 雌三醇（雌三醇（uE3uE3）: : 雌三醇是由经胎儿肾上腺和肝脏最后由胎盘合成的一种甾体类激素。它以游离形式直接由胎盘分泌进入母体循环。在母体肝脏内很快地以硫酸盐和葡萄糖苷酸雌三醇的形式代谢。母体血清中uE3水平随着孕周的增长而增加。唐氏综合征胎儿的母体血清uE3偏低，推测可能与胎儿生长迟缓有关。 妊娠相关血浆蛋白妊娠相关血浆蛋白A A（PAPP-APAPP-A）：）： 是由四个相同的亚单位组成的四聚

8、体，来源于胎盘滋养层细胞 。在早孕期时孕妇血中即可测得，血浆浓度随妊娠的进行而上升，足月时达高峰，产后2-3天在母血浓度即将至最低。具有免疫抑制、保护胎儿免遭排斥的作用。当自然流产、异位妊娠、胎儿生长迟缓(IUGR)、胎死宫内时，母血PAPP-A呈低值，与胎盘功能不足使其合成减少有关。在早孕期期间(8-14周)低水平PAPP-A是筛查唐氏综合征的较好指标，单独检测阳性检出率可达66%，假阳性率为5%，现已被用作为孕早期筛查血清标记物首选。双胎妊娠母血PAPP-A明显升高，有助于早期诊断。 抑制素抑制素-A(InH-A)-A(InH-A) 抑制素是由胎盘合体滋养层分泌的一种异二聚体的糖蛋白。-亚

9、单位与一个A-亚单位组成抑制素-A；与B-亚单位组成抑制素-B。早孕时母体血清中不能检出抑制素-B，抑制素-A可能与胎儿及胎盘的发育有关，在孕10-12周时增加并达到高峰，15-20周保持恒定，到妊娠晚期是再一次升高，足月时达最高水平。胎儿患唐氏综合征时抑制素-A则升高。 胎儿颈后透明带厚度胎儿颈后透明带厚度(nuchal translucency,NT)(nuchal translucency,NT)：胎儿头臀长度以及颈椎部位皮肤与颈椎软组织间的最大透亮厚度，为NT。探测时切勿将羊膜误作为胎儿皮肤。孕10-14周时胎儿NT增加(6mm)与胎儿三体风险率增加呈正相关。很多研究证明NT是唐氏综合

10、征筛查的孕早期标记。在中孕及晚孕期，胎儿颈部水囊状淋巴管瘤或颈部水肿与染色体异常有密切关系。Cullen等报道了145例颈部水肿胎儿中有52例(36%)有染色体异常，其中三体综合征占43例。而44例水囊状淋巴管瘤中33例(75%)有染色体异常。Nuchal translucencyplacentaAmniotic sac一般在1013周用超声波进行测定hCGuE3 AFP神经管开放正常正常高无脑缺陷 低 低高Trisomy 21 高 低低Trisomy 18 低 低低 母亲年龄母亲年龄 - - 第一风险因素第一风险因素一般人群出生时的母亲年龄平均为28.2岁，先天愚型患儿的母龄平均为34.4岁

11、。因为产妇年龄过大，卵细胞可发生变化，人体包括卵巢所承受的各种有害物质和各种射线的影响也就越多，这些因素都会使遗传物质发生突变的机会增多，染色体在细胞分裂过程中发生不分离现象。孕妇年龄与先天愚型的发生率有下列关系孕妇年龄与先天愚型的发生率有下列关系：20岁 25岁 30岁 35岁 38岁 40岁 42岁 45岁1/1400 1/1100 1/1000 1/350 1/175 1/100 1/65 1/25唐氏综合征的风险率与孕妇年龄的关系1. 母亲年龄母亲年龄 -16.2395 + ( 0.286 MA )P = 0.000627 + e 年龄特异性危险度年龄特异性危险度 = 1 ： ( 1-

12、P )/P 其中：其中： MA：EDD孕龄孕龄P：危险度计算因子危险度计算因子 妊娠周龄 - 关键指标 末次月经时间(LMP) 超声波检查胎儿双顶骨间径(BPD) 当两种方法计算误差超过10天的，则以BPD为准；不足10天的两法皆可 母亲体重 体重增加，AFP值下降 其他，如：糖尿病，多胞胎和双胞胎 人种间的差异等胎儿头顶径(BPD)大小与怀孕周数对照表3. 母亲体重母亲体重 0.2658 - ( 0.00188 lbs ) F = 10 MoM (校正后校正后) = MoM (校正前校正前) / F 其中：其中： F：AFP 体重校正因子体重校正因子1kg = 2.20 lbs 时间分辨免疫

13、荧光法 化学发光法 ELISA法 金标法 2.4.1 2.4.1 早孕期（早孕期（9-13+69-13+6周）：周）：年龄年龄+PAPP-A DR5=67%+PAPP-A DR5=67%年龄年龄+PAPP-A+Free-hCG+PAPP-A+Free-hCG DR5=74%DR5=74% 2.4.2 2.4.2 孕中期（孕中期（14-20+614-20+6周）：周）：二联：二联：AFP+-hCGAFP+-hCG DR5=71% DR5=71% AFP+hCG AFP+hCG DR5=66% DR5=66% 三联：三联：AFP+-hCG+uE3AFP+-hCG+uE3 DR5=77%DR5=77

14、% AFP+hCG+uE3 AFP+hCG+uE3DR5=74%DR5=74% AFP+-hCG+InH-A/NT DR5=85% AFP+-hCG+InH-A/NT DR5=85% 四联：四联：AFP+-hCG+uE3+InH-A/NTAFP+-hCG+uE3+InH-A/NTDR5=83%DR5=83% AFP+hCG+uE3+InH-A/NT AFP+hCG+uE3+InH-A/NTDR5=81%DR5=81%2.4.3 2.4.3 序贯筛查（集合筛查、整合筛查）：序贯筛查（集合筛查、整合筛查）：孕早期检测：孕早期检测：PAPP-APAPP-A孕中期检测：孕中期检测：AFP+-hCG A

15、FP+-hCG DR5=85%DR5=85%孕早期检测：孕早期检测：PAPP-APAPP-A孕中期检测：孕中期检测：AFP+-hCG+uE3+InH-A/NTAFP+-hCG+uE3+InH-A/NT DR5=90%DR5=90% 筛查前应让孕妇及家属知情同意，讲明检出率和假阳性率的意义以及可能羊水穿刺的风险。一般将风险率1/270为高危人群，应提供遗传咨询，建议行产前诊断，作染色体检查。因各种原因错过羊水穿刺时机者，可以考虑脐带穿刺。 将测得的数据及孕妇孕周、体重、年龄等相关数据输入电脑，利用相关软件（TCSoft）计算孕妇怀唐氏综合征、18三体、NTD等的风险值。 中位数倍数（MoM）:由

16、于各个实验室报告的数值不同，所以，所有实验室均以正常人群中位数的倍数(multiple of the unaffected population median, MoM)作为检验结果的标准。由于产前筛查标志物的水平随孕周的增加会有很大的变化，因此必须转化为MoM，使其标准化，便于临床判断。MoM= 检出率(detectable rate,DR)= 假阳性率(FPR)=实际测定值该孕周正常妊娠人群测定中位数值产前筛查为高危的唐氏妊娠人数所有唐氏妊娠人数100%经过产前筛查被识别为高危的正常妊娠人数所有参与筛查的正常妊娠人数100% 假阴性率（false negative rate，FNR）FNR

17、= 筛查截断值(cut off)1/270-1/250经过产前筛查未被识别为高危的唐氏妊娠人数所有参与筛查的正常妊娠人数100% 在临床单项指标筛查应用过程中，大都存在着检出率低、假阳性率高等问题。联合筛查可以弥补这些缺陷。包括血清学指标、准确的超声检查以及详细的孕妇信息(年龄、体重、孕周、胎儿数目、标本采集时间等)，通过标准化数学统计软件，计算出筛查风险值，从而提高检出率，降低假阳性率。分为孕早期筛查(10-13周)和孕中期筛查(14-20周)，早期遗漏筛查者、早期筛查可疑者或阳性者，需要在中期妊娠继续筛查。产前诊断（prenatal diagnosis）是指在出生前对胚胎或胎儿的发育状态、

18、是否患有疾病等方面进行检测诊断。从而掌握先机，对可治性疾病，选择适当时机进行宫内治疗；对于不可治疗性疾病，能够做到知情选择。对象：基于2010年我国卫生部推出的胎儿染色体异常的细胞遗传学产前诊断技术标准，仅就细胞遗传学而言，产前诊断的指征包括：1.35岁以上的高龄孕妇；2.产前筛查出来的胎儿染色体异常高风险的孕妇；3.曾生育过染色体病患儿的孕妇；4.产前B超检查怀疑胎儿可能有染色体异常的孕妇；5.夫妇一方为染色体异常携带者；6.医师认为有必要进行产前诊断的其他情形。此外，广义的产前诊断对象还应包括：反复早孕期自然流产；既往出生缺陷病史；家族分子遗传病史；神经管缺陷家族史；妊娠合并1型糖尿病、高血压、癫痫、哮喘；曾暴露于药物、病毒、环境危害；父母近亲。 1、 使得医生能够在出生前或出生后，把握适当的时机对经过产前诊断的胎儿或新生儿进行药物或手