基础胰岛素——简单有效起始之选

1、会计学1基础胰岛素基础胰岛素简单有效起始之选简单有效起始之选第1页/共46页第1页/共45页第2页/共46页全球2型糖尿病早期对话调查IntroDia研究中国报告表明，68%65%72%60%62%64%66%68%70%72%74%未遵医嘱应用胰岛素或药物者未实现食物/饮食改变者未通过体力运动改变者Ji LN. 2015 CDS http:/ ZZ, et al. Chin Med J 2014;127(20):3530-353658%我国每每5个个医生建议其使用胰岛素的2型糖尿病患者中就有1个个拒绝开始胰岛素治疗中国多中心研究显示，第3页/共45页第4页/共46页64.324.614.31

2、4.113.6不方便担心上瘾疼痛不良反应成本高Xiong ZZ, et al. Chin Med J 2014;127(20):3530-3536一项多中心、横断面调查。共入组29个行政区域的50个医疗中心的6043例2型糖尿病患者，收集患者的特征，治疗方案以及对胰岛素治疗的态度。共有5961例(98.6%)患者的完整调查问卷纳入分析中。调查发现，58%的患者对胰岛素治疗持负面态度。在其医生建议其使用胰岛素的患者中，17.9%拒绝开始胰岛素治疗第4页/共45页第5页/共46页如何消除患者的顾虑，提高接受度提供高效的胰岛素治疗方案，增强患者信心治疗的首选目标：FPG or PPG安全性问题第5页

3、/共45页第6页/共46页餐时胰岛素方案注射：3次/天血糖监测：3次/天 预混胰岛素方案注射：2次/天血糖监测：2次/天中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2013年版）第6页/共45页第7页/共46页Baxter MA. Acta Diabetol. 2008, 45:253268潘长玉 等.中华内分泌代谢杂志 2015,31(10):865-971FPG (mmol/L)增加胰岛素剂量增加胰岛素剂量 (U)FPG 3.9-23.9FPG6.1-6.18.9+4胰岛素剂量调整方案胰岛素剂量调整方案l 起始给药剂量起始给药剂量：10 U或 0.2 U/kg第7页/共45页第8页/

4、共46页Baser O et al. Clinicoecon Outcomes Res. 2013; 5: 497505回顾性研究证实，一项针对美国患者的回顾性研究，对IMPACT数据库的2型糖尿病患者起始胰岛素治疗进行研究，共2502例患者，其中甘精胰岛素1668例，预混胰岛素834例。分别对血糖控制效果，低血糖反应，临床经济性和依从性进行了分析，追踪一年的结果。45.423.455.928.10102030405060治疗时间的第90百分点治疗时间的第75百分点患者坚持治疗的百分比(%)患者坚持胰岛素治疗的比例预混甘精P0.0001P=0.19第8页/共45页第9页/共46页如何消除患者的

5、顾虑，提高接受度提供高效的胰岛素治疗方案，增强患者信心治疗的首选目标：FPG or PPG安全性问题第9页/共45页第10页/共46页Levin PA et al. J Manag Care Spec Pharm. 2015;21(12):1172-81数据分析了美国管理的IMPACT数据库，评价真实的胰岛素起始的疗效和安全性，随访OAD治疗失败后起始胰岛素治疗后一年随访的结果。共71988例患者纳入统计分析。从基线到1年随访HbA1c的平均下降百分比（包括继续和中断使用胰岛素治疗的患者）1 OAD, N=3293; 2 OADs,N=5397; 3 OADs, N=4945。基础胰岛素在3组

6、中的占比：甘精胰岛素68.9%-76.4%,地特胰岛素11.9%-14.5%, NPH 9.0%-19.0%,缓释/长效胰岛素 1%-1.33-1.57-1.06-1.05-1.22-0.8-0.86-0.94-0.69-1.8-1.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.201 OAD2 OADs3 OADsHbA1c平均下降水平(%)3组组HbA1c平均下降幅度平均下降幅度全部患者继续胰岛素治疗患者中断胰岛素治疗患者汇总研究证实，第10页/共45页第11页/共46页012345678910基线3个月6个月平均HbA1c(%)43410102030405060达

7、标率(%)Ji LN et al. Diabetes Technol Ther. 2015,17(10):735-44FBG7.0mmol/LHbA1c7%每次访视时的平均每次访视时的平均HbA1c(%)研究结束时的达标率研究结束时的达标率中国ORBIT研究： ORBIT研究全称“基础胰岛素治疗的观察登记性研究”(Observational Registry for Basal Insulin Treatment)， 为期6个月，研究纳入209家医院(中国不同地区)口服降糖药治疗但血糖控制不佳（HbA1C7）的成年2型糖尿病患者(n = 18,995)，随访三次(基线、3个月和6个月)，旨在评

8、估基础胰岛素在临床实践中的使用情况-经口服降糖药物控制不佳的中国2型糖尿病患者接受基础胰岛素治疗6个月后的疗效和安全性第11页/共45页第12页/共46页Bretzel RG, et al. Lancet 2008, 371:1073-1084Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-2591.71%-1.87%1+OAD方案餐时胰岛素方案不同方案不同方案HbA1c降幅（降幅（%）比较）比较P=NS不同方案不同方案HbA1c降幅（降幅（%）比较）比较1.64%1.31%1+OAD方案预混方案P=0.0003APOLLO研究中，基础胰岛素联合口服药

9、方案，HbA1c降幅与餐时胰岛素方案相当，且注射次数更少LAPTOP研究中，基础胰岛素联合口服药方案，HbA1c降幅明显优于预混方案第12页/共45页第13页/共46页8点血糖谱中，两组基线时的血糖谱相似，但研究终点时，甘精胰岛素联合OAD治疗的日均血糖改善显著优于预混胰岛素组，甘精组自10.1mmol/L下降至7.6mmol/L，而预混组从10.2mmol/L下降至8.4mmol/L，两组间比较P0.0001。从图中可以看出，甘精组的空腹、晚餐后、晚餐前后以及夜间血糖降幅显著优于预混组。Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-259LAPTO

10、P研究中，364例口服药控制不佳的2型糖尿病患者，随机分组接受甘精胰岛素联合OAD或预混胰岛素治疗24周，并分析两种治疗方案对FPG的改善情况。研究结果显示：甘精胰岛素联合OAD治疗对FPG的改善更好，患者的FPG降幅显著大于预混胰岛素治疗。以FPG5.6mmol/L为达标标准时，甘精胰岛素联合OAD治疗的FPG达标率也显著高于预混胰岛素治疗。468101214空腹早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后睡前夜间甘精-OADs（治疗前）预混胰岛素（治疗前）甘精-OADs（治疗后）预混胰岛素（治疗后）血糖(mmol/L)与治疗前对比， P0.05第13页/共45页第14页/共46页研究研究胰岛素种

11、类胰岛素种类HbA1c降幅降幅达到达到HbA1c目标目标INITIATE1预混基础LAPTOP2预混基础4-T3预混=基础=DUABLE4预混基础RCT5预混=基础=1 Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28:2602652 Janka HU et al. Diabetes Care 2005;28:2542593 Holman RR et al. N Engl J Med 2009;361:173617474 Buse JB et al. Diabetes Care 2009;32:100710135 Strojek K et al. Curr Med R

12、es Opin 2009, 25:2887-2894汇总各项研究证实，第14页/共45页第15页/共46页如何消除患者的顾虑，提高接受度提供高效的胰岛素治疗方案，增强患者信心治疗的首选目标：FPG or PPG安全性问题第15页/共45页第16页/共46页空腹血糖是心血管事件的独立危险因素，是全天血糖的基础，餐后血糖依附于空腹血糖FPGPPG餐后血糖则受多种因素影响，近十年来学术界一直在热衷于探讨餐后血糖与糖尿病心血管并发症的关系PPG：餐后血糖，FPG：空腹血糖Monnier L, et al. Diabetes Technol Ther 2011,13(Suppl 1):S25-S32第1

13、6页/共45页第17页/共46页HR 0.9895%CI 0.8-1.21无复合主要终点事件的患者比例(%)1.00.50.60200 400 600 800 1000 1200 14001600时间(天)基础(n=558)餐时(n=557)P=0.4HbA1c(%)10897560 3 6 9 121824时间(月)303642485460基础餐时Raz I, et al. Diabetes Care 2009, 32:381386HEART2D是一项多国家、随机、对照试验，比较餐后和空腹血糖对急性心肌梗塞后2型糖尿病患者心血管结局的影响。共1,115患者进行随机化分组，餐

14、时组557例，采用三餐前给予赖脯胰岛素，餐后2小时血糖控制目标为7.5 mmol/l以下；基础组 558例，给予NPH 一天二次或甘精胰岛素一天一次，空腹血糖控制目标是6.7 mmol/l以下。主要结局是心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中风、冠状动脉重建术或因急性冠脉综合征住院）第17页/共45页第18页/共46页Monnier L, et al. Diabetes Technol Ther 2011,13(Suppl 1):S25-S32葡萄糖浓度（mmol/L）早餐午餐晚餐餐后4h时间（h）餐后4h餐后4h正常血糖正常血糖基础高血糖基础高血糖餐后高血糖餐后高血糖第18页/共45页第1

15、9页/共46页Monnier L, et al. Diabetes care 2003,26:881-885304855607070524540300204060805.6mmol/L作为高血糖标准计算。767879798024222121200204060801008.08.0 - 8.58.5 - 9.09.0 - 9.59.5总的高血糖比例(%)FPG和PPG分别对HbA1c的贡献度基础高血糖贡献度餐后高血糖贡献度Riddle M, et al. Diabetes Care 2011,34(12):2508-2514HbA1c(%)第20页/共45页第21页/共46页69.971.364

16、.467.763.530.128.735.632.336.50204060806.56.5 - 7.07.0 - 7.57.5 - 5.6mmol/L作为高血糖标准计算。第21页/共45页第22页/共46页Kikuchi K, et al. Endocrine Journal 2010, 57 (3):259-266一项日本研究中，共纳入66例未接受过餐时/预混胰岛素或-糖苷酶抑制剂治疗的2型糖尿病患者，并对患者的空腹（7:30 AM)、餐后(10:30AM、2:30PM、8:30PM）及吸收后（11:30AM、5:30PM）的血糖水平进行监测，以评估空腹高血糖、餐后高血糖与HbA1c之间的关

17、系HbA1c (%)HbA1c (%)餐后高血糖-血糖曲线下面积（mghr/dL）基础高血糖-血糖曲线下面积（mghr/dL）基础高血糖与基础高血糖与HbA1c的关系的关系 餐后高血糖与餐后高血糖与HbA1c的关系的关系 第22页/共45页第23页/共46页Carroll MF, et al. Diabetes Care. 2002, 25(7):1247-1248基础血糖与餐后血糖的相关系数30分钟1h2h3h4h基础高血糖与餐后血糖水平的相关系数0.86(P0.001)0.9(P0.001)0.89(P0.001)0.84(P0.001)0.89(P0.001)基础高血糖与餐后血糖增幅的相

18、关系数 0.55(P=0.01)0.7(P0.001)0.59(P=0.005)0.6(P=0.004)第23页/共45页第24页/共46页http:/ 储备池静息状态停驻待发准备释放即刻释放质膜质膜储备池激活状态 Ca+新停驻待发准备释放胞吐移位血糖水平(+)10,23071555第24页/共45页第25页/共46页Defronzo RA, et al. Diabetes 2009,58(4):773-795FPG (mg/dL)对照组2型糖尿病对照组 2型糖尿病基础肝糖输出(mg/kg分钟)基础肝糖输出(mg/kg分钟)P0.001vvvvr=0.85,P0.0011002003002.0

19、2.53.04.02.01.6左图：对照组患者在空腹状态下，肝葡萄糖产生HGP约为每分钟2.0mg/kg，而T2DM患者的基础HGP约为2.5mg/kg。右图：基础HGP的增加与空腹高血糖的程度密切相关，相关系数r=0.85，P0.001，基础HGP增加是完全由肝糖异生增加引起。对77例正常体重的T2DM患者、73例年龄及体重均与糖尿病患者相匹配的健康个体对照组采用3H标记葡萄糖的方法，研究糖尿病患者及健康者的肝糖输出情形，研究结果如图。研究显示：在伴有明显空腹高血糖的2型糖尿病患者，肝糖输出增加是导致空腹高血糖的主要原因。第25页/共45页第26页/共46页Maggs D,

20、 et al. Diabetes Obes Metab 2008,10(1):18-33-30 0 60 120 1801601208040混合餐（加85g 葡萄糖）时间（分）血浆葡萄糖（mg/dL）0.40.20-0.2-0.4-30 0 60 120 180时间（分）清除葡萄糖摄取利用总量来自肝脏的葡萄糖来自食物的葡萄糖出现葡萄糖流量（g/min）混合餐（加85g 葡萄糖）5例健康受试者、7例糖尿病患者在15分钟之内进食混合餐（含有45%的氘标葡萄糖、35%的脂肪和20%的氨基酸），采集进食前30、20、10、0分钟和进食后20、30、45、60、90、120、150、180、210、24

21、0、300、360、420、480分钟的血样，并检测内源（氚标）的肝糖和外源（氘标）葡萄糖的水平，分析进餐后血糖的变化。研究结果显示：进食后餐后血糖逐渐升高：一部分来自肝糖输出，一部分来自食物的葡萄糖。第26页/共45页第27页/共46页Hirsch IB, et al. Clinical Diabetes 2005, 23(2):78-8606:0006:0010:0014:0018:0022:0002:00治疗后进餐进餐进餐进餐进餐进餐201510 5 0治疗前时间（h）血糖水平（mmol/L）使用基础胰岛素使用基础胰岛素正常血糖正常血糖基础高血糖基础高血糖一项汇总研究证实，第27页/共4

22、5页第28页/共46页基础胰岛素的优势在于降低基础胰岛素的优势在于降低FPG，同时带来血糖全面下降，同时带来血糖全面下降FPG贡献度大FPG成因简单PPG成因复杂FPG下降，PPG随之下降FPG与PPG对心血管并发症的影响无差异首选控制FPG第28页/共45页第29页/共46页如何消除患者的顾虑，提高接受度提供高效的胰岛素治疗方案，增强患者信心治疗的首选目标：FPG or PPG安全性问题第29页/共45页第30页/共46页低血糖体重增加安全性顾虑第30页/共45页第31页/共46页Levin PA et al. J Manag Care Spec Pharm. 2015;21(12):117

23、2-81P值代表基线和随访组间的差异，*P 0.050, *P 0.010, *P 0.001数据分析了美国管理的IMPACT数据库，评价真实的胰岛素起始的疗效和安全性，随访OAD治疗失败后起始胰岛素治疗后一年随访的结果。共71988例患者纳入统计分析。从基线到1年随访HbA1c的平均下降百分比（包括继续和中断使用胰岛素治疗的患者）1 OAD, N=3293; 2 OADs,N=5397; 3 OADs, N=4945。基础胰岛素在3组中的占比：甘精胰岛素68.9%-76.4%,地特胰岛素11.9%-14.5%, NPH 9.0%-19.0%,缓释/长效胰岛素 1%3.73.

24、53.10123451 OAD2 OADs3 OADs患者比例(%)低血糖患者的比例低血糖患者的比例基线1年后*汇总研究证实，第31页/共45页第32页/共46页研究研究胰岛素种胰岛素种类类低血糖低血糖P值值体重体重(kg) P值值胰岛素剂胰岛素剂量量(U)P值值INITIATE1预混3.40.055.40.0178.5-基础0.73.551.3LAPTOP2预混9.870.00012.10.08564.5-基础4.071.428.24-T3预混3.00.0015.70.005790.008基础1.73.6105.5DUABLE4预混28.00.0073.60.00010.470.001基础2

25、0RCT5预混300.0341.74NS0.32-基础4.81.670.291 Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28:2602652 Janka HU et al. Diabetes Care 2005;28:2542593 Holman RR et al. N Engl J Med 2009;361:173617474 Buse JB et al. Diabetes Care 2009;32:100710135 Strojek K et al. Curr Med Res Opin 2009, 25:2887-2894汇总各项研究证实，N

26、S:无差异；-：原文未报告P值第32页/共45页第33页/共46页Duckworth W et al. J Diab & Comp. 2007, 21: 196-204Ref低血糖发生率低血糖发生率 (%)甘精胰岛素NPHP值Fonseca et al. (2004)46600.05Rosenstock et al. (2001)61.466.80.0581HOE 901/2004 Study Investigators Group (20032532.4NSYki-Jarvinen et al. (2000)33430.04Fritsche et al. (2003)43580.00

27、2Riddle et al. (2003)13.917.70.02Ryysy et al. (2004)5.58.00.05NS:无差异第33页/共45页第34页/共46页基础胰岛素简单，一天一次基础胰岛素有效控制血糖治疗目标首选控制FPG基础胰岛素安全性良好如何消除患者的顾虑，提高接受度提供高效的胰岛素治疗方案，增强患者信心治疗的首选目标：FPG or PPG安全性问题第34页/共45页第35页/共46页基础胰岛素提供患者每天只打一针且高效、安全性好的胰岛素第35页/共45页第36页/共46页Nathan DM et al.Diabetes Care 2009:32;193-203潘长玉 等

28、.中华内分泌代谢杂志 2015,31(10):865-971FPG明显下降，介于6-7 mmol/LHbA1c 下降，介于7%-8%基础胰岛素治疗甘精胰岛素 10 U或0.2U/kgPPG 明显下降，介于8-11mmol/L饮食控制调整口服药：加用拜糖平 50mg tid继续甘精胰岛素（+2 U）1个月后复查血糖指标变化治疗方案调整第36页/共45页第37页/共46页血糖谱改变血糖谱改变源自基础胰岛素可有效控糖源自基础胰岛素可有效控糖达标FPGPPGHbA1c对于OAD治疗失败的患者，基础胰岛素是帮助患者顺利起始胰岛素治疗的首选第37页/共45页第38页/共46页第38页/共45页第39页/共

29、46页一项多中心、横断面调查。共入组29个行政区域的50个医疗中心的6043例2型糖尿病患者，收集患者的特征，治疗方案以及对胰岛素治疗的态度。共有5961例(98.6%)患者的完整调查问卷纳入分析中。调查发现，58%的患者对胰岛素治疗持负面态度。在其医生建议其使用胰岛素的患者中，17.9%拒绝开始胰岛素治疗我国每每10个个2型糖尿病患者中就有6个个对胰岛素治疗持负面态度Xiong ZZ, et al. Chin Med J 2014;127(20):3530-353658%我国每每5个个医生建议其使用胰岛素的2型糖尿病患者中就有1个个拒绝开始胰岛素治疗中国多中心研究显示，第39页/共45页第40页/共46页研究研究胰岛素种类胰岛素种类HbA1c降幅降幅达到达到HbA1c目标目标INITIATE1预混基础LAPTOP2预混基础4-T3预混=基础=DU