沙格列汀的构效关系-1

1、沙格列汀的构效关系与临床应用审批号：400062.022 有效期：2016年5月1日仅供医药专业人士参考，详细处方备索我国糖尿病管理面临巨大挑战2010年流调显示，我国成人糖尿病患病率高达11.6%1我国糖尿病知晓率，治疗率，控制率仅分别为36.1%，33.4%，13.5%2近65%的T2DM患者HbA1c未达标3WHO数据显示，约50%-80%的T2DM患者死于心血管疾病43B研究：中国2型糖尿病患者中七成以上合并高血压和/或血脂异常，近1/4伴心脑血管病史51.Xu Y, et al. JAMA. 2013;310(9):948-959.2.康继宏, 等. 转化医学研究 (电子版), 20

2、12, 2(3): 1-24.3.Lu J, et al. Patient preference and adherence, 2014, 8: 1161.4.WHO 关于糖尿病的10个事实 /features/factfiles/diabetes/facts/en/index5.html5.Ji L, et al. Am J Med. 2013;126(10):925.e11-22.Kahn SE, Lancet 2014; 383: 106883151050降糖药种类磺脲类降糖药0 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 19

3、90 2000 2010年动物胰岛素二甲双胍人胰岛素-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素类似物格列奈类噻唑烷二酮类降糖药普兰林肽GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂吸入型胰岛素考来维仑溴隐亭SGLT2抑制剂治疗糖尿病的药物不断发展DPP-4抑制剂因降糖疗效确切、低血糖风险低而被广泛应用DPP4抑制剂的生理基础为肠促胰素，肠促胰素存在多种重要的生理作用GLP-1和GIP共同具有的作用GLP-1单独具有的作用血糖饱腹感葡萄糖依赖性胰岛素分泌食物摄取胰岛素生物合成体重细胞数量*胰高血糖素分泌细胞生存*胃酸分泌外源血糖摄入和清除*肝胰岛素提取胃排空率注：*表示只有临床前研究，还未在临床研究中证实肠促胰素包括： G

4、LP-1 (胰高血糖素样肽)和GIP (葡萄糖依赖性肠抑胃肽)的作用Green BD, et al. Diab Vasc Dis Res. 2006 Dec;3(3):159-65GLP-1是调控餐后胰岛素分泌重要激素在我国，餐后高血糖控制是血糖管理的重要一环校正后的多因素风险比(每1000人-年)全因死亡率，P0.001CVD死亡率，P0.0017.82小时餐后血糖(mmol/L)Effect on Beta cell: Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.YANG WY.et al.N Engl J Med. 2010 Mar 25;362(12)：

5、1090-1011Nakagami T, et al. Diabetologia. 2004;47：385-94.Wang JS,et al. Diabetes Metab Res Rev 2011 27：79-84.餐后胰岛素总量的60%受GLP-1调控我国新诊断T2DM患者中，餐后血糖升高患者比例高达80%餐后高血糖与心血管并发症更密切鉴于生理性GLP-1被DPP4快速降解的局限性有两种提高GLP-1体内活性的方法Green BD, et al. Diab Vasc Dis Res. 2006 Dec;3(3):159-65肠促胰素肠促胰素肠促胰素无活性有活性有活性肠促胰素类似物(模拟GL

6、P-1作用可抵抗DPP-4酶)DPP-4抑制剂(阻碍DPP-4酶作用最小化内源性活性GLP-1的降解)生理性GLP-1迅速被DPP-4酶降解而失活DPP4酶的结构具有两大特点为开发DPP-4抑制剂提供了理论基础Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 Sep 28;118(1):31-41.细胞表面B侧开口螺旋开口螺旋开口侧开口X线衍射研究发现DPP-4酶分子的结合位点具有高度类药性：1.催化位点位于较大的空间中，存在由数个芳环侧链形成的亲脂性口袋，从而具有有效的分子锚定位点，有利于设计小分子药物，以实现对酶的紧密特异性结合；2.DPP-4酶的催化位点有两个开

7、口，能够使溶剂进入，调解抑制剂的理化性质，改善药动学特性细胞表面ADPP-4酶活性位点和活性表面如下w DPP-4的活性位点：组氨酸740、酪氨酸662、谷氨酸205、谷氨酸206、精氨酸125、酪氨酸631、丝氨酸630、酪氨酸666、苯丙氨酸357、酪氨酸547w DPP-4的活性表面：Arg精氨酸125、S1口袋、Tyr酪氨酸547Feng J,et al.J Med Chem. 2007;50(10):2297-300.N-端C-端Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 648658, 2010.一、拟肽类2、-氨基酰类二、非拟肽

8、类维格列汀沙格列汀西格列汀利格列汀阿格列汀1、-氨基酰类目前上市的5种DPP-4抑制剂可分成拟肽类和非拟肽类两类拟肽类能很好模拟DPP4底物，DPP-4抑制剂研发和结构通式分为P1和P2两部分拟肽类DPP-4抑制剂的结构可分为P1和P2两部分， P1为杂环，可与DPP-4的S1疏水口袋对应 P2为氨基酰基部分，与S2疏水口袋对应郝 群, 蔡正艳, 周伟澄. 世界临床药物, 2009, 30(8): 487-497.拟肽类DPP-4抑制剂很好的模拟的DPP-4酶的底物，能紧密的与DPP-4酶结合结构通式nn=0,1S1疏水口袋 杂环OS2疏水口袋Wanka L, et al. Chem Rev.

9、 2013 May 8; 113(5): 35163604. 通过结构改造，逐渐找到对DPP-4酶抑制作用强、作用时间长、口服生物利用度高的沙格列汀作为临床发开的候选化合物以沙格列汀为例，拟肽类DPP4抑制剂结构改造与药效药动的改善路径如下原型代谢产物口服生物利用度显著改善强效抑制作用、生物利用度低代谢产物具有50%的DPP-4抑制活性DPP-4酶抑制作用强，但口服生物利用度过低，肝脏微粒体转化过高强效、口服生物利用度达到预期，作用时间长(30min和4h DPP-4酶的抑制率均达87%)环戊基取代羟基化L-金刚烷基取代提高稳定性与同为拟肽类的维格列汀相比，独有的环丙基结构使沙格列汀分子稳定性

10、增加；同侧氰基使分子活性进一步增加郝 群, 蔡正艳, 周伟澄. 世界临床药物, 2009, 30(8): 487-497.Wanka L, et al. Chem Rev. 2013 May 8; 113(5): 35163604. 吡咯烷的3，4位或4，5位引入环丙基增加化合物稳定性 环丙基与氰基(CN)在同侧时活性优于异侧NHNH2 2O OHOHON NN NOHOHN NH HN NO ON N沙格列汀维格列汀沙格列汀因其独特结构特点，与DPP-4酶形成可逆共价键，为获得优秀的药动特性和临床疗效奠定基础Metzler WJ. Protein Sci. 2008 Feb;17(2):24

11、0-50. 沙格列汀与DPP-4复合物经品红染色后的X射线晶体结构图CN与Ser630的羟基共价加合，形成稳定的三角杂环NHNH2 2O OHOHON NN N很好地埋入S1疏水性口袋临近丝氨酸催化位点，同时与口袋多个氨基酸残基侧链形成范德华作用力与ASN710的侧链NH2形成氢键结合与TYR662、GLU205，GLU206形成对称的氢键网络深入S2口袋，与TYR547侧链形成两个氢键w DPP-4的活性位点：组氨酸740、酪氨酸662、谷氨酸205、谷氨酸206、精氨酸125、酪氨酸631、丝氨酸630、酪氨酸666、苯丙氨酸357、酪氨酸547w DPP-4的活性表面：Arg精氨酸125

12、、S1口袋、Tyr酪氨酸5471234512345沙格列汀化学结构不同部位的结合方式与维格列汀相比，沙格列汀在小剂量情况下依然能够保持一天服药1次Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 718. 沙格列汀虽然半衰期短(2.5h)，但其和DPP-4为共价键结合，解离缓慢，并且代谢产物有活性，因此5mg较小剂量一天一次给药，能够保持24小时对DPP-4活性的抑制作用 维格列汀半衰期短(2-3h)，产物无活性，不能保持对DPP-4酶 24小时的抑制作用，需一天两次 西格列汀虽能保持一天一次给药，但其剂量为100mg，与沙格列汀5m

13、g相比不够高效血浆DPP-4抑制百分比(%)安慰剂维格列汀(50mg)维格列汀(100mg)第1天04812162024时间(h)血浆DPP-4抑制百分比(%)安慰剂沙格列汀5mg qd第14天04812162024时间(h)从临床疗效看，沙格列汀无论单药或联合均高效控制血糖Kulasa K, et al. Core Evid. 2010 Oct 21;5:23-37.-0.5-0.7-0.6-0.7-0.7-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10单药治疗单药治疗单药治疗联合联合HbA1c变化均值(%)a：与安慰剂相比有显著差异；b：与对照药相比有显著差异；QAM：上

14、午一天一次；QPM：下午一天一次aaab国内外多项研究数据显示，沙格列汀联合二甲双胍降糖效果显著1.Pftzner A, et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Jun;11(6):611-22. .2.Fonseca V, et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Apr;14(4):365-71. 3.Scheen AJ, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010 Oct;26(7):540-94.Yang W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011 Nov;94(2):21

15、7-24. 5.Gke B, et al. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31.6. 朱凤等,中国糖尿病杂志. 2014;22(6): 494-4967. Wang MM, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2015 Mar 13.8. 吕春凤,余珮,周赛君, 等.中华糖尿病杂志,2013,12,5(12)：759-762研究国家样本数研究周期比较药物HbA1c的改变Pftzner A, 2011国外130652周沙格列汀+二甲双胍 vs 二甲双胍增量-2.31% vs -1.79%*Fonseca V, 2012国

16、外28218周沙格列汀+二甲双胍 vs 二甲双胍增量-0.88% vs -0.35%*Neutel JM, 2013国外2194周沙格列汀+二甲双胍 vs 二甲双胍增量-0.4% vs -0.2%*Yang W, 2011国内59324周沙格列汀+二甲双胍 vs 二甲双胍-0.78% vs -0.37%*Gke B, 2010国外85852周沙格列汀+二甲双胍 vs SU+二甲双胍-0.74% vs -0.80%#朱凤，2014国内7524周沙格列汀+二甲双胍 vs SU+二甲双胍-1.4% vs-1.2%Wang MM, 2015国内9024周沙格列汀+二甲双胍 vs 阿卡波糖+二甲双胍-0

17、.8% vs -0.7%*吕春凤, 2013国内18012周沙格列汀+二甲双胍 vs 阿卡波糖+二甲双胍 -0.97% vs -0.82%*组间差异p值均0.05；#组间差异0.06%，95%CI -0.05%0.16%，达到非劣效标准 组间比较无统计学差异，两组较基线P均0.05从作用机制上看，沙格列汀葡萄糖依赖性调节血糖，低血糖反应更少，智能降糖52周、国际多中心、随机双盲、阳性药物对照、3期、非劣效性研究纳入858例二甲双胍 (1500mg/天)单药治疗控制不佳(6.5%HbA1c10%)的T2DM患者根据有无心血管病史分层分析低血糖风险Cook W, et al. Postgrad M

18、ed. 2014;126(6):19-32.所有报告的低血糖事件发生比例(%)所有报告的低血糖事件发生比例(%)SAVOR研究证明沙格列汀不增加心肌梗死、缺血性卒中或心血管死亡风险N Engl J Med. 2013 ;369(14):1317-26.沙格列汀2年 KM率=7.3%安慰剂2年 KM率=7.2%达到主要终点的患者比例(%)时间(天)HR：1.0095%Cl：0.89-1.12P0.001(非劣效)P=0.99(优效)SAVOR研究：迄今最大型的评估沙格列汀心血管安全性的研究，纳入16,492例心血管高危风险患者包括：明确心血管疾病(CVD)，多重心血管危险因素(MRF)和肾功能不

19、全的患者，HbA1c：6.5%-12.0%DPP-4抑制剂地位不断提高：已被AACE、IDF老年指南、2013老年共识列为一线首选之一 , CDS2013版列为二线选择1. International Diabetes Foundation；2. 2010年版中国2型糖尿病防治指南. 3. Rodbard HW,et al.Endocr Pract 2009;15:540-559 .；4.NICE clinical guidelines 87. May 2009；5.Matthaei S, et al. German Diabetes Association guidelines. Octob

20、er 2008.；6. ADA guideline for Type 2 diabetes； 7. 2013年AACE糖尿病综合管理方案； 8. 2012年ADA-EASD声明； 9. 2009ADA-EASD共识 10。2013年中国 老年诊疗专家共识 11 DDS 中国指南 国际糖尿病协会中华医学会糖尿病学分会美国糖尿病协会美国临床内分泌医师学会英国国家卫生与临床优化研究所德国糖尿病协会DPP-4抑制剂获权威指南推荐2009201020122013.05ADA-EASD指南仅用于特定患者9中国指南二线备选2ADA-EASD指南二线选择8AACE指南首选之一7DPP-4抑制剂在指南中的地位一

21、直提升，从仅用于特定患者变更成为首选药物之一国内外糖尿病协会已经将DPP-IV抑制剂列入了临床治疗路径之中，英国国家卫生与临床优化研究所于2009年将DPP-4抑制剂纳入二线使用，并纳入卫生技术评估的范围42013.12IDF老年指南首选之一82014.032014.032013年中国老年诊疗专家共识一线首选之一10CDS中国指南二线选择11 多国研究数据显示，沙格列汀+二甲双胍较SU+二甲双胍更具成本效益1.Prim Care Diabetes. 2012 Jul;6(2):127-36.2.Cristiani M, Farmeconomia e percorsi terapeutici,

22、2010, 11(2): 103-1153.Health Econ Rev. 2013 Apr 27;3(1):11.4.Elgart J, et al. Value in Health. 2012; 15(4):A1805.Elgart J, et al. Value in Health. 2012; 15(4):A1726.Juarez-Garcia A, et al. Value in Health. 2010; 13(7):A291-A2927.Juarez-Garcia A, et al. Value in Health. 2010; 13(7):A2928.Juarez-Garci

23、a A, et al. Value in Health. 2011; 14(3):A969.Clin Drug Investig. 2012 Mar 1;32(3):189-202. 10. Am J Pharm Benefits. 2012;4(1):20-28研究国家比较药物ICER(增量成本/QALY)具有成本效益Granstrm O, 2012瑞典沙格列汀+二甲双胍 vs SU+二甲双胍91260瑞典克朗Cristiani M, 2010意大利沙格列汀+二甲双胍 vs SU+二甲双胍11,800欧元Elgart JF, 2013阿根廷沙格列汀+二甲双胍 vs SU+二甲双胍7,374比

24、索Elgart J, 2012南非沙格列汀+二甲双胍 vs SU+二甲双胍3775兰特Elgart J, 2012哥伦比亚沙格列汀+二甲双胍 vs SU+二甲双胍2190美元Elgart J, 2012俄罗斯沙格列汀+二甲双胍 vs SU+二甲双胍38,840卢布Juarez-Garcia A, 2010德国沙格列汀+二甲双胍 vs SU+二甲双胍13,931欧元Juarez-Garcia A, 2010西班牙沙格列汀+二甲双胍 vs SU+二甲双胍10,000欧元Juarez-Garcia A, 2011智利沙格列汀+二甲双胍 vs SU+二甲双胍2,243美元Erhardt W, 2012

25、德国沙格列汀+二甲双胍 vs 格列吡嗪+二甲双胍13931欧元Klas Bergenheim, 2012美国沙格列汀+二甲双胍 vs 格列吡嗪+二甲双胍13,374美元Klas Bergenheim, 2012美国沙格列汀+二甲双胍 vs 格列吡嗪+二甲双胍1,052美元沙格列汀药学的“金三角”沙格列汀结构设计独特，高效降糖：独有的三元环设计，与DPP4酶紧密结合，解离缓慢；唯一的代谢产物具有活性，较小剂量(5mg)每天一次给药依然有效抑制DPP-4酶活性，疗效显著智能降糖：葡萄糖依赖的降糖模式，强效降糖同时不增加低血糖风险，心血管安全性好经济降糖：与 其他药物相比（AGI，SU)，具有更好的经济成本效益结构设计独特高效降糖作用机制独特，智能降糖与常规药物相比，经济降糖简明处方信息&不良事件报告 【药品名称】通用名称：沙格列汀片 商品名称：安立泽/Onglyza 【适应症】用于2型糖尿病 可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。 当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。 【用法用量】口服，推荐剂量5mg，每日一次，服药时间不受进餐影响。其它用法用量请详见说明书。 【不良反应】 常见的不良反应包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，头痛，鼻咽炎等（不考虑研究者评估的